ES2320940T3 - Procedimiento mejorado para la precipitacion de acido 7-aminocefalosporanico (7-aca). - Google Patents
Procedimiento mejorado para la precipitacion de acido 7-aminocefalosporanico (7-aca). Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para aislar 7-ACA de fórmula ** ver fórmula** a partir de una solución ligeramente ácida, neutra o alcalina con un pH por encima del punto isoeléctrico del 7-ACA, caracterizado porque el 7-ACA se precipita en presencia de un aditivo seleccionado del grupo consistente en ésteres de ácidos carboxílicos orgánicos, glicoles poliméricos y aminoácidos y ésteres de los mismos.
Description
Procedimiento mejorado para la precipitación de
ácido 7-aminocefalosporánico
(7-ACA).
La presente invención se refiere a ácido
7-aminocefalosporánico (7-ACA)
que es un compuesto intermedio
clave en la síntesis de muchos antibióticos de cefalosporina
semi-sintéticos. Por ejemplo, se puede producir a
partir de cefalosporina C mediante escisión de la función amida en
la posición 7 del sistema de
anillo
- -
- por ejemplo, químicamente, por ejemplo, por conversión de la función amida a una función de cloruro de imida que puede ser hidrolizada para proporcionar 7-ACA, por ejemplo, en un medio ácido fuerte, y precipitación de 7-ACA, por ejemplo, por ajuste del pH (alrededor del punto isoeléctrico), por ejemplo, por adición de una base; el 7-ACA se puede aislar en forma de rosetas y aglomerados;
- -
- o enzimáticamente, por ejemplo, por acción de una acilasa; o por conversión de cefalosporina C a ácido glutaril-7-amino-cefalosporánico, por ejemplo, por acción de una oxidasa de D-aminoácido, hidrolizando enzimáticamente un ácido glutaril-7-aminocefalosporánico para obtener 7-ACA, por ejemplo, en un medio básico, neutro o ligeramente ácido, purificando opcionalmente la solución de reacción con un intercambiador de iones o resina adsorbente que resulte adecuado, y precipitación de 7-ACA, por ejemplo, por ajuste del pH (alrededor del punto isoeléctrico), por ejemplo, por adición de un ácido, por ejemplo HCl. Sin embargo, en ese caso el 7-ACA precipitado puede encontrarse en forma de cristales de tipo aguja pequeños y sueltos, difíciles de aislar. El incremento de la pureza del 7-ACA puede traducirse en cristales todavía más pequeños y además la adición de un disolvente orgánico, por ejemplo, un alcohol inferior, por ejemplo, metanol, o una cetona, por ejemplo acetona, a la mezcla de reacción antes del aislamiento del 7-ACA, que puede mejorar el rendimiento, puede traducirse de nuevo en cristales considerablemente más pequeños.
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En Chem. Abstr. 90: 121587 (1979) se describe un
procedimiento para el aislamiento de penicilinas o cefalosporinas
mediante posteriores extracciones de sus soluciones acuosas, en
primer lugar con el compuesto de guanidinio
p-[R^{3}NHCH(CCl_{3})]C_{6}H_{4}CH:NNHC(:NH)NH_{2}CH_{3}COOH
y en segundo lugar con una sal sódica o potásica de ácido
tri-haloacético, por ejemplo CCl_{3}COOK, seguido
por un ajuste del pH. El correspondiente ácido
tri-haloacético se puede formar bajo condiciones
ácidas.
La GB 1277228 describe un procedimiento para
escindir cefalosporina C con un agente de nitrosación, seguido por
adición de un alcanol inferior y precipitación de
7-ACA en la solución alcohólica. Concretamente, en
los ejemplos 1-6, el procedimiento implica la
escisión de la cefalosporina C en una solución de ácido fórmico. Se
añade 2,2-dimetoxipropano o formato de metilo y el
pH de ajusta a pH 3,5 con hidróxido amónico para precipitar
7-ACA.
En RO102148 se describe un procedimiento para la
purificación de 7-ACA disolviendo
7-ACA en un disolvente a base de un hidrocarburo
alquílico inferior alifático y halogenado, en presencia, por
ejemplo, de trietilamina, seguido por un tratamiento con carbón
vegetal activo y precipitación de la sal de
tri-etilamina de 7-ACA por adición
de un hidrocarburo como contradisolvente. La sal de
tri-etilamina obtenida se disuelve en agua y el pH
se hace descender hasta cerca del punto isoeléctrico del
7-ACA.
La DE30002659 se refiere a un procedimiento para
la producción de 7-ACA a partir de cefalosporina C o
derivados éster de la misma. En el ejemplo 1 de DE3002659, se añade
trietilamina como una base para ajustar la solución ácida a pH 3,3.
Antes de la adición de la trietilamina, se indica que el pH era de
2,0 debido al ácido fórmico y la trietilamina.
La DE2222094 se refiere a un procedimiento para
la producción de 7-ACA al margen de compuestos
cefalosporínicos acilados en el grupo 7-amino
mediante protección del grupo 4-carboxílico con
ácido fosfínico, formación de un 7-imidohaluro,
conversión del mismo en un 7-iminoéter por adición
de un alcohol y posterior hidrólisis del iminoéter con agua para
formar 7-ACA. Además, la DE2222094 describe una
variante de procedimiento en donde, durante una segunda
cristalización, se añade una sal de bicarbonato para ajustar el pH a
3,5.
El objeto de la GB1421199 es una mejora de
procedimientos para la producción de 7-ACA a partir
de cefalosporina C que utilizan la secuencia de reacción de
proteger en primer lugar los grupos carboxílicos libres y luego
escindir el grupo 7-(5'-aminoadipoilamido) con un
agente halogenante para obtener un iminohaluro el cual se convierte
entonces en un iminoéter y se hidroliza para obtener
7-ACA. La mejora descrita propuesta en GB1421199
consiste en añadir cantidades catalíticas de un cierto tipo de base
tal como quinolina, isoquinolina, piridina o una picolina, antes de
la adición de un reactivo halogenante. Los ejemplos 2 a 4 y
6-7 de GB1421199 describen la adición de
etilenglicol antes de ajustar lentamente el valor pH a pH 3,5 con
amoniaco concentrado.
La DE 1545898 describe un procedimiento para la
purificación de 7-ACA que comprende formar una
solución de una sal de adición de ácido de 7-ACA o
de una sal de adición de ácido a partir de una sal básica de
7-ACA con un ácido
hidrocarburo-sulfónico o ácido nítrico, separación
de las impurezas insolubles de dicha solución y regeneración del
7-ACA a partir de la sal de adición de ácido. Se
describen dos vías alternativas para recuperar
7-ACA: 1. disolver la sal de adición de ácido de
7-ACA en un alcanol inferior y ajustar el pH de la
solución por medio de una base, por ejemplo amoniaco acuoso, a pH
3,5 aproximadamente; o 2. disolver la sal de adición de ácido de
7-ACA en N,N-dimetilacetamida o
N,N-dimetilformamida y verter la solución obtenida
en agua. En Tetrahedron, Vol. 52 (No. 22) (1996), pp.
7691-7702 se describe una vía de síntesis química
para la preparación de 7-ACA. Con el fin de aislar
7-ACA, se indica lo siguiente: disolver una sal
potásica de 7-ACA en agua enfriada con hielo y luego
disminuir el pH desde pH 7,4 a pH 3,5 por adición de una solución de
1 N HCl.
La DE 2502097 describe un procedimiento para la
purificación de cefazolina, que es ácido
7-[1-(1H)tetrazolilacetamido]-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil]-3-cefem-4-carboxílico,
y otras 7-acil-cefalosporinas,
poniendo en contacto una solución de la cefalosporina a purificar
con un adsorbente de resina polimérica no iónica seleccionado entre
un co-polímero reticulado de
estireno-divinilbenceno y un polímero reticulado de
éster acrílico. El valor pH de la solución de dicha cefalosporina se
ajusta, si es necesario, en el intervalo de pH 3 a pH 6,5, de
manera que se ioniza al menos el 99% de la cefalosporina.
La presente invención proporciona un
procedimiento, por ejemplo, que puede ser efectuado a escala
técnica, en donde se pueden formar aglomerados o rosetas de
7-ACA tras la precipitación de 7-ACA
en un medio alcalino, neutro o ligeramente ácido con un pH por
encima del punto isoeléctrico del 7-ACA, que mejora
sustancialmente el aislamiento del 7-ACA, por
ejemplo por filtración y centrifugado y en donde, además, el
7-ACA obtenido de acuerdo con la presente invención
se puede secar más rápidamente, por ejemplo, lo cual puede
traducirse en una cantidad más pequeña de subproductos en
comparación con el 7-ACA obtenido de acuerdo con un
procedimiento del estado de la técnica.
Según un aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de rosetas o
aglomerados de 7-ACA, por ejemplo de fórmula I,
caracterizado porque el 7-ACA se precipita en una
solución ligeramente ácida, neutra o alcalina con un pH por encima
del punto isoeléctrico del 7-ACA, en presencia de un
aditivo, por ejemplo, seleccionado del grupo consistente en ésteres
de ácidos carboxílicos orgánicos, glicoles poliméricos y
aminoácidos y ésteres de los mismos, por ejemplo, los grupos como a
continuación se definen.
Un aditivo de acuerdo con la presente invención
puede ser un compuesto que tras la adición en un proceso de
precipitación de 7-ACA puede causar la formación de
aglomerados y/o rosetas, incluye, por ejemplo, ésteres de ácidos
carboxílicos orgánicos, por ejemplo, de fórmula
IIR_{1}-COO-R_{2}
glicoles poliméricos, por ejemplo,
polietilen- y polipropilen-glicoles, por ejemplo, de
fórmula
IIIH(-COHR_{1}-CHR_{2})_{k}-OH
y aminoácidos y ésteres de los
mismos, por ejemplo, de
fórmula
VIIIR_{10}-CH(NR_{2}R_{4})-COOR_{1}
por ejemplo, incluyendo mezclas de
aditivos individuales, por ejemplo como los descritos
anteriormente.
El aditivo puede ser preferentemente un
aminoácido y ésteres del mismo, por ejemplo, un aminoácido tal como,
por ejemplo, lisina.
En las fórmulas II, III y VIII
R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5}
independientemente entre sí representan hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, fenilo insustituido o fenilo sustituido
por hidroxi o alquilo C_{1-4};
k representa un número entero de 2 a 200;
X representa -O- o -NR_{1}-; y
R_{10} representa hidrógeno, alquilo, arilo o
un grupo de fórmula
-(CH_{2})_{m}-X-R_{5}.
Si no se indica aquí lo contrario, alquilo
incluye, por ejemplo, alquilo C_{1-22}, tal como
alquilo C_{1-8}, por ejemplo, alquilo inferior,
tal como alquilo C_{1-4}, y arilo incluye, por
ejemplo, fenilo, naftilo, tal como fenilo.
Alquilo y arilo incluyen alquilo y arilo
insustituido y alquilo y arilo sustituidos por grupos que no causan
la formación de otro compuesto distinto de 7-ACA
bajo condiciones de precipitación de 7-ACA en medio
alcalino, neutro y ligeramente ácido; por ejemplo, que no
reaccionan químicamente con 7-ACA para formar otro
compuesto. Preferentemente, alquilo incluye alquilo inferior; arilo
incluye fenilo y arilo sustituido incluye arilo sustituido, por
ejemplo, fenilo por hidroxi o alquilo, por ejemplo, alquilo
inferior. Amino incluye amino insustituido o amonio y amino
sustituido y amonio, por ejemplo, por alquilo.
Según otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento para el aislamiento de
7-ACA, por ejemplo de fórmula I, en una solución
ligeramente ácida, neutra o alcalina con un pH por encima del punto
isoeléctrico del 7-ACA, caracterizado porque el
7-ACA se precipita en presencia de un aditivo, por
ejemplo, seleccionado entre un grupo que comprende los grupos, por
ejemplo, como se han definido anteriormente, por ejemplo, en una
cantidad de 1 ppm a 10% en la solución ligeramente ácida, neutra o
alcalina.
El procedimiento de la presente invención se
puede realizar como sigue:
- el 7-ACA puede ser precipitado en una solución ligeramente ácida, neutra o alcalina de 7-ACA en un disolvente que tiene un pH que se encuentra por encima del punto isoeléctrico del 7-ACA, incluyendo, por ejemplo, una solución de 7-ACA en un disolvente al cual se añade un ácido para precipitar 7-ACA en la misma; lo cual entra en contraste con una solución ácida fuerte de 7-ACA a la cual se añade una base para precipitar 7-ACA en la misma, por ejemplo, una solución de 7-ACA que tiene un pH por debajo del punto isoeléctrico de 7-ACA en un disolvente en presencia de un aditivo, por ejemplo, seleccionado de un grupo que comprende grupos como los definidos anteriormente, por ejemplo, en presencia de cristales de nucleación de 7-ACA, por ejemplo, en forma de rosetas y/o aglomerados por adición de un ácido.
- El aditivo de acuerdo con la presente invención es conocido o puede ser producido de manera análoga a procedimientos conocidos, por ejemplo, convencionales. La solución ligeramente ácida, neutra o alcalina de 7-ACA que tiene un pH por encima del punto isoeléctrico del 7-ACA, se puede obtener, por ejemplo, mediante un proceso enzimático como se ha definido anteriormente. La concentración de 7-ACA en la solución ligeramente ácida, neutra o alcalina no es crítica y puede variar dentro de un amplio intervalo, incluyendo, por ejemplo, un intervalo de alrededor de 5 a 60 g/l, tal como 10 a 50 g/l. El aditivo, por ejemplo, se puede añadir a 7-ACA en la solución ligeramente ácida, neutra o alcalina antes de la adición de un ácido o de forma simultánea.
La cantidad del aditivo de acuerdo con la
presente invención no es crítica, por ejemplo, por motivos
ecológicos, puede ser adecuada una cantidad baja del aditivo, por
ejemplo, aproximadamente 1 ppm a 10% (v/v) con respecto a la
cantidad de solución de 7-ACA. En el caso de
utilizar aditivos no poliméricos, tales como, por ejemplo, ésteres
orgánicos, como aditivo, puede ser adecuada una cantidad, por
ejemplo, de alrededor de 1 a 10%; en el caso de utilizar un
aminoácido o éster del mismo, puede resultar adecuada una cantidad,
por ejemplo, de alrededor de 0,01 a 10%, tal como, por ejemplo,
alrededor de 0,05 a 5%. En el caso de utilizar aditivos poliméricos
tales como glicoles poliméricos, por ejemplo, puede ser adecuada una
cantidad de alrededor de 1 a 100 ppm. Se pueden añadir cristales de
nucleación de 7-ACA, por ejemplo como se han
definido anteriormente, a una solución o bien a una suspensión de
cristales resultante de 7-ACA bien antes o bien de
manera simultánea con un ácido.
El procedimiento de la presente invención se
puede efectuar discontinua o continuamente, en un amplio intervalo
de temperatura, incluyendo, por ejemplo, -15º a 40ºC, tal como de 0º
a 25ºC.
Un ácido adecuado incluye ácidos inorgánicos,
por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido fosfórico, o
ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético.
El ácido se añade en una cantidad que sea
suficiente para que el 7-ACA, por ejemplo, en altos
rendimientos, precipite de la solución. Puede ser conveniente un pH
de la mezcla de reacción de alrededor del punto isoeléctrico del
7-ACA en un disolvente, incluyendo, pero no de forma
limitativa, un pH de 3,5 a 6, tal como de 3,5 a 5,5. El
7-ACA puede precipitar tras la adición de ácido, por
ejemplo, en forma cristalina. La suspensión de cristales así
obtenida se puede agitar, por ejemplo, bajo ajuste del pH en un
valor alrededor del punto isoeléctrico, con el fin de completar la
precipitación, por ejemplo, bajo enfriamiento.
El 7-ACA obtenido, por ejemplo,
en forma cristalina y en forma de aglomerados y/o rosetas, puede
precipitar y puede ser aislado, por ejemplo, por cualquier método
convencional, tal como por filtración, centrifugado, lavado como
resulte adecuado y secado. Las temperaturas de secado puede ser
bajas, por ejemplo 40º a 50º, por ejemplo bajo vacío, y los tiempos
de secado pueden ser cortos, por ejemplo alrededor de 5 a 30, tal
como de 10 a 20 horas.
La presencia de un aditivo de acuerdo con la
presente invención en la precipitación de 7-ACA
puede dar lugar de manera sorprendente a la formación de
aglomerados o rosetas de 7-ACA, incluso en el caso
de que en la solución esté presente un disolvente orgánico, tal
como un alcohol o una cetona, e incluso en el caso de
7-ACA altamente puro, por ejemplo, purificado por
medio de una resina adsorbente, por ejemplo, con Amberlite XAD
1600^{R}, XE-714^{R}, Dianion HP21^{R},
Sepabeads SP825^{R}, SP850^{R}), o por vía de una purificación
con intercambiador iónico, por ejemplo, con IRA 420^{R}. El
tiempo de filtración de una suspensión de cristales de
7-ACA, en presencia de un aditivo obtenido según la
presente invención, se puede reducir considerablemente en
comparación con el tiempo de filtración de 7-ACA
obtenido sin la presencia del aditivo, por ejemplo, desde alrededor
de 15 minutos a 1 minuto e incluso por debajo, tal como de
alrededor de 0,4 minutos.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar la invención. Las temperaturas se ofrecen en grados Celsius
y están sin corregir.
El 7-ACA es ácido
7-aminocefalosporánico, por ejemplo de fórmula
I.
Ejemplos 1 a
4
En un reactor de precipitación se colocan 142 ml
de agua y 2,2 g de 7-ACA en forma de rosetas y/o
aglomerados como material de nucleación, y el pH se ajusta a 5,5
con 1 N NaOH. Una solución de 25 g de 7-ACA en forma
de una sal sódica, 708 ml de agua con o sin metanol (en ml) como se
indica en la siguiente tabla 1 que tiene un pH de alrededor de 7,0,
se mezcla con un aditivo como el indicado en la siguiente tabla 1, y
la mezcla obtenida se añade gota a gota a la mezcla del reactor
bajo agitación en el transcurso de alrededor de 25 minutos a 18º
aproximadamente. Durante la adición de la mezcla de
7-ACA a la mezcla del reactor de precipitación, el
pH de la mezcla de reacción obtenida se ajusta a 5,5 por adición de
ácido sulfúrico al 20%. El pH de la suspensión obtenida se ajusta a
4,0, la suspensión se enfría a 0º y se agita durante alrededor de 1
hora. El 7-ACA cristalino obtenido se separa por
filtración, se lava con 120 ml de agua, 120 ml de metanol al 70% y
120 ml de metanol y se seca en vacío (alrededor de 10 milibares)
durante aproximadamente 16 horas a una temperatura de alrededor de
50º. Los tiempos de filtración (en minutos) se resumen en la
siguiente tabla 1.
Ejemplos 15 a
18
En un reactor de precipitación se coloca, a
temperatura ambiente, una solución de 20,8 g de
7-ACA en forma de una sal sódica, 500 ml de agua
con o sin metanol (en ml) como se indica en la siguiente tabla 2 que
tiene un pH de alrededor de 7,5, y se mezcla con un aditivo como el
indicado en la siguiente tabla 2. El pH de la mezcla obtenida se
ajusta a 5,5 por adición de ácido sulfúrico al 20% bajo agitación y
se mantiene durante 20 minutos aproximadamente. El pH de la
suspensión obtenida se ajusta a 3,8, se enfría la suspensión a 0ºC y
se agita durante alrededor de 1 hora. El 7-ACA
cristalino obtenido se separa por filtración, se lava con 100 ml de
agua, 100 ml de metanol al 70% y
100 ml de metano y se seca en vacío (alrededor de 10 milibares) durante aproximadamente 16 horas a una temperatura de alrededor de 50º. Los tiempos de filtración (en minutos) se resumen en la siguiente tabla 2.
100 ml de metano y se seca en vacío (alrededor de 10 milibares) durante aproximadamente 16 horas a una temperatura de alrededor de 50º. Los tiempos de filtración (en minutos) se resumen en la siguiente tabla 2.
Claims (6)
1. Procedimiento para aislar
7-ACA de fórmula
a partir de una solución
ligeramente ácida, neutra o alcalina con un pH por encima del punto
isoeléctrico del 7-ACA, caracterizado porque
el 7-ACA se precipita en presencia de un aditivo
seleccionado del grupo consistente en ésteres de ácidos carboxílicos
orgánicos, glicoles poliméricos y aminoácidos y ésteres de los
mismos.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el 7-ACA se obtiene en forma de rosetas o
aglomerados.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2,
caracterizado porque el aditivo es un aminoácido.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
donde el aditivo es lisina.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el aditivo está
presente en una cantidad de 1 ppm a 10% en el medio alcalino, neutro
o ligeramente ácido que contiene 7-ACA.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el aditivo se elige entre
- a)
- ésteres orgánicos de fórmula general
IIR_{1}-COO-R_{2}
- en donde R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo, hidroxifenilo o alquil(C_{1-4}fenilo;
- b)
- compuestos glicólicos poliméricos, preferentemente derivados de polietilen- y polipropilenglicol, de fórmula general
IIIH(-COHR_{1}-CHR_{2})_{k}-OH
- en donde R_{1} y R_{2} se definen como anteriormente y k representa un número entero de 2 a 200; o
- c)
- aminoácidos y ésteres de los mismos de fórmula general
VIIIR_{10}-CH(NR_{2}R_{4})-COOR_{1}
- en donde R_{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo insustituido o fenilo sustituido por hidroxi o por alquilo C_{1-4}, R_{10} representa hidrógeno, alquilo, arilo o un grupo de fórmula -(CH_{2})_{m}-X-R_{5} en donde X representa -O- o -NR_{1}-, y R_{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-4}, fenilo insustituido o fenilo sustituido por hidroxi o por alquilo C_{1-4}, y los restantes sustituyentes se definen como anteriormente, y en donde el aditivo se añade durante la precipitación.
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|---|---|---|---|
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