CN1315946A - 选择性内酯化方法 - Google Patents

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CN1315946A CN00801210A CN00801210A CN1315946A CN 1315946 A CN1315946 A CN 1315946A CN 00801210 A CN00801210 A CN 00801210A CN 00801210 A CN00801210 A CN 00801210A CN 1315946 A CN1315946 A CN 1315946A
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深江正文
上田真
多月健一
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Abstract

本发明的目的在于提供通式(1)所示化合物内酯化的方法,其中可极大地抑制二聚物的生成反应。本发明提供制备通式(2)所示化合物的方法,包括将通式(1)所示化合物在通式(1)化合物的溶解度和/或通式(2)化合物的溶解度不超过0.5%(w/w)的条件下进行内酯化,从而得到所述通式(2)所示化合物,而二聚物含量不超过0.3%(mol)。

Description

选择性内酯化方法
技术领域
本发明涉及从如下通式(1)所示游离酸起始得到如下通式(2)所示内酯化合物的制备方法。
Figure A0080121000041
背景技术
目前市售抗高脂血症药物中，一类能通过抑制HMG-CoA还原酶而限制胆固醇生物合成的高效药物具有如下化学式(4)或(5)：
Figure A0080121000042
其中Z*代表氢、C1-5烷基或被选自苯基、二甲氨基和乙酰氨基的一个基团取代的C1-5烷基；R*代表如下通式(6)所示的基团：
Figure A0080121000043
其中R1代表CH3或OH,R2代表H或CH3,a、b、c和d均可为双键，尤其是b和d为双键或a、b、c和d全为单键。
内酯形式的许多天然化合物及其半合成类似物有市售品，因此，比较重要的是使用高收率、有效的游离酸或盐的内酯化技术。
迄今，在回流或基本回流的条件下、通过在充分溶解起始化合物的有机溶剂(如甲苯、乙酸乙酯和乙酸异丙酯)中加热起始化合物，实现这些化合物的内酯化(EP 0033536 A2)。内酯化是由酸进行催化的。通过底物本身羧酸或加入的强酸提供了必需的酸度，使内酯化反应在较低温度下易于进行。
内酯化是一个平衡反应，为了获得高收率的内酯产物，必须用适当的方法使反应的平衡向内酯的方向移动。通常，通过使用共沸蒸馏技术和/或通入氮气从反应系统中除去反应副产物(如水和氨)，使内酯化反应得以实质上进行。
已知一种方法，其中以不同的方式使内酯化反应中平衡的必要移动。通过低温下在乙酸/三氟乙酸中进行反应和达到平衡、然后加入适量水使产物内酯沉淀，使内酯和起始游离酸之间的平衡向内酯侧移动(JP H09-188672 A1)。
常规内酯化方法有一些缺点。例如，底物游离酸本身作为酸催化剂时，随着底物逐渐消耗反应时间延长，结果，促使副产物生成，反应速率降低。在这种条件下，产物内酯与剩余游离酸接触时间延长，内酯的3-羟基与游离酸发生酯化反应，从而下式(3)所示二聚物的产生逐渐增加。由于此二聚物几乎不能用重结晶技术除去(JP H09-188672 A2)，因此，产物的纯度和收率降低。
Figure A0080121000051
将上述二聚物的形成降到最低的方法包括在高度稀释条件下进行内酯化反应。然而，显然这种方法会影响生产率。在参照上述JPH09-188672 A1所提及的在乙酸/三氟乙酸中进行内酯化反应的方法中，据报告二聚物的量降低到不高于0.2％，但此方法并不实用，因为在低温下反应需要的时间长，必须反复加水使平衡移动，也必须回收溶剂。
发明的阐述
本发明的发明者为了克服上述缺点进行了深入研究，遵循内酯化是自身缩合反应的概念，发现在当游离酸(1)和/或产物内酯(2)基本上不溶解于介质中进行内酯化反应，可大大抑制已知产物内酯(2)和游离酸(1)之间形成二聚物的反应，从而建立了一个全新的内酯化技术，实现了本发明。
因此，本发明涉及通过上述通式(1)所示化合物的内酯化制备上述通式(2)所示化合物的方法。
该方法包括在通式(1)所示化合物的溶解度和/或通式(2)所示化合物的溶解度不大于O.5％(w/w)的条件下进行内酯化反应，从而得到通式(2)所示化合物。而二聚物含量不大于0.3％(mol)，所述二聚物为所述通式(3)所示化合物。
现在对本发明作详细描述。
由上述式(1)、(2)和(3)可见，R代表C1-10烷基；R1代表CH3、CH2OH、CH2OCOR2、CO2R3、CONR4(R5)、OH、CH2OR2或CH2NR4(R5)；Z代表H、NH4 +或金属阳离子；R2代表C1-5烷基；R3代表H或C1-5烷基；R4和R5各自独立地选自氢和C1-5烷基；a和b可以同时为双键，a或b之一为单键，或a和b均为单键。
R以仲丁基或1,1-二甲基丙基为佳。R1以CH3或OH为佳，特别是CH3。Z以H或NH4 +为佳，特别是H。a和b均为双键为佳。
R1为CH3或OH、Z为H或NH4 +尤为合适。较好的情况还有R为仲丁基或1,1-二甲基丙基，R1为CH3或OH,a和b均为双键。特别好的是R为仲丁基或1,1-二甲基丙基，R1为CH3,Z为H，及a和b均为双键则尤为合适。
本发明中用作底物的游离酸(1)是来自于利用特别在WO 94/10328和WO98/50572中所描述的技术而产生的培养产物而得到。
本发明中用作底物的游离酸(1)一般可以是游离酸(1)和/或由游离酸(1)和内酯(2)组成的部分环化组合物，它们可用诸如萃取等适当的方法从培养液汤中获得。上述适当的方法包括如WO 94/10328所述用碱提取和从无细胞提取液中回收的方法及如WO 98/50572所述分离游离酸的方法，该方法再对无细胞碱提取液用树脂吸附法再进一步纯化。还可使用内酯化反应介质替换制得的溶液作为提取后的溶剂。
本发明的内酯化反应在通式(1)所示化合物的溶解度和/或通式(2)所示化合物的溶解度不超过0.5％(w/w)的条件下进行。因此，在本发明中，内酯化反应的条件控制成仅通式(1)所示化合物的溶解度或仅通式(2)所示化合物的溶解度或通式(1)所示化合物的溶解度和通式(2)所示化合物的溶解度均为0.5％(w/w)或更低。为了确保这样的溶解度，不仅必须选择合适的反应介质，而且审慎地调节反应温度、反应压力和酸度。本文中的术语“溶解度”指基于反应混合物总重量的重量百分比。
本发明的内酯化反应的反应介质可以是在内酯化条件下游离酸(1)和/或内酯(2)在其中的溶解度不超过05％(w/w)的任何介质，提到另外的要求时，较好的选择是在内酯化条件下稳定的介质。介质包括式CnH2n+2或CnH2n所示C5-16饱和烃介质。这样的介质可使用一种或多种。较佳的饱和烃介质包括戊烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基戊烷、己烷、异己烷、正庚烷、辛烷、异辛烷、甲基环戊烷、乙基环戊烷、丙基环戊烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷及其混合物。
当然，如果在内酯化条件下稳定的话，CnH2n或CnH2n-2所示C5-16不饱和烃介质也可使用，所述饱和烃介质与所述不饱和烃介质的混合物也可使用。就游离酸(1)的溶解度和/或其中内酯(2)的溶解度不大于0.5％(w/w)的条件和介质稳定的条件均满足而论，水性介质可能也能使用，所述水性介质与所述烃介质的混合物也能使用。
在本发明的一个优选实施方案中，内酯化反应的介质是水和选自CnH2n+2或CnH2n所示C5-16饱和烃介质和CnH2n或CnH2n-2所示C5-16不饱和烃介质中的至少一种形成的混合物。
在另一个优选方案中，用水作为内酯化反应介质。
介质的用量通常约为游离酸(1)和介质总重量的80-98％(w/w)。
在酸的存在条件下，反应被有效地加快。例如，当酸度用pH值表示时，反应通常在不高于pH5的酸性条件下进行。建立不高于pH5的酸度所需的酸包括甲酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸和甲磺酸等。这些酸可单独使用或多个以适当的组合加以使用。从实际出发，用比较廉价的矿酸将系统的pH调至不dd于5来促加速反应，而加多种酸是可行的，例如，用一种矿酸将pH降低到某个水平然后加有机酸是可行的。随着内酯化反应的进行反应速度降低，但已证明在反应进程中补加所述酸可达到对此反应必要的促进。
内酯化反应温度可低至例如约5℃，但从生产率的观点来看，反应温度不低于20℃为佳，考虑到介质和底物的稳定性，则40-80℃的温度范围更佳。
当水作为副产物形成时，较好的实践是合用水和烃介质作为反应介质，在共沸蒸去水的情况下进行内酯化反应。这种情况下，在除水的同时加烃介质为更理想。
内酯化反应可在常压下进行，但可任选地在约30-600mmHg的负压下进行，这时介质在较低的温度回流。
此内酯反应所需的时间通常约为1-30小时。
产物内酯(2)的分离一般是很容易的。由于目的内酯(2)在反应介质中溶解度很低，所以可在反应的一个阶段或反应完成时使反应混合物经固-液分离或根据所用的介质将反应混合物冷却后经固-液分离容易地将其分离。需要时，当然可通过重结晶之类纯化步骤提高产物的纯度。
用本发明的制备方法，可得到副产物二聚物(3)含量不大于0.3％(mol)的内酯(2)。在一个实施方式中，可得到副产物二聚物(3)含量低至0.2％(mol)或更低的内酯(2)。
实施发明的最佳方式
下面的实施例更详细地阐述本发明，应当理解本发明的范围决不只限于这些具体实施例。
在下面的实施例中，用高效液相色谱法在如下条件(分析条件A)下测定游离酸和/或内酯。
分析条件A
仪器   ：    岛津LC-10A
柱     ：    NAcAlAi Tesque ODS柱，Cosmosil 5C18-AR-300
洗脱液 ：    乙腈-0.1％磷酸/水=48∶52(v/v)
流速   ：    2.0ml/分钟
检测器 ：    238nm(UV检测器)
温度   ：    45℃
用高效液相色谱法在如下条件(分析条件B)下测定作为内酯化反应副产物形成的二聚物。
分析条件A
仪器    ：    岛津LC-10A
柱      ：    Nacalai Tesque ODS柱，Cosmosil 5C18-AR-300
洗脱剂  ：    乙腈-0.1％磷酸/水=80∶20(v/v)
流速    ：    1.0ml/分钟
检测器  ：    238nm(UV检测器)
温度    ：    45℃
实施例1
6(R)-(2-[8(S)-(2-甲基丁酰氧基)-2-(S),6(R)-二甲基-1,2,6,7,8,8a(R)-六氢萘基-1(S)]乙基)-4(R)-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(通式(1)中，R=仲丁基，R1=CH3,a和b=双键，Z=H)的制备
将7-1,2,6,7,8,8a(R)-六氢-2(S),6(R)-二甲基-8(S)-(2-甲基丁酰氧基)-1(S)-萘基-3(R),5(R)-二羟基庚酸的水溶液(85ml)(该底物庚酸的浓度=4.0重量％)用硫酸调节至pH3，搅拌加热至70℃。反应5小时后，将部分淤浆取样，用HPLC分析确证内酯化产物比例为至少70％。反应6小时后，终止加热，冷却至室温，用抽滤法回收淤浆样固体物质，50℃真空干燥，用HPLC分析确证内酯得率为78％。产物内酯的二聚物含量被发现低至0.11％(mol)。同时，底物庚酸的溶解度和产物内酯的溶解度均不大于0.05％(w/w)。
实施例2
6(R)-(2-[8(S)-(2,2-二甲基丁酰氧基)-2-(S),6(R)-二甲基-1,2,6,7,8,8a(R)-六氢萘基-1(S)]乙基)-4(R)-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(通式(1)中，R=1,1-二甲基丙基，R1=CH3,a和b=双键，Z=H)的制备
将7-1,2,6,7,8,8a(R)-六氢-2(S),6(R)-二甲基-8(S)-(2,2-二甲基丁酰氧基)-1(S)-萘基-3(R),5(R)-二羟基庚酸的水溶液(100ml)(该底物庚酸的浓度=3.6重量％)用硫酸调节至pH3，搅拌加热至70℃。反应5小时后，将部分淤浆取样，用HPLC分析确证内酯化程度为至少70％。反应6小时后，终止加热，冷却至室温，用抽滤法回收淤浆样固体物质，50℃真空干燥，用HPLC分析确证内酯得率为76％。产物内酯的二聚物含量被发现低至0.13％(mol)。同时，底物庚酸的溶解度和产物内酯的溶解度均不大于0.05％(w/w)。
实施例3
6(R)-(2-[8(S)-(2-甲基丁酰氧基)-2-(S),6(R)-二甲基-1,2,6,7,8,8a(R)-六氢萘基-1(S)]乙基)-4(R)-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(通式(1)中，R=仲丁基，R1=CH3,a和b=双键，Z=H)的制备
将7-1,2,6,7,8,8a(R)-六氢-2(S),6(R)-二甲基-8(S)-(2-甲基丁酰氧基)-1(S)-萘基-3(R),5(R)-二羟基庚酸的水溶液(85ml)(该底物庚酸的浓度=4.0重量％)用硫酸调节至pH3，然后加入80ml正庚烷。在置有Dean-Stark阀的烧瓶中，于真空度约为220mmHg和60℃内温下将上述混合物回流加热。除去反应过程中捕获的水，加入相应量的正庚烷。进行减压回流直至水的共沸蒸馏基本上停止，再熟成4小时后，将部分淤浆取样，经HPLC分析确证内酯化程度不少于90％。因此，不再继续加热，将反应混合物冷却至室温。抽滤回收淤浆样固体，50℃真空干燥，经HPLC确证内酯的得率为95％。产物内酯的二聚物含量被发现低至0.11％(mol)。同时，在整个反应时间内底物庚酸的溶解度和产物内酯的溶解度分别不大于0.05％(w/w)和0.08％(w/w)。
实施例4
6(R)-(2-[8(S)-(2,2-二甲基丁酰氧基)-2-(S),6(R)-二甲基-1,2,6,7,8,8a(R)-六氢萘基-1(S)]乙基)-4(R)-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-2-酮(通式(1)中，R=1,1-二甲基丙基，R1=CH3,a和b=双键，Z=H)的制备
将7-1,2,6,7,8,8a(R)-六氢-2(S),6(R)-二甲基-8(S)-(2,2---甲基丁酰氧基)-1(S)-萘基-3(R),5(R)-二羟基庚酸的水溶液(100ml)(该底物庚酸的浓度=3.6重量％)用硫酸调节至pH3，然后加入80ml正庚烷。在置有Dean-Stark阀的烧瓶中，于真空度约为100mmHg和40℃内温下将上述混合物回流加热。用实施例3同样的方法共沸除去水直至水的共沸蒸馏基本上停止，再达成平衡4小时后，将部分淤浆取样，经HPLC分析确证内酯化进行程度不少于90％。因此，不再继续加热，将反应混合物冷却至室温。抽滤回收淤浆样固体，50℃真空干燥，经HPLC确证内酯的得率为94％。产物内酯的二聚物含量被发现低至0.26％(mol)。同时，在整个反应时间内底物庚酸的溶解度和产物内酯的溶解度分别不大于0.07％(w/w)和0.21％(w/w)。
实施例5
除了在完成水的共沸蒸馏前再加入10％硫酸水溶液10％(mol)(以底物为基准)以促进内酯化反应外，在与实施例3同样的底物和反应条件下进行内酯反应。反应过程中补充加入酸促进内酯化反应，从而共沸蒸馏后的熟成时间缩短约1小时，而且，内酯化速度增加。达成平衡3小时后，不再继续回流，将反应混合物冷却至室温。抽滤回收固体物质，50℃真空干燥，经HPLC确证内酯的得率为97％。产物内酯的二聚物含量被发现低至0.12％(mol)。同时，在整个反应时间内底物庚酸的溶解度和产物内酯的溶解度分别不大于0.05％(w/w)和0.08％(w/w)。
实施例6
除了在基本上完成水的共沸蒸馏后立即加入10％(mol)三氟乙酸(以底物为基准)以促进内酯化反应外，在与实施例3同样的底物和反应条件下进行内酯反应。如实施例5一样，补充加入酸促进内酯化反应，从而提高转化速度。如实施例5同样处理后，用HPLC分析产物。分析揭示内酯形成的得率为97％。产物内酯的二聚物含量被发现低至0.12％(mol)。在整个反应时间内底物庚酸的溶解度和产物内酯的溶解度分别不大于0.06％(w/w)和0.08％(w/w)。
实施例7
除了用己烷代替正庚烷外，在与实施例3同样的底物和反应条件下进行内酯化反应。如实施例3同样处理(但减压置于550-600mmHg)后，用HPLC分析确证内酯形成的得率为95％。产物内酯的二聚物含量被发现低至0.09％(mol)。在整个反应时间内底物庚酸的溶解度和产物内酯的溶解度分别不大于0.05％(w/w)和0.06％(w/w)。
实施例8
除了用正辛烷代替正庚烷外，在与实施例3同样的底物和反应条件下进行内酯反应。如实施例3同样处理(但减压置于70-90mmHg)后，用HPLC分析确证内酯形成的得率为94％。产物内酯的二聚物含量被发现低至0.10％(mol)。在整个反应时间内底物庚酸的溶解度和产物内酯的溶解度分别不大于0.05％(w/w)和0.08％(w/w)。
实施例9
除了用甲基环己烷代替正庚烷和反应温度改为70℃外，在与实施例3同样的底物和pH条件下进行内酯化反应。如实施例3同样处理后，用HPLC分析确证内酯形成的得率为97％。产物内酯的二聚物含量被发现低至0.21％(mol)。在整个反应时间内底物庚酸的溶解度和产物内酯的溶解度分别不大于0.05％(w/w)和0.11％(w/w)。
实施例10
除了在开始反应前用硫酸将pH调节为pH2外，在与实施例3同样的底物和温度条件下进行内酯反应。如实施例3同样处理后，用HPLC分析确证内酯形成的得率为95％。产物内酯的二聚物含量被发现低至0.12％(mol)。在整个反应时间内底物庚酸的溶解度和产物内酯的溶解度分别不大于0.05％(w/w)和0.08％(w/w)。
实施例11
除了在开始反应前用硫酸将pH调节为pH5和反应温度改为80℃外，在与实施例1同样的底物和介质条件下进行内酯反应。如实施例1同样处理后，用HPLC分析确证内酯形成的得率为81％。产物内酯的二聚物含量被发现低至0.27％(mol)。在整个反应时间内底物庚酸的溶解度和产物内酯的溶解度分别不大于0.08％(w/w)和0.10％(w/w)。
比较实施例1
除了用甲苯代替正庚烷外，在与实施例3同样的底物和反应条件下进行内酯反应。如实施例3同样处理后，固体的HPLC分析揭示内酯的得率为40％。但是，当滤液中内酯的量与上述数字相加时，转化为内酯的转化率为98％。但是，产物内酯的二聚物含量高达0.63％(mol)。用HPLC分析分别检测在这些反应条件下的产物内酯溶解度，发现其不低于2％(w/w)。
工业实用性
按照本发明，在游离酸(1)的溶解度和/或产物内酯(2)的溶解度不大于0.5％(w/w)的反应介质中将通式(1)所示游离酸进行内酯化反应，而惊人地降低因游离酸(1)和内酯(2)之间的副反应所形成的通式(3)所示二聚物，所述二聚物用常规提纯方法(如重结晶)不能轻易地除去。因此，本发明提供了制备通式(2)所示内酯的非常有效的技术。

Claims (10)

1.制备通式(2)所示化合物的方法：在此结构式中，R代表C1-10烷基；R1代表CH3、CH2OH、CH2OCOR2、CO2R3、CONR4(R5)、OH、CH2OR2或CH2NR4(R5)；R2代表C1-5烷基；R3代表H或C1-5烷基；R4和R5各自独立地选自氢和C1-5烷基；a和b同时为双键，a或b之一为单键，另一个为双键，或a和b均为单键，
所述方法包括将通式(1)所示化合物内酯化
Figure A0080121000022
在此结构式中，R、R1、a和b定义如上，Z代表H、NH4 +或金属阳离子，
其中，内酯化反应在通式(1)所示化合物的溶解度和/或通式(2)所示化合物的溶解度不超过0.5％(w/w)的条件下进行，从而产生所述通式(2)所示化合物，而二聚物含量不超过0.3％(mol)，
所述二聚物由通式(3)表示此结构式中，R、R1、a和b定义如上。
2．如权利要求1所述的方法，其中R1为CH3或OH,Z为H或NH4 +。
3．如权利要求1或2所述的方法，其中内酯化反应的介质包括选自式CnH2n+2或CnH2n所示C5-16饱和烃介质和CnH2n或CnH2n-2所示C5-16不饱和烃介质中的至少一种。
4．如权利要求3所述的方法，其中内酯化反应的介质包括水和选自式CnH2n+2或CnH2n所示C5-16饱和烃介质和CnH2n或CnH2n-2所示C5-16不饱和烃介质中的至少一种。
5．如权利要求3所述的方法，其中内酯化反应的介质包括水。
6．如权利要求3或4所述的方法，其中内酯化反应的烃介质包括选自戊烷、2-甲基戊烷、2,2-二甲基戊烷、己烷、异己烷、正庚烷、辛烷、异辛烷、甲基环戊烷、乙基环戊烷、丙基环戊烷、甲基环己烷、乙基环己烷和丙基环己烷中的至少一种。
7．如权利要求1-6之一所述的方法，其中内酯化反应在不高于pH5的酸性条件下进行。
8．如权利要求7所述的方法，其中通过加入选自甲酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸、盐酸、高氯酸、对甲苯磺酸和甲磺酸的至少一种酸建立不高于pH5的酸度。
9．如权利要求1-8之一所述的方法，其中R为仲丁基或1,1-二甲基丙基，R1为CH3或OH,a和b为双键。
10．如权利要求9所述的方法，其中R为仲丁基或1,1-二甲基丙基，R1为CH3,Z为H,a和b为双键。
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