DE1950391A1

DE1950391A1 - Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansaeure

Info

Publication number: DE1950391A1
Application number: DE19691950391
Authority: DE
Inventors: Stamper Martha Carolyn; Mcintyre Thomas William
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1968-10-07
Filing date: 1969-10-06
Publication date: 1970-10-08
Also published as: FR2020062A1; CH519518A; JPS4927197B1; GB1277228A

Description

PATENTANWÄLTE

DR. I. MAAS DRW. PFEIFFER .
DR. F. VGlTHENl.EITNER

8 M Ü NC H LIN 2 3
UNGERERSTR. 25 - TbL. 39 02 36

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure

Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure durch chemische Spaltung von Cephalosporin C oder seinen Salzen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure durch Behandlung von Cephalosporin C oder einem Salz davon mit Nitrosierungsmitteln, carbocyclischen Arylendiazoniumsalzen oder positives Halogen liefernden Verbindungen bei einer Temperatur von nicht mehr als 60°C, Abschrecken durch Eingießen der Reaktionsmischung in ein niederes Alkanol und Abscheiden der 7-Aminocephalosporansäure aus der Lösung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Reaktionsmischung nach beendeter Umsetzung mit 2,2-Dimethoxypropan oder Methylformiat behandelt.

Erfindungsgemäß wird zunächst Cephalosporin C oder ein Salz davon mit einem Cyclisierungsreagens, wie es in den USA-Patentschriften 3 188 311 und 3 367 933 beschrieben ist,

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behandelt« Diese Reaktion kann in Ameisensäure allein durchgeführt werden, vorzugsweise wird jedoch Ameisensäure zusammen mit einem Verdünnungsmittel verwendet, wie es in letzterer Patentschrift beschrieben ist. Das bevorzugte Verdünnungsmittel für die erfindungsgemäßen Zwecke ist Acetonitril oder eine Mischung aus Nitromethan und Nitropropan. Andere brauchbare Verdünnungsmittel sind in der USA-Patentschrift 3 367 933 angegeben.

Vorzugsweise wird als Reagens für die Spaltungsreaktion Nitrosylchlorid verwendet. Andere geeignete Reagentien sind Nitrosierungsmittel, carbocyclische Arylendiazoniumsalze und positives Halogen liefernde Substanzen, wie sie in der USA-Patentschrift 3 188 311 angegeben sind. Bei der folgenden Erläuterung wird zur Vereinfachung lediglich auf Nitrosylchlorid Bezug genommen, jedoch unter der Voraussetzung, daß auch andere Reagentien verwendet werden können. Das Molverhältnis von Nitrosylchlorid zu der eingesetzten Cephalosporinverbindung soll wenigstens 1 : 1 betragen und liegt vorzugsweise im Bereich von 1,5 s 1 bis 2,5 s 1.

Die Reaktion verläuft bei Temperaturen über etwa -10⁰C ziemlich rasch und ist nach beendetem Vermischen bei diesen Temperaturen praktisch vollständig. Damit eine vollständige Vermischung gewährleistet ist, wird die Reaktionsmischung nach beendeter Zugabe von Nitrosylchlorid vorzugsweise kurze Zeit gerührt, z.B. 5 bis etwa 30 Minuten. In Verbindung mit entsprechend längeren Reaktionszeiten können Temperaturen unter -1O⁰C angewandt werden. Die Reaktion soll bei Temperaturen unter 60°C, vorzugsweise unter 2O⁰C, noch besser bei etwa 0⁰G, z.B, zwischen -1O⁰C und +5°C durchgeführt werden.

Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit einem Zusatz aus 2,2-Dimethoxypropan oder Methylf.ormiat

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behandelt. Diese Behandlung kann durch Zugabe des Diine thoxypropans oder Methylformiata zu der Reaktionsmischung vor dem Abschrecken der Reaktion erfolgen oder der Zusatz kann in dem zum Abschrecken verwendeten Lösungsmittel gelöst werden. Vorzugsweise wird das Dimethoxypropan oder das Methylformiat der Reaktionsmischung vor dem Abschrecken zugesetzt, da bei dieser Arbeitsweise weniger Zusatz erforderlich ist. Wenn diese Arbeitsweise angewandt wird, wird die Zugabe von etwa 0,1 bis 2 ml Zusatz pro g in der Reaktion eingesetztes Cephalosporin C empfohlen. Die bevorzugte Menge beträgt etwa 0,6 bis 1 ml pro g Cephalosporin C. Wenn der Zusatz einen Teil des Abschrecklösungsmittels bildet, werden vorzugsweise wegen der auftretenden Verdünnung weit höhere Überschüsse verwendet. Wenn also die Behandlung in dieser Weise durchgeführt wird, können so hohe Mengen wie 10 ml Dimethoxypropan oder Methylformiat pro g Cephalosporin C angewandt werden.

Die theoretischen Gründe dafür, daß das erfindungsgemäße Verfahren bes Ausbeuten an 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) liefert, sind zwar nicht bekannt, e^ wird jedoch angenommen, daß der Grund daf*:'*" ά«*« in lieg^, daß der Zusatz mit überschüssigem Nitrosylchlorid und Wasser reagiert, die in der Reaktionsmischung vorhanden sein können. Deshalb soll diesen Reaktionen genügend Zeit von etwa 1 bis 20 Minuten bis zum vollständigen Ablauf gelassen werden.

Um die 7-ACA aus der Reaktionsmischung zu gewinnen, wird diese mit oder ohne Zusatz zum Abbruch der Reaktion in ein großes Volumen eines niederen Alkanols, z.B. Methanol , Äthanol oder Isopropanol gegeben. Methanol wird bevorzugt. Wenn das Dimethoxypropan oder Methylformiat nicht vor dieser Stufe zugegeben wurden, lcönnen sie im Abschrecklösungs-

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mittel vorliegen. Dieses Abschrecken der Reaktion! ist in der USA-Patentschrift 3 367 933 beschrieben. Die Spaltung des cyclischen Zwischenprodukte erfolgt im AbsohrecklÖBungsmittel. ■ - ■'^^{& Ί}'- '

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Die 7-ACA wird aus der Abschrecklösung durch Zugabe einer Base zur Einstellung des pH-Werts auf etwa 3»5 gewonnen. Bei diesem pH-Wert scheidet sich die 7-ACA aus der Lösung ab. Basen, die für diese Abscheidung verwendet werden können, sind bekannt* Die bevorzugte Base ist Ammoniumhydroxid. Es wurde gefunden, daß bei Verwendung von Dimethoxypropan oder Methylformiat in der hierin beschriebenen Weise die Beaktionsmischung zur Erzielung einer vollständigeren Spaltung länger in dem Abschreeklösungsmittel belassen werden kann. Durch diese längeren Spaltungszeiten vor Einstellung des pH-Werts werden höhere Ausbeuten an 7-ACA erzielt. Bisher mußte die 7-ACA rasch aus der Mischung entfernt werden, um eine weitere Umsetzung zu vermeiden. Es wurde gefunden, daß erfindungsgemäß für die Spaltung ohne nachteilige Wirkung einige Minuten zugelassen werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In allen Beispielen wurde die , Reinheit des Produkts durch Ültraviolettspektroskopie ^Λ bestimmt und der Ausbeutewert korrigiert, so daE^er die Ausbeute an 100 #-iger 7-ACA wiedergibt. Bei dem^Jin den Beispielen genannten Cephalosporin C handelt es sioh in Wirklichkeit um das Natriumsalzmonohydrat. ^ -

B e i SP i V 1 1

Eine gekühlte Lösung von 56 g Cephalosporin C in einer ..■;.■; Mischung aus 140 ml Ameisensäure und 340 ml einer Mischung aus gleichen Volumenteilen Nitromethan und 2-Nitropropan ," wird mit 12,6 ml Nitrosylchlorid in 80 ml dee Nitroalkane

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versetzt. Die Mischung wird -bei etwa ©°C für eine gesamte Reaktionszeit von etwa 15 Minuten gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird die Misehung in zwei gleiche Anteile aufgeteilt. Der erste Anteil wird direkt zu 900 ml kaltem Methanol gegeben und er pH-Wert der lösung wird durch Zugabe von Ammoniumhydroxid auf 3,5 eingestellt. Die abgeschiedene 7-ACA wird abfiltriert, mit Methanol und Äther gewaschen und in einem Vakuumofen bei 42 °C getrocknet. Die Ausbeute an 7-ACA beträgt 46,4$. Der andere Anteil der Reaktionsmischung wird zu einer kalten Mischung aus 600 ml Methanol und 300 ml 2,2-Dimethoxypropan gegeben. Der pH-Wert wird durch Zugabe von Ammoniumhydroxid auf 3,5 eingestellt und die 7-ACA wird in der gleichen Weise wie oben gewonnen. Die Ausbeute an 7-ACA beträgt 51»9 #· Duroh Verwendung von Dirnethoxypropan wird also die Ausbeute um 5,5 i> erhöht.

Beispiel

Eine Lösung von 28 g Cephalosporin C in 70 ml Ameisensäure und 170 ml der Nitroalkanmischung wird wie in Beispiel 1 beschrieben, mit 6,3 ©1 Nitrosylchlorid in 40 ml Nitroalkanmischung versetzt. Die Mischung wird in 900 ml Methanol gegossen und die 7*-ACA wird durch Zugabe von Ammoniumhydroxid abgeschieden. Die Ausbeute an 7-ACA bei diesem Versuch beträgt 50,9 fi. Wenn der Versuch mit der Ausnahme wiederholt wird, daß eine Mischung von 600 ml Methanol und 3QO ml 2,2-Dimethoxypropan anstelle der 900 ml Methanol verwendet wird, wird die Ausbeute an 7-ACA auf 55,4 $> erhöht.

Beispiel 3 .

Ein weiterer Versuch wird wie in Beispiel 1 unter Verwendung von Cephalosporin C aus einer anderen Charge durchgeführt* Die Ausbeute an 7-AGA beträgt bei Verwendung

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von Methanol juLlein als Abre^fclJssngsmittel 5#.,;8 ■$£.. Der in der Mischung aus Methanol and Dirnethoxypropan abgeschreckte Anteil liefert 64,3 $ 7-AGA.

B e i β ρ i e 1 4

Eine Lösung von 28 g Cephalosporin C in 70 ml Ameisensäure und 170 ml Nitroalkanmischung wird wie in Beispiel 1 besenrieben mit 6,3 ml Nitrosylchlorid in 40 ml Nitroalkanmischung versetzt. Die Heaktionsmischung wird in 900 ml Methanol abgesehreckt und die 7-ACA wird durch Zugabe von Ammoniumhydroxid abgeschieden. Die Ausbeute an 7-AGA beträgt 50,8 fo_. Weitere 28 g Cephalosporin G aus der gleichen Charge werden in der gleichen Weise behandelt mit der Ausnahme, daß der Beaktionsmisehung vor dem Abschrecken mit 900 ml Methanol 30 ml 2,2-Dimethoxypropan zugesetzt werden. Die nach dieser Arbeitsweise erzielte Ausbeute an 7-ACA beträgt 56,4 #. Die gleiche Arbeitsweise wird bei weiteren 28g Cephalosporin C aus der gleichen Charge angewandt mit der . Ausnahme, daß 20 ml Dirnethoxypropan verwendet werden. Die Ausbeute an 7-ACA beträgt 57,4 i·· Wenn 10 ml Dimethoxypro*- pan in dieser Weise verwendet werden, beträgt die Ausbeute an 7-ACA 54,4 ?ί.

Beispiel 5

Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wird unter Verwendung von Cephalosporin G aus der gleichen Charge in einem Fall ohne Dimethoxypropan und in einem anderen "Vereuch unter Verwendung von 25 ml Dimethoxypropan wiederholt. Die Ausbeute ' an 7-ACA, die ohne Verwendung ven Dimethoxypropan erzielt wird, beträgt 48,4 ^. Die Ausbeute, die bei Zugabe von 25 ml Dimethoxypropan vor dem Absohrecken in Methanol erhalten wird, beträgt 54,5. #.

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- 7 Bei spiel 6

Die Arbeitsweise von Beispiel 4 für die Umsetzung von Nitroeylchlorid mit Cephalosporin C wird wiederholt. Wenn die Reaktionsmischung ohne Verwendung eines Zusatzes in 900 ml Methanol abgeschreckt wird, beträgt die Ausbeute an 7-ACA 50,8%. Wenn die Umsetzung unter den gleichen Bedingungen mit der Ausnähme wiederholt wird, daß die Reaktionsmischung vor dem Abschrecken in Methanol mit 20 ml Methylformiat versetzt und 1 bis 2 Minuten gerührt wird, beträgt die Ausbeute an 7-ACA 55,2 <$>. Bei Verwendung von 30 ml Methylformiat beträgt die Ausbeute 55»4 # und bei Verwendung von 50 ml Methylformiat 54,4 #.

Aus den Beispielen ist ersichtlich, daß durch Behandlung der Reaktionsmischung mit 2,2-Dimethoxypropan oder Methylformiat vor Gewinnung der 7-ACA erheblich bessere Ausbeuten an 7-ACA erzielt werden. Die Behandlung kann durch Zugabe dee Dimethoxypropans oder Methylforiniate zu der Reaktionsmiechung nach beendeter Umsetzung, aber vor dem Abschrecken erfolgen, oder der Zusatz kann in dem Abechrecklösungsmittel enthalten eeln*.

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Claims

Patentansprüche

1· Verfahren zur Herstellung von 7-Amineoephalteporaneäure durch Behandlung von Cephalosporin C oder eines Salzes davon mit Nitraeierungamitteln, carbocyclischen Arylendlazoniumsalzen oder positives Halogen liefernden Verbindungen bei einer Temperatur von nicht mehr als 6O⁰O₁ Abschrecken der Reaktionsmischung durch Eingießen in ein niederes Alkanol und Abscheiden der 7-Aminocephalosporansäure aus der Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man die Heaktionsmischung ^nacn beendeter Umsetzung mit 2,2-Dimethoxypropan oder Methylformiat behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man der ^eaktionsmischung vor dem Abschrecken in dem niederen Alkane! 2,2-Dimethoiyprtpan zusetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2,2-Dimethoxypropan dem niederen Alkanol zusetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man der fieaktionsmischung v«r dem Abschrecken in dem niederen Alkanol Methylformiat zusetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Methylformiat dem niederen Alkanol zusetzt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Hitrosylchlorid durchführt, und als niederes Alkan·! Methan·! verwendet.

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