MX2007009422A - Proceso para la elaboracion de simvastatina. - Google Patents

Abstract

Un metodo mejorado para la fabricacion de la simvastatina de formula (I) con una alta pureza. El proceso para la preparacion de un compuesto (I) comprende (ver formula (I)) los pasos de agitar un compuesto de formula (II) (ver formula (II)), en donde R es hidrogeno, NH1+ o un metal alcalino en un solvente organico y en atmosfera inerte a una temperatura de entre 27 degree C a 40 degree C en la presencia de un acido debil, seguido por la neutralizacion con una base organica y obteniendo el compuesto de formula (I) en una alta pureza y sustancialmente libre de impurezas a traves de un paso de aislamiento y cristalizacion.

Description

PROCESO PARA LA ELABORACIÓN DE SIMVASTATINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un método mejorado para la elaboración de simvastatina de fórmula (I) con una alta pureza.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La simvastatina de fórmula (I) es un fármaco hipocolesterémico valioso, que inhibe la biosintesis del colesterol mediante la inhibición competitiva de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) , reduciendo por lo tanto la velocidad de formación del colesterol en el cuerpo humano. La simvastatina de fórmula (I), como su análogo estructuralmente similar, la lovastatina, es fisiológicamente activo en la forma del ácido dihidroxilico de fórmula (II), pero se administra en la forma de la lactona de fórmula (I). en donde R es hidrógeno, NH4+ o un metal alcalino La forma de la lactona (I) se prepara mediante la lactonización del derivado del 3, 5-dihidroxiácido de fórmula (II), mediante varios métodos, que generalmente involucran el calentamiento del compuesto de fórmula (II) en la presencia o ausencia de un ácido de bronsted o un agente deshidratante a varias temperaturas, empleando varios solventes . La lactonización del derivado del ácido 3,5-dihidroxi pentanoico de fórmula (II) está invariablemente acompañada por la formación de impurezas asociadas, especialmente la impureza del dimero de fórmula (III), en cantidades variables. Esta impureza se forma usualmente a temperatura más alta o en condiciones altamente acidas.

Otra impureza encontrada durante la lactonización es la impureza del anhidro (IV), que se forma en condiciones altamente acidas. Estas impurezas son difíciles de eliminar utilizando métodos convencionales de purificación y si se eliminan, reducen considerablemente el rendimiento del producto.

Impureza del dimero (III) Los métodos de la técnica anterior usualmente describen el rendimiento y pureza del compuesto (I), pero fallan en la mención de cualquier impureza asociada, tal como la impureza de anhidro de fórmula (IV) y la impureza de acetilo (V) , las cuales pueden formarse durante la reacción, cuando se emplean ácidos fuertes tales como ácido metansulfónico o un solvente tal como ácido acético.

(IV) (V) en donde R es La minimización de la impureza del dimero (III), se logra generalmente llevando a cabo la lactonización en una corta duración o a una temperatura baja o con reactivos deshidratantes tales como pentóxido de fósforo, tamices moleculares, etc., que no toman parte en la reacción. La impureza del dimero (III) se forma normalmente en condiciones de reacción, que son altamente acidas o en soluciones concentradas, en donde hay una interacción más grande entre las moléculas del sustrato. Por lo tanto, los métodos de la técnica anterior generalmente utilizan altos niveles de dilución de solventes orgánicos de entre 40-50 veces (peso/peso) por gramo del compuesto de partida de fórmula (II) para controlar el nivel de impurezas, pero en el proceso de lactonización toma un tiempo mayor, entre 20-60 horas para la terminación de la reacción, lo cual en consecuencia, reduce la capacidad de producción e incrementa el ciclo de tiempo para cada corrida. Todas las autoridades reguladoras alrededor del mundo se han vuelto muy rigurosas con relación al nivel de impurezas en un fármaco aprobado. La especificación de la farmacopea requiere que las impurezas tales como la impureza del dimero (III), la impureza del anhidro (IV) y la impureza del acetilo (V) en la Simvastatina (I) , que son difíciles de eliminar mediante métodos convencionales, deberán ser inferiores a 0.4%. No necesita mencionarse que la mayoria de los métodos de la técnica anterior no proporcionan un producto que cumpla con los criterios mencionados anteriormente. Un breve resumen de los métodos de la técnica anterior y sus desventajas han sido descritos en nuestra Solicitud del PCT pendiente PCT/IN04/00075, que describe un método mejorado para la preparación de varios compuestos, que son análogos estructurales de la simvastatina (I). El método descrito en la Solicitud del PCT, PCT/IN04/00075, es una mejora sobre los métodos de la técnica anterior, y la invención que reside en esta solicitud se basa en la selección de una mezcla de solventes orgánicos viz., tolueno y metil etil cetona, una temperatura de entre 60-75°C, la selección de un catalizador, dilución más baja del solvente lo cual reduce el tiempo de reacción y proporciona la simvastatina de fórmula (I) de alta pureza, sustancialmente libre de impurezas y de conformidad con la especificación de la farmacopea. El método descrito en la Solicitud del PCT PCT/IN04/00075, requiere sin embargo, una temperatura más alta (60-75°C), una mezcla de solventes viz., tolueno y metil cetona en una relación especifica (7:3). Además, la Simvastatina (I) obtenida mediante el método anterior, también requiere la purificación extensiva para la eliminación de las impurezas asociadas, puesto que la impureza del dimero (III) y la impureza del anhidro (IV) (0.40% y 0.64%, respectivamente) formadas durante la lactonización, son suficientemente altas. La purificación para la eliminación de las impurezas reduce el rendimiento a entre 65-72%, por lo tanto, es imperativo controlar estas impurezas durante la lactonización misma. Por lo tanto, existe la necesidad de un método para la fabricación de la simvastatina de fórmula (I), que sea simple, eficiente y efectivo en costo, pero que también proporcione la simvastatina (I) en un alto rendimiento y pureza, sustancialmente libre de impurezas. Es por lo tanto un objeto de la presente invención, proporcionar un proceso mejorado para la preparación de la simvastatina de fórmula (I) de alta pureza, con rendimientos mejores y una pureza del dimero (III) menor que 0.05%, y una impureza del anhidro de fórmula (IV) de menos que 0.15%. Otro objeto de la invención es proporcionar un proceso mejorado para la sintesis de la simvastatina de fórmula (I), agitando el derivado del ácido 3, 5-dihidroxi pentanoico de fórmula (II) correspondiente, en un solvente clorado y en la presencia de un ácido débil, tal como ácido ortofosfórico a una temperatura de entre 27-40°C, y una corta duración de 12-14 horas en comparación con las entre -60 horas reportadas en los métodos de la técnica previa. Aún otro objeto de la invención, se relaciona con llevar a cabo la lactonización del compuesto de fórmula (II) en una dilución significativamente menor de entre 17 a 20 veces (peso/peso) por gramo del compuesto (II), y para proporcionar el compuesto (I) de alta pureza y, por lo tanto, hacer el proceso efectivo en costo. Es aún un objeto adicional de la presente invención reducir el número de pasos para aislar la simvastatina (I) de conformidad con la especificación de la farmacopea . Los presentes inventores han encontrado que la simvastatina de fórmula (I) puede sintetizarse a partir del derivado del ácido 3, 5-dihidroxi pentanoico o su sal (II), mediante la agitación en un solvente clorado durante un periodo de 12-14 horas en la presencia de un ácido débil, tal como ácido ortofosfórico para proporcionar el compuesto (I) de alta pureza, con una impureza del dimero (III) de entre 0.02% a 0.04%, y que está de conformidad con la especificación de la farmacopea. Los presentes inventores encontraron además que la lactonización del compuesto de fórmula (II) puede lograrse en un rendimiento y pureza más altos a través de un método que utiliza un solo solvente, tal como un solvente clorado, a una temperatura más baja de 35 ± 2°C, y utilizando una solución acuosa de un ácido inorgánico tal como ácido ortofosfórico, que no sólo reduce la impureza del dimero de fórmula (III) por debajo del 0.05%, sino que también reduce la formación de la impureza del anhidro (IV) por debajo de 0.15% durante la reacción de lactonización. Debido al bajo nivel de impurezas formadas durante la reacción, la purificación extensiva como en los métodos de la técnica anterior, no se requiere para mejorar los rendimientos.

SUMARIO DE A INVENCIÓN De acuerdo con un aspecto principal de la presente invención, aqui se proporciona un proceso mejorado para la preparación del compuesto (I) que comprende los pasos de agitar un compuesto de fórmula (II ) , en donde R es hidrógeno, NH4+ o un metal alcalino en un solvente orgánico y en una atmósfera inerte a una temperatura de entre 27°C a 40°C en la presencia de un ácido débil, seguido por la neutralización con una base orgánica, y obteniendo el compuesto de fórmula (I) con una alta pureza y prácticamente libre de impurezas a través de un paso de aislamiento y de cristalización. Un aspecto de la invención proporciona un método simple, eficiente, efectivo en costo para la fabricación de la simvastatina de fórmula (I) de alta pureza prácticamente libre de impurezas. Otro aspecto de la invención proporciona un método para la fabricación de la simvastatina de fórmula (I), agitando el derivado del ácido 3, 5-dihidroxi pentanoico correspondiente o su sal de fórmula (II) en un solvente clorado, a una temperatura de 27°C-40°C. Aún un aspecto adicional de la invención se relaciona con un método para llevar a cabo la lactonización en una dilución muy baja de solvente de 17 a 20 veces (peso/peso) por gramo del compuesto (II) a una temperatura de 27°C-40°C en un corto tiempo de 12-14 horas, seguido por la neutralización con una base orgánica, la evaporación del solvente, la adición de un solvente hidrofóbico y una base orgánica, sometiendo a reflujo la mezcla y aislando el producto de fórmula (I) . Aún otro aspecto de la invención se relaciona con un método para la purificación de un compuesto (I), mediante la recristalización del compuesto (I) a partir de una mezcla de agua y un solvente miscible en agua, para proporcionar un compuesto de alta pureza, que tiene una impureza del dimero (III) menor que 0.05%, una impureza del anhidro (IV) menor que 0.15% y de conformidad con las especificaciones de la farmacopea .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Más particularmente, la simvastatina de fórmula (I) puede sintetizarse con un alto rendimiento y pureza con algunos pasos de purificación, que comprende agitar un derivado del ácido 3, 5-dihidroxi pentanoico de fórmula (II) en un solvente clorado a una temperatura baja en el intervalo de 27-40°C, lo que proporciona el compuesto de fórmula (I) a) con un rendimiento más alto (82-86%), b) de alta pureza (99.5-99.8%), c) prácticamente libre de la impureza del dimero (III; 0.02-0.04) e impureza del anhidro (IV; 0.10-0.13%). No hay posibilidad de la formación de una impureza del acetilo (V) , puesto que el presente método no utiliza ácido acético como solvente durante la reacción. Deberá notarse que mediante este método, el número de pasos para el aislamiento de la simvastatina (I) de conformidad con la especificación de la farmacopea es menor en comparación con los métodos de la técnica anterior, principalmente debido al control de la formación de impurezas durante la reacción de lactonización, como resultado de lo cual no se requieren pasos de purificación adicionales. Los métodos de la técnica anterior por otro lado, tienen un incremento considerable en el número de operaciones debido a la formación de impurezas asociadas en la etapa de reacción. El método incorporado en la presente, es una selección del solvente y la temperatura de la reacción como un resultado de lo cual se obtiene una mejor conversión del producto con una formación minima de impurezas, y esto ha contribuido considerablemente en la reducción del costo de fabricación. La selección del solvente, la temperatura de la reacción y el llevar a cabo la reacción en la presencia de un ácido débil tal como el ácido ortofosfórico para la minimización de las impurezas asociadas tales como la impureza del dimero (III) por debajo de 0.05% y la impureza del anhidro por debajo del 0.15% durante la reacción, y para proporcionar la simvastatina de fórmula (I) con rendimientos mejores y alta pureza, forman las bases de la invención.

El método de fabricación de la simvastatina de fórmula (I) como por la presente invención, se resume en el Esquema de Reacción I para referencia sencilla.

Derivado (II) del """" Simvastatina (I) ácxdo 3,5-dlhidrox? v) Concentrar la capa orgánica PureZa: 99.5-99.8% a presión reducida, agregar _ , , pentanoico ciciohexano y concentrar la Impureza del dimero R = H, NH4, sales de capa orgánica a presión (III) : 0.02-0.04% metal alcalino reducida para eliminar Impureza del anhidro (IV) . menQr que el 0.15% calentar a 78±2°C (30 minutos) vn) Enfriar a 25-30°C y filtrar y secar parcialmente, vm) Disolver la torta húmeda en metanol (10 veces; volumen/peso) Agregar carbono, agitar durante 45 minutos y filtrar; lavar con metanol (2 veces; volumen/peso) íx) Agregar agua durante 30-45 minutos, enfriar a 0-5°C; filtrar y secar Esquema de Reacción I: Método para la preparación de la simvastatina de fórmula (I) como se describe en la presente invención .

La superioridad del presente método sobre el método descrito en la Solicitud del PCT PCT/IN04/00075 es evidente a partir de la Tabla I, la cual proporciona una comparación de la cantidad de la impureza del dimero (III) y la impureza del anhidro (IV) formado mediante los dos métodos anteriores.

Tabla I: Comparación de la simvastatina obtenida mediante los métodos descritos en la presente invención y aquélla obtenida mediante el método descrito en la Solicitud pendiente del PCT, PCT/IN04/00075 en términos de rendimiento, pureza y nivel de impurezas .

A. Lactonización del derivado de 3 ,5-dihidroxi correspondiente de fórmula (II) . Se encontró que la lactonización del derivado del ácido 3, 5-dihidroxi pentanoico correspondiente de fórmula (II) para proporcionar la simvastatina de fórmula (I), depende de los siguientes parámetros: a) selección del solvente, y b) efecto de la temperatura de la reacción. a) Selección del solvente: Se probaron varios solventes seleccionados de los solventes clorados tales como diclorometano, cloroformo y dicloruro de etileno y acetatos de alquilo tales como acetato de etilo, cetonas tales como metil etil cetona, hidrocarburos tales como tolueno o una mezcla de un hidrocarburo y una cetona tal como una mezcla (7:3) de tolueno y metil etil cetona, como se describió en nuestra Solicitud del PCT pendiente No. PCT/IN04/00075. Los resultados obtenidos utilizando los solventes anteriores con respecto a la cantidad de las impurezas asociadas formadas, se resumen en la Tabla II.

Tabla II: Comparación de varios solventes tratados para la preparación de la Simvastatina (I) y sus efectos en la formación de las impurezas asociadas .

Es evidente a partir de los datos anteriores que entre todos los solventes/mezcla de solventes anteriores, se ha encontrado que el diclorometano es el mejor, puesto que la formación de impurezas fue minimizada, lo que resulta en una conversión más alta. Se notará en la presente, que la utilización del diclorometano para la preparación de la simvastatina (I), también se ha reportado en la US 6,562,984 B2, pero el método incorporado en la presente invención es muy superior en términos de rendimiento, minimización de las impurezas y la reducción en el número de pasos de purificación para la obtención de la simvastatina de fórmula (I) . La US 6,562,984 B2 describe un método en el cual la simvastatina (I) se prepara mediante la lactonización del compuesto (II) en la presencia de un agente de lactonización anhidro tal como ácido metansulfónico y empleando un solvente tal como diclorometano a temperatura ambiente. Esta patente también describe que el rendimiento de la simvastatina (I) es únicamente del 64%, que está muy por debajo del rendimiento (82-86%) obtenido por el método incorporado en esta solicitud. Además, la US 6,562,984 B2 describe que el contenido de la impureza del dimero (III) está por debajo del 0.1%, pero no hace mención de otras impurezas asociadas, especialmente la impureza del anhidro (IV), la cual usualmente se forma cuando se emplea un ácido fuerte, tal como ácido metansulfónico. La replicación del método descrito en el Ejemplo 1 de la US 6,562,984 B2 muestra en realidad que se formó la impureza del anhidro [IV; 0.60%]. No fue sorprendente encontrar que la simvastatina (I) asi obtenida, deberá purificarse dos veces utilizando una combinación de etanol/agua para obtener la simvastatina (I), de conformidad con la especificación de la farmacopea. El nivel más bajo de la impureza del anhidro (0.13%) obtenida mediante el método incorporado en la presente, se debe a la presencia de un ácido débil, tal como ácido ortofosfórico (pka: + 2.15), que controla menor la impureza del anhidro (0.15%), en comparación con el ácido metansulfónico (pka: -2.0), que un ácido mucho más fuerte. Además, el presente método es más versátil puesto que no requiere condiciones anhidras para la lactonización en comparación con la US 6,562,984 B2, que requiere condiciones de reacción anhidras además de un agente de lactonización anhidro. Deberá notarse que esto es un incremento sustancial en el número de pasos en el método descrito en la US 6,562,984 B2 en comparación con el presente método, principalmente debido a la formación sustancial de la impureza del anhidro (IV) durante la reacción. b) Efecto de la temperatura de la reacción: Los presentes inventores han encontrado que el tiempo requerido para la terminación de la lactonización, también es dependiente de la temperatura de la reacción. La reacción se llevó a cabo en varios intervalos de temperatura entre 25°C y 40°C, se ha encontrado que a una temperatura menor entre 27-30°C, la lactonización requiere casi el doble de tiempo, es decir, casi 26 horas para alcanzar la terminación de la reacción, que incrementa el ciclo de tiempo para cada corrida. Conforme la temperatura se incrementó por encima de 30°C, la reacción fue más rápida, y la lactonización se terminó en 12-14 horas. El impacto de la temperatura en la velocidad de la reacción y la formación de las impurezas asociadas se proporciona en la Tabla III.

Tabla III : Comparación de la velocidad de la reacción a diferentes temperaturas y efecto en la formación de las impurezas asociadas .

De lo anterior, es evidente que la velocidad de lactonización es lenta a temperaturas bajas (27°C-30°C), mientras que a temperaturas más altas (33°C-40°C), la reacción es rápida y se completa en casi la mitad del tiempo sin afectar el perfil de impurezas de la reacción. Hay una ausencia de una elevación significativa en la formación de impurezas, particularmente la impureza del dimero (III) y el anhidro (IV), incluso después de agitar durante 26 horas a 27-30°C. Esto es debido a la presencia de un ácido débil, tal como ácido ortofosfórico en la mezcla de reacción. La presencia de un ácido fuerte, tal como el ácido metansulfónico utilizado en la US 6 562 984 B2, habria incrementado definitivamente el nivel de impurezas, particularmente la impureza del anhidro (IV). El ácido ortofosfórico se emplea en proporciones molares de entre 1.1 a 2.5 moles por mol del intermediario del ácido 3, 5-dihidroxi pentanoico, pero de manera preferida entre 1.10 y 1.50 moles por mol del compuesto (II) .

B. Aislamiento y Purificación de la Simvastatina de fórmula (I) . Después de la terminación de la reacción, el medio de reacción altamente ácido (pH: 1.5) se neutralizó con amoniaco acuoso entre pH 8.0 a 9.0. La capa orgánica que contiene la simvastatina se concentró para eliminar completamente el diclorometano. El volumen de ciciohexano [(5 veces el volumen por gramo del compuesto (II)], se agregó al residuo concentrado y se destiló bajo presión reducida para completar la eliminación del diclorometano. El ciciohexano [ (5 veces el volumen por gramo del compuesto (II)], se agregó nuevamente al residuo concentrado, seguido por la adición de una base orgánica, de manera preferida, se agregó trietil amina [1.0 equivalente en mol por mol del compuesto (II)] a la mezcla y se sometió a reflujo durante 30-40 minutos a 78 ± 2°C para neutralizar completamente las trazas del ácido ortofosfórico y otras impurezas acidas. La mezcla de reacción se enfrió a 10-15°C, se filtró y se lavó con ciciohexano. La torta húmeda se utilizó como tal para la eliminación de las impurezas inorgánicas mediante la cristalización a partir de una mezcla de un alcanol y agua. La simvastatina de fórmula (I) se disolvió en un solvente miscible en agua, seleccionado de un alcanol y una cetona, pero de manera preferida, un alcanol. El alcanol se selecciona de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, pero de manera preferida, metanol. La simvastatina de fórmula (I) se disolvió en metanol. La cantidad de metanol agregado es entre 8.0 a 10.0 veces el volumen por gramo del compuesto (II), de manera preferida, 10.0 veces el volumen por gramo del compuesto ( II ) . El hidroxitolueno butilado y el hidroxianisol but.ilado se agregaron a la mezcla. La cantidad del antioxidante agregado es de 0.005% en peso/peso del compuesto (II ) . La mezcla se trató opcionalmente con carbón activado y se filtró. Se agregó gradualmente agua al filtrado. El volumen del agua agregado es de entre 13.0 y 15.0 veces el volumen en peso del compuesto (II), pero de manera preferida 13.0 veces el volumen/peso del compuesto (II). Se agregó agua durante 30-45 minutos a temperatura ambiente y se agitó durante 60-90 para completar la cristalización del compuesto (I) . La mezcla se filtró y se lavó con metanol acuoso al 25%. La torta húmeda se secó a 40-45°C bajo vacio durante 4.0 a 5.0 horas. La simvastatina de fórmula (I) se obtiene en un rendimiento total de entre 82-86% con una pureza de entre 99.5% y 99.8%, con la impureza del dimero (III) inferior a 0.05%, y la impureza del anhidro (IV) inferior al 0.15%. El compuesto (I) preparado mediante este método está de conformidad con las especificaciones de la farmacopea . La invención se ilustra además mediante los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1 Preparación de la 6 (R) - [2- [8 (S) - (2 , 2-dimetilbutiriloxi) -2 (S) , 6 (R) -dimetil-1,2, 6, 7, 8, 8a (R) -hexahidro-1 (S) -naf til] etil] -4 (R) -hidroxi-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (Simvas ta tina) Se agregó amonio-7- [1, 2 , 6, 7 , 8 , 8a (R-hexahidro-2 (S) , 6 (R)-dimetil-8 (S) - (2, 2-dimetilbutiriloxi) -1 (S) -naftil] -3 (R) , 5 (R) -dihidroxiheptanoato (sal de amonio de Simvastatina) (100 gramos; 0.22 moles) a diclorometano bajo atmósfera de nitrógeno a 25-30°C. Se agregó ácido ortofosfórico (38.17 gramos; 0.33 moles) a la suspensión y la mezcla se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 35±2°C durante 12-14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C, y se le agregó una solución de NaCl al 25% (250 ml) , y el pH se ajustó entre 8.0 y 9.0 mediante la adición de una solución de amoniaco al 25%. La capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida por debajo de 30°C. Se agregó ciciohexano (500 ml), y la mezcla se concentró bajo presión reducida por debajo de 50°C. Se agregó nuevamente ciciohexano (800 ml) al residuo y se agitó. Se agregó trietil amina (22.3 gramos; 0.22 moles) a la mezcla y se sometió a reflujo a 78±2°C durante 30-40 minutos. La mezcla se enfrió a 25-30°C, se agitó durante 60 minutos para completar la cristalización de la simvastatina (I), y se filtró. La torta húmeda se lavó con ciciohexano (100 ml) y se secó a 40-45°C durante 60 minutos. La simvastatina (I) parcialmente seca se disolvió en metanol (1000 ml). Se agregaron hidroxi tolueno butilado (5 mg) e hidroxi anisol butilado (5 mg) a la mezcla y después del tratamiento opcional con carbono, se filtró y se enfrió a 25-30°C. Se agregó gradualmente agua (1300 ml ) al filtrado durante 45 minutos a la misma temperatura y se enfrió a 0-5°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 90 minutos y se filtró. La torta húmeda se lavó con una mezcla (4:1) de agua:metanol (200 ml) . La torta húmeda se secó a 40-45°C. Rendimiento: 79.6 gramos; % de Rendimiento: 86.3; Pureza: 99.7%.

Ejemplo 2 Preparación de la 6 (R) - [2- [8 (S) - (2 , 2-dimetilbutir iloxi) -2 (S) , 6 (R) -dimetil-1, 2, 6, 7, 8, 8a (R) -hexahidro-1 (S) -naf til] til] -4 (R) -hidroxi-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (Simvas ta tina) Se agregó amonio-7- [ 1, 2, 6, 7 , 8 , 8a (R-hexahidro- 2 (S) , 6 (R) -dimetil-8 (S)- (2 , 2-dimetilbutiriloxi) -1 (S) -naftil] - 3 (R) , 5 (R) -dihidroxiheptanoato (sal de amonio de Simvastatina) (100 gramos; 0.22 moles) a diclorometano bajo atmósfera de nitrógeno a 25-30°C. Se agregó ácido ortofosfórico (63.17 gramos; 0.55 moles) a la suspensión y la mezcla se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 35±2°C durante 12-14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C, se agregó una solución de NaCl al 25% (250 ml) , y se ajustó el pH entre 8.0 y 9.0 mediante la adición de una solución de amoniaco al 25%. La capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida por debajo de 30°C. Se agregó ciciohexano (500 ml) , y la mezcla se concentró bajo presión reducida por debajo de 50°C. Se agregó nuevamente ciciohexano (800 ml) al residuo y se agitó. Se agregó trietil amina (33.45 gramos; 0.33 moles) a la mezcla y se sometió a reflujo a 78 ± 2 °C durante 30-40 minutos. La mezcla se enfrió a 25-30°C, se agitó durante 60 minutos para completar la cristalización de la simvastatina (I), y se filtró. La torta húmeda se lavó con ciciohexano (100 ml) y se secó a 40-45°C durante 60 minutos. La simvastatina (I) parcialmente seca se disolvió en metanol (1000 ml) . Se agregaron hidroxi tolueno butilado (5 mg) e hidroxi anisol butilado (5 mg) a la mezcla y después del tratamiento opcional con carbono, se filtró y se enfrió a 25-30°C. Se agregó gradualmente agua (1300 ml) al filtrado durante 45 minutos a la misma temperatura y se enfrió a 0-5°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 90 minutos y se filtró. La torta húmeda se lavó con una mezcla (4:1) de agua:metanol (200 ml). La torta húmeda se secó a 40-45°C. Rendimiento: 78.9 gramos; % de Rendimiento: 85.8; Pureza: 99.8%.

Ejemplo 3 Preparación de la 6 (R) - [2- [8 (S) - (2 , 2-dimetilbutiriloxi) -2 (S) , 6 (R) -dimetil-1, 2, 6, 7, 8, 8a (R) -hexahidro-1 (S) -naf til] etil] -4 (R) -hidroxi-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-piran-2-ona (Simvastatina) Se agregó amonio-7- [1, 2, 6, 7, 8, 8a (R-hexahidro-2 (S) , 6(R)-dimetil-8 (S)- (2, 2-dimetilbutiriloxi) -1 (S) -naftil] -3 (R) , 5 (R) -dihidroxiheptanoato (sal de amonio de Simvastatina) (100 g; 0.22 moles) a diclorometano bajo atmósfera de nitrógeno a 25-30°C. Se agregó ácido ortofosfórico (41.98 gramos; 0.242 moles) a la suspensión y la mezcla se calentó bajo atmósfera de nitrógeno a 35 ± 2 °C durante 12-14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25-30°C, se agregó una solución de NaCl al 25% (250 ml), y se ajustó el pH entre 8.0 y 9.0 mediante la adición de una solución de amoniaco al 25%. La capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida por debajo de 30°C. Se agregó ciciohexano (500 ml), y la mezcla se concentró bajo presión reducida por debajo de 50°C. Se agregó nuevamente ciciohexano (800 ml) al residuo y se agitó. Se agregó trietil amina (22.3 gramos; 0.22 moles) a la mezcla y se sometió a reflujo a 78 ± 2 °C durante 30-40 minutos. La mezcla se enfrió a 25-30°C, se agitó durante 60 minutos para completar la cristalización de la simvastatina (I), y se filtró. La torta húmeda se lavó con ciciohexano (100 ml) y se secó a 40-45°C durante 60 minutos. La simvastatina (I) parcialmente seca se disolvió en metanol (1000 ml). Se agregaron hidroxi tolueno butilado (5 mg) e hidroxi anisol butilado (5 mg) a la mezcla y después del tratamiento opcional con carbono, se filtró y se enfrió a 25-30°C. Se agregó gradualmente agua (1300 ml) al filtrado durante 45 minutos a la misma temperatura y se enfrió a 0-5°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 90 minutos y se filtró. La torta húmeda se lavó con una mezcla (4:1) de agua:metanol (200 ml) . La torta húmeda se secó a 40-45°C. Rendimiento: 79.3 gramos; % de Rendimiento: 86.1; Pureza: 99.7%.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES : 1. Un proceso mejorado para la preparación del compuesto (I) que comprende los pasos de agitar un compuesto de fórmula ( II ) , en donde R es hidrógeno, NH4+ o un metal alcalino en un solvente orgánico, en donde la proporción del solvente al sustrato es de entre 17 y 20 veces (peso/peso) por gramo del compuesto (II), en una atmósfera inerte a una temperatura de entre 27°C a 40°C en presencia de ácido ortofosfórico, seguido por la neutralización con una base inorgánica y obteniendo el compuesto de fórmula (I) con una alta pureza y prácticamente libre de' impurezas a través de un paso de aislamiento y cristalización.
2. 2. El proceso según la reivindicación 1, en donde el solvente clorado se selecciona de diclorometano, cloroformo y dicloroetano.
3. 3. El proceso según la reivindicación 2, en donde el solvente clorado es diclorometano.
4. 4. El proceso según la reivindicación 1, en donde la temperatura es, de preferencia, entre 33°C y 40°C.
5. 5. El proceso según la reivindicación 1, en donde el ácido ortofosfórico se emplea en una proporción molar de 1.0 mol a 2.5 moles por mol del compuesto (II) .
6. 6. El proceso según la reivindicación 1, en donde la base inorgánica es una solución acuosa de amoniaco.
7. 7. El proceso según la reivindicación 1, en donde el paso de aislamiento comprende i) la separación y evaporación de la capa orgánica, ii) la adición de un solvente hidrofóbico al residuo y la evaporación del solvente, iii) la disolución del residuo en un solvente hidrofóbico, y la adición de una base orgánica a la mezcla, y iv) someter a reflujo la mezcla y enfriar a temperatura ambiente seguido por la filtración del compuesto de fórmula (I) mediante filtración.
8. 8. El proceso según la reivindicación 7, en donde el solvente hidrofóbico es ciciohexano.
9. 9. El proceso según la reivindicación 7, en donde la base orgánica es trietil amina.
10. 10. El proceso según la reivindicación 1, en donde el paso de cristalización comprende i) la disolución del compuesto (I) en un solvente miscible en agua, ii) la adición de agua a la mezcla seguida por la cristalización del compuesto (I) y el enfriamiento entre 0°C Y 5°C, y iii) recolectar el compuesto filtrado (I) en una alta pureza mediante filtración.
11. 11. El proceso según la reivindicación 10, en donde el solvente miscible en agua es un alcanol.
12. 12. El proceso según la reivindicación 11, en donde el alcanol es metanol.