CN1729199A - 由极性,优选含水溶剂中萃取2－酮－l－古洛糖酸的方法 - Google Patents

由极性,优选含水溶剂中萃取2－酮－l－古洛糖酸的方法 Download PDF

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CN1729199A CN 200380106798 CN200380106798A CN1729199A CN 1729199 A CN1729199 A CN 1729199A CN 200380106798 CN200380106798 CN 200380106798 CN 200380106798 A CN200380106798 A CN 200380106798A CN 1729199 A CN1729199 A CN 1729199A
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Abstract

本发明涉及一种使用包含叔胺和极性有机稀释剂的萃取剂借助液/液萃取由极性，优选含水溶剂，优选由包含抗坏血酸和2－酮－L－古洛糖酸的混合物的溶剂萃取2－酮－L－古洛糖酸的方法。优选的是，本发明方法还包括反萃取2－酮－L－古洛糖酸的步骤和将萃取剂返回的步骤。本发明还涉及一种由2－酮－L－古洛糖酸生产抗坏血酸并分离由此得到的抗坏血酸的方法。

Description

由极性，优选含水溶剂中萃取2-酮-L-古洛糖酸的方法
L-抗坏血酸(维生素C、抗坏血酸、L-木糖型抗坏血酸、L-苏型己-2-烯酮酸γ-内酯)通常由2-酮-L-古洛糖酸(KGA)、单丙酮-2-酮-L-古洛糖酸或二丙酮-酮古洛糖酸制备。在较新的方法中，KGA以一步或多步发酵方法得到，例如通过使用适于此目的的微生物经由山梨糖两步发酵山梨糖醇得到，一些所述微生物已经特别改性。
由“Reichstein方法”得到的KGA或二丙酮-2-酮-L-古洛糖酸直接或经由中间体如酯，尤其是甲基或丁基酯内酯化。将酸，通常无机酸，尤其是浓盐酸(酸性内酯化)或碱如氢氧化钠溶液、NaHCO3、Na2CO3、醇化物等(碱性内酯化)用作催化剂。KGA到抗坏血酸的自催化转化已经有所描述。由内酯化反应得到的产物是KGA含量可变的粗抗坏血酸，然后必须由其纯化抗坏血酸。
文献中已描述了各种分离方法。经济地分离抗坏血酸和KGA的混合物原则上相当困难。抗坏血酸和KGA在它们化学结构上的不同仅在于在内酯化过程中形成的抗坏血酸的内酯结构。因此，它们在其化学反应性能上相互相似且具有相似的物理性质。因此，这两种酸在常规工业制备和纯化条件下具有相当的pH依赖型和温度依赖型分解倾向和形成有色次级成分的倾向。KGA和抗坏血酸的溶解性由四个亲水性羟基和酸基决定。这两者在极性溶剂中具有相似的溶度积：它们易溶于极性溶剂，尤其是水，但仅微溶于非极性有机介质。
这尤其在由现有技术所述用于制备抗坏血酸的前体KGA或其衍生物分离抗坏血酸的方法中是显而易见的。
根据JP 85019285，抗坏血酸和KGA可以通过将KGA结晶为Na KGA而由水溶液相互分离。然后必须在随后的步骤中由Na KGA释放KGA。
结晶抗坏血酸也由JP 31856中的方法提供。该出版物描述了在作为溶剂的甲苯、醇和丙酮的混合物中酸催化内酯化水合二丙酮-2-酮-L-古洛糖酸。
在DE 641639中，将卤代烃作为沉淀助剂加入以得到足够的产率和抗坏血酸纯度。这得到不想要的副产物如烷基卤化物，其需要费事的处理。
碱催化方法首先得到抗坏血酸的钠盐，其必须在另一工艺步骤中转化为游离ACA并产生等摩尔的NaCl或Na2SO4。之后通常需要另一结晶步骤。
提供游离抗坏血酸而不生成盐的方法描述于US 5041563。其建议在极性溶剂中使用长链胺将KGA酯碱催化内酯化，得到抗坏血酸铵。然后通过用非极性溶剂萃取胺而释放抗坏血酸。同时，还萃取了有色副产物。
由KGA酯合成抗坏血酸的无催化剂方法自约1940年就已经已知。
DE 861 841描述了通过选择性结晶和再循环前体而部分转化并取出抗坏血酸的直接内酯化。通过结晶抗坏血酸除去未反应的前体。前体必须仅以低浓度存在于结晶后的母液中，因为否则产品被污染。因此必须以高转化率操作。
US 1,904,619描述了一种在水溶液中连续内酯化KGA(衍生物)而部分转化的方法。通过结晶和再结晶由甲醇分离产物。全部母液必须结合、浓缩并再转移到水溶液中。
WO 98/08584描述了一种用超临界CO2由水溶液液/液萃取酸的方法。然而，该方法仅用于由发酵肉汤分离纯KGA或抗坏血酸。并没有描述由水溶液选择性分离KGA和ACA。
根据FR1050832和FR1099614，通过液/液萃取由水溶液萃取杂质并因此实现了由糖分离抗坏血酸，并且可以提纯粗抗坏血酸。
在本领域状态下还没有可用的分离抗坏血酸和KGA的经济方法，因此在制备抗坏血酸的方法中，内酯化通常必须以KGA或特定前体的完全转化进行以避免KGA污染抗坏血酸。
在许多方法中存在前体或产物的衍生。因此，尤其存在KGA的甲基酯或丁基酯的形成，所述酯与抗坏血酸相反可溶于醇。所述分离方法非常复杂且效率低。此外它们在生态上不令人满意，因为能量消耗高且使用有机溶剂，其中大多数是有毒的。
然而，抗坏血酸的制备的特征在于在方法的所有阶段对纯度和产率的特殊要求：首先可以在人类营养应用中使用最终产物，其次将制备的成本降到最低。
本发明的目的是提供一种由包含抗坏血酸和2-酮-L-古洛糖酸的混合物选择性地和经济地分离2-酮-L-古洛糖酸的有利方法。
我们发现，该目的由本文所述实施方案和权利要求的特征部分所实现。
本发明因此涉及一种由极性溶剂萃取2-酮-L-古洛糖酸(KGA)的方法，该方法包括如下步骤：
(a)用包含下式叔胺：
Figure A20038010679800061
其中R1、R2和/或R3在每种情况下为相互独立地或同时具有6-14个碳原子的饱和未支化或支化烷基，和极性有机稀释剂的萃取剂1由极性，优选含水溶剂萃取2-酮-L-古洛糖酸，其中萃取剂1与溶剂具有混溶性区。
在DE 38 31 071中，在2-6摩尔当量长链胺存在下和CO2分压为10-60巴下萃取KGA。
在EP 359 645中，用等体积的胺(Adogen 83)在煤油中的溶液萃取KGA的稀溶液，并用硝酸反萃取。
GB 1,426,018描述了借助萃取由水溶液尤其分离柠檬酸、乳酸和草酸。
基于这些，EP 828 725公开了一种通过加入酸，使用水溶混性组合物由水溶液萃取抗坏血酸的方法，所述组合物包含(a)至少一种碳原子总数为至少20的仲或叔烷基胺作为第一萃取剂和(b)极性萃取增强剂化合物(“增强剂”)。此时胺与增强剂的比例为至少1∶2。
令人惊奇的是，现在可以通过使用本发明方法由极性溶剂选择性萃取KGA。有利的是可以经由本文所述本发明方法尤其选择性地和经济地由以溶液包含KGA和抗坏血酸二者的极性溶剂分离KGA和抗坏血酸。迄今为止并未证明这两种相似的有机酸，抗坏血酸和KGA可以通过液/液萃取选择性地相互分离。
因此，在特别优选的实施方案中，有利地由包含抗坏血酸和KGA的极性溶剂萃取KGA。
当萃取剂和溶剂间具有混溶性区且待分离物质(此时为抗坏血酸和KGA)在一种萃取剂中的分配系数的差异足够大时可以通过萃取进行经济分离。由于抗坏血酸和KGA结构相似，没有期望能发现这样的萃取剂，即对其而言存在相对于极性溶剂，尤其是水的足够不同而且足够高的分配系数。这也由如下事实说明：尽管用催化剂部分自催化内酯化和分配的优点已经自1940年已知，但该工艺步骤并未以工业规模用于制备抗坏血酸，因为其缺少合适的分离前体和产物的方法。
术语“萃取”在下文中根据本发明是指将存在于固体或液体样品中的物质，尤其是抗坏血酸或KGA由非极性至极性溶剂或溶剂混合物转移到特定的萃取剂或萃取剂混合物中。萃取剂在下文中也指各种溶剂的混合物，只要该混合物具有本文所述的萃取剂的性质，特别是可以用作抗坏血酸或KGA的萃取剂。
本发明的萃取是“液/液萃取”。“液/液萃取”根据本发明是指借助第二液体溶剂萃取溶于液体溶剂的物质。可以选择萃取组合物，例如萃取剂或温度以使特定的物质基本萃取或优选萃取或不萃取。
极性溶剂根据本发明是包括水的水溶液或极性非质子或质子有机溶剂，例如具有含1-4个碳原子的烷基的烷基醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或丁醇或例如丙酮、乙腈或二甲亚砜，或它们的混合物。
术语“水溶液”是指例如包括去离子水、软化水、蒸馏水或二次蒸馏水的水或水溶液。可以将一种或多种物质溶于水溶液中或与其混合。因此，可以存在改进有价值的物质的萃取、稳定性或溶解性，或者导致优选性能如pH、电导率、盐浓度等的物质，例如盐或缓冲溶液。
溶剂优选包含的KGA含量如下所述。在溶剂还包含抗坏血酸的优选实施方案中，KGA含量和抗坏血酸含量如下所述。
“萃取剂1”根据本发明是指不与溶剂溶混且与溶剂具有混溶性区的溶剂或溶剂混合物。因此，萃取得到包含负荷KGA的萃取剂的相1和包含溶剂和合适的话，抗坏血酸的相2。萃取剂1优选主要包含本发明的下式叔胺：
Figure A20038010679800081
其中R1、R2和/或R3在各情况下为相互独立地或同时具有6-14个碳原子的饱和未支化或支化烷基且R1、R2和/或R3尤其可以是在每种情况下n等于6-14的-(CH2)n-CH3，或者萃取剂1由本发明胺的混合物和有机极性稀释剂组成。该萃取剂优选仅由所述胺或其混合物和有机极性稀释剂组成。
具有8-12个碳原子的烷基是特别优选的，因此n尤其优选等于8-12。在特别优选的实施方案中，R1、R2和R3相等。因此，本发明方法在特别优选的实施方案中涉及用包含三正辛基胺和/或三正癸基胺的萃取剂萃取。
术语“稀释剂”根据本发明也指公开于EP 828 725中的极性，尤其是质子性增强剂，尤其是链烷醇、酮、醛、酯和醚。存在于萃取剂中的极性有机稀释剂优选由具有4-14个碳原子的饱和支化或未支化烷基醇组成。稀释剂优选是具有8-12个碳原子的饱和支化或未支化烷基醇，其非常优选异癸醇或正癸醇或其混合物。
萃取剂1因此优选由比例特别为1∶0-0∶1，优选30∶60-60∶30的三正辛基胺和三正癸基胺和稀释剂，尤其是癸醇组成。该类胺混合物可以专利商品名Hostarex市购。
胺与稀释剂的优选比例取决于具体成分。该比例优选为20∶80-80∶20。优选使用包含三正辛基胺/三正癸基胺以及C8-C12烷基醇，优选正癸醇或异癸醇的混合物，三正辛基胺/三正癸基胺与正癸醇或异癸醇的比例优选为20∶80-80∶20。特别优选三正辛基胺/三正癸基胺与异癸醇的比例为40/60。
最优选用如下成分和比例萃取：胺为三正辛基胺/三正癸基胺(50∶50)和胺∶异癸醇＝40∶60。
当KGA与抗坏血酸在常规条件下的分配系数之比为至少1.5∶1，优选4∶1，更优选7∶1或更高时，可以根据本发明经济地由抗坏血酸和KGA的混合物分离KGA，所述分配系数自然取决于温度。分配系数可以通过熟练技术人员熟悉的方法测定，例如通过一步萃取及随后的HPLC分析和碘量滴定法。
本发明的萃取可以如本文所引文献或实施例中所述的那样进行，例如借助逆流萃取柱或借助多级串联混合器/倾析器(混合澄清槽)。
在本发明方法中优选萃取剂1与抗坏血酸和KGA在溶剂中的混合物的使用比例为0.5∶1-3∶1，优选2∶1-1∶1，特别优选1∶1。
在一个实施方案中，将水溶液或支化或未支化C1-C4烷基醇在本发明方法中用作溶剂。优选使用水或水溶液。术语“水溶液”根据本文所用定义包括水和缓冲液二者、发酵溶液、盐溶液和其他包含用来例如影响溶液的pH、无菌性或物质稳定性的物质的溶液。溶剂也可以是发酵肉汤或倾析、过滤的上层清液或还可以是提纯的发酵肉汤。
在在步骤(a)中萃取KGA之前，可以如下举例所述在一个实施方案中由之前的内酯化反应浓缩产物出料。因此有利地在浓缩之后冷却溶液，然后萃取KGA。浓缩例如如本文所述有利地通过在高温和减压下蒸发进行。
在本发明方法的非常特别优选的实施方案中，将例如KGA和抗坏血酸的比例如下所述的水或水溶液，例如发酵肉汤例如用作溶剂，并将比例为20∶20∶60的三正辛基胺/三正癸基胺/异癸醇用作萃取剂1。
在本发明方法步骤(a)中的萃取优选在10-60℃的温度下进行。特别优选15-30℃。熟练的技术人员在选择优选温度时会考虑相对于为实现特定的萃取温度而输入的冷却能量的萃取效率和在特定萃取温度下前体的溶解性。经济和生态因素是指优选的温度为不需额外输入冷却或加热能量就能实现的温度(室温)。本发明的工艺步骤最优选在30-60℃，优选40℃下进行。
在另一实施方案中，本发明方法包括如下其他步骤：(b)用极性萃取剂2由负荷萃取剂1完全或部分反萃取抗坏血酸或KGA，得到负荷KGA的萃取剂2。
“完全或部分反萃取”根据本发明是指KGA基本，优选至少30-100重量％被反萃取入萃取剂2。优选50重量％，更优选75重量％或更多。
为了可以有效地反萃取，反萃取前KGA在萃取剂2中的浓度低于在萃取剂1中的浓度，即比例优选为10重量％，更优选5重量％或1重量％或更低，最优选0.1重量％或更低。
萃取剂2是如上所述的极性溶剂，优选为水或水溶液或支化或未支化C1-C4烷基醇。
在优选的实施方案中，萃取剂2和溶剂基本由相同的溶剂成分组成。
此时，“基本由相同的溶剂成分组成”是指这两种组合物在其溶剂成分上基本没有差异，例如30％或更低，更优选10％，甚至更优选5％不同或具有相同组成。因此，例如一个组合物可以基本由水溶液和小比例的烷基醇组成，而另一组合物仅由水溶液组成。在优选的实施方案中，这两种组合物在其溶剂成分和比例上相同。
萃取剂2优选同样有极性。溶剂和萃取剂2特别优选是水或水溶液。
在一个实施方案中，溶剂和萃取剂2由除抗坏血酸和KGA的比例外基本包含相同物质的溶液组成。
“除抗坏血酸和KGA的比例外基本包含相同物质”是指两种组合物在除抗坏血酸和KGA外的溶解和未溶解成分的比例上基本相同，并且仅稍微不同，优选30％，甚至更优选5％或更少的除KGA或抗坏血酸外的成分不同。
在优选的实施方案中，在本发明方法中用于由包含抗坏血酸和KGA的混合物的溶剂萃取KGA的萃取温度T1比用萃取剂2由萃取剂1反萃取KGA的反萃取温度T2低5-100℃。温度差优选为15-70℃，更优选20-40℃。
如GB 1,426,018所述，在比使用相同溶剂的第一萃取高的温度下反萃取时可以得到更高浓度的反萃取液，例如萃取在室温下进行，反萃取在100℃下进行。
因此，在本发明的一个实施方案中，萃取温度为10-30℃且反萃取温度为20℃-80℃。优选将用于萃取的室温，即15-30℃的温度和40-60℃的反萃取温度结合。
在一个实施方案中，本发明方法还包括如下步骤：(c)将KGA在步骤(b)中由其反萃取的萃取剂1再循环到步骤(a)的萃取中。
优选将萃取剂在再循环和再用作步骤(a)中的萃取剂之前部分或全部出料，处理，然后才返回。通过出料除去杂质。萃取剂可以例如通过蒸馏、微量过滤或纳米过滤或吸附(例如在活性炭上)提纯。
出料材料的比例基本取决于溶剂1的纯度和有价值的反萃取产物的比例，即进行反萃取后KGA在萃取剂1中的比例。若用萃取剂2反萃取后反萃取剂仅包含小比例的有价值产物和高比例的杂质，可以将大部分污染的萃取剂1出料。若在反萃取中仅存在部分反萃取，高比例的有价值产物仍存在萃取剂1中，熟练技术人员一般认为损失是由于出料而不是污染程度。
用于萃取KGA的本发明方法优选包括如下其他步骤：(d)将来自步骤(b)中的反萃取的负荷KGA的萃取剂2再循环到由KGA制备抗坏血酸的方法中。
有利地将负荷KGA的溶剂送回将其转化为抗坏血酸的内酯化步骤。然后可以使内酯化产物出料进行本文所述的本发明方法的步骤或进行熟练技术人员已知的用于分离抗坏血酸的另一方法的步骤。
在一个实施方案中，本发明方法包括如下其他步骤：(e)在负荷KGA的萃取剂2在步骤(d)中再循环之前将其浓缩；和任选的步骤
(f)将来自步骤(e)的蒸发的蒸气再循环为步骤(b)中的萃取剂2。
这里“浓缩”是指减小样品的体积且KGA或抗坏血酸在浓缩后的体积高于初始溶液而没有沉淀。因此，可以除去10％体积或更多溶剂。负荷的萃取剂2优选气提或蒸发直到抗坏血酸的溶解度。在优选的实施方案中，蒸发溶剂的量恰好足够以允许在再循环的连续体系中建立固定状态。因此，这里“蒸发”是指“浓缩”。
浓缩可以例如通过加热，尤其是在减压下加热，例如循环蒸发器，薄膜式蒸发器等进行。样品同样可以通过渗析浓缩。浓缩应在温和条件下，优选在-20-100℃下进行，这取决于反应时间、压力和溶剂。优选在30-90℃，特别优选30℃-50℃下浓缩。浓缩可以有利地在减压下进行。取决于溶剂或溶剂混合物，浓缩可以在大气压力(1013毫巴)至10毫巴下进行。在水溶液的情况下，浓缩优选在500-10毫巴下进行。可以在蒸发后例如借助换热器将溶剂冷却至例如室温或如下工艺步骤的温度。
本发明方法的浓缩有利地通过在30-50℃和50-80毫巴的压力下蒸发溶剂进行。浓缩后，若合适的话可以将溶液冷却，然后才供入内酯化反应器中。
来自浓缩的蒸气基本由萃取剂2组成且因此可以有利地再次在步骤(b)中用作萃取剂2。
在用于分离混合的抗坏血酸和KGA的本发明方法中，若KGA通过萃取转移到萃取剂中，则主要比例的抗坏血酸留在溶剂中。为了分离抗坏血酸，在本发明优选的实施方案中，该方法可以包括如下其他步骤：(j)优选通过结晶由负荷抗坏血酸的溶剂分离抗坏血酸，留下母液。
熟练的技术人员知道由极性溶剂分离抗坏血酸的多种工艺步骤。因此，例如描述了蒸发、冷却或置换结晶或多种干燥方法，例如用于羧酸，尤其也用于抗坏血酸的喷雾干燥。为了分离抗坏血酸，同样可以形成随后在溶剂中沉淀的不溶性盐或衍生物。抗坏血酸优选通过蒸发、冷却或置换结晶分离。
因此可以有利地首先浓缩负荷抗坏血酸的溶剂。因此在一个实施方案中，本发明方法可以在步骤(i)之前包括至少一个如下其他步骤：(g)用溶剂或来自由溶剂结晶抗坏血酸的母液洗涤负荷KGA的萃取剂1并将含抗坏血酸的洗涤溶液与步骤(a)中的负荷抗坏血酸的溶剂组合；和(h)浓缩在步骤(a)中萃取KGA之后的负荷抗坏血酸的溶剂1。
洗涤可以在可进行萃取的萃取柱上部进行。
浓缩如上所述进行。浓缩特别有利地通过在30-50℃和减压下蒸发溶剂进行，更有利的是在40℃的温度和50-100毫巴的压力下进行。
由于在步骤(j)结晶抗坏血酸后留下的母液可能仍包含抗坏血酸，因此在优选的实施方案中本发明方法还包括如下其他步骤之一：(i)将来自步骤(h)的溶剂出料再循环到步骤(b)的反萃取中作为萃取剂2。(k)将母液再循环到步骤(h)后的浓缩液中。
溶剂在来自抗坏血酸蒸发的溶剂出料中得到且可以随后在步骤(b)中用作由萃取剂反萃取KGA的萃取剂2。因此减少了本方法的溶剂消耗。
还可以用文本所述方法由也包含抗坏血酸、KGA、单丙酮-2-酮-L-古洛糖酸和/或二丙酮-酮古洛酮酸的混合物取出KGA。
在一个实施方案中，本发明还涉及一种由2-酮-L-古洛糖酸制备抗坏血酸的方法，其包括如下步骤：
i.内酯化，优选部分内酯化2-酮-L-古洛糖酸；
ii.通过本文所述方法由抗坏血酸/KGA混合物萃取KGA；和
iii.由负荷抗坏血酸的溶剂分离抗坏血酸。
KGA和抗坏血酸的混合物可以通过熟练技术人员已知的方法制备，例如通过本文所述用于内酯化KGA的方法。混合物优选通过直接部分内酯化，特别是通过将KGA自催化内酯化为抗坏血酸而制备。
“部分内酯化”根据本发明是指将前体不完全转化为抗坏血酸。在本发明方法中前体到抗坏血酸的转化率优选为10-95重量％，更优选20-50重量％。特别优选KGA部分转化率为20-40重量％的实施方案。
内酯化反应(i)可以经由如自1933年的现有技术所述的方法进行，只要得到前体，优选KGA和抗坏血酸在极性溶剂中，优选在水溶液中，尤其是水中的混合物。由于缺少分离方法，文献通常描述了KGA到抗坏血酸的完全转化或在仅部分转化的情况下，将分离与KGA到酯的衍生以及随后如上所述的抗坏血酸结晶结合在一起。
内酯化的方法描述于上述现有技术和其引用的文献中，因此其明确包括在该说明的公开内容中。
现在可以首次通过本文所述方法将KGA在内酯化反应中仅部分转化为抗坏血酸，例如在温和条件下通过短内酯化时间或自催化进行，然后选择性分离抗坏血酸和KGA。
还可以使用本文所述方法由其他原料分离抗坏血酸。抗坏血酸通常由2-酮-L-古洛糖酸、单丙酮-2-酮-L-古洛糖酸或二丙酮-酮古洛酮酸制备。其他前体如L-古洛酮酸-γ-内酯和α-烷基-KGA吡喃糖苷的钠盐也已描述过。
直接内酯化通常由酸，优选气体盐酸或盐酸水溶液催化且在本领域已知很久。
在由碱催化的方法中，内酯化反应速率更高，导致设备中更高的时空产率。除在各种醇或醇/水混合物中的NaOH外，所用碱性催化剂为在醇中的弱酸的碱金属盐(例如NaHCO3或乙酸钠)、Na2CO3或甲醇钠。这些方法的初产物为抗坏血酸的钠盐，其必须在另一工艺步骤中转化为游离抗坏血酸。制备游离抗坏血酸的方法描述于US 5,041,563中。
在所述酸性方法中必须除去催化剂。酸可能分解产物。在碱性催化下开始制备抗坏血酸，其必须转化为游离抗坏血酸。
自约1940年还描述了通过在超过130℃的温度下在水、醇或水与亲水性溶剂的混合物中简单加热而无催化剂地将KGA和KGA酯内酯化为抗坏血酸，其中停留时间为30分钟-90小时。据述，加入柠檬酸和磷酸盐作为缓冲液以建立恒定pH可以增加产率。
现在可以有利的方式通过本发明方法进行直接酸或碱催化或自催化部分内酯化，例如在酸性离子交换剂(例如Bayer Lewatit)上或优选借助固定床催化。内酯化优选在几乎不导致所得抗坏血酸衍生或分解的低温，特别优选低于60℃下例如借助生物催化或酶催化或酸性催化进行。
因此，在特别优选的实施方案中，内酯化2-酮-L-古洛糖酸的步骤(i)在本发明方法中自催化且部分地进行。在大多数方法中内酯化完全转化特定的前体。自催化转化的优点在于不需要催化剂和其他助剂且不需要由反应出料中除去它们。迄今尚未经济地使用自催化内酯化，因为完全转化无效率地进行且产率低。由如通过部分转化所得到的KGA和抗坏血酸的混合物分离抗坏血酸的合适分离方法没有描述过且在本发明中首次可以使用。
已知KGA可以在水溶液中借助高温(T＞25℃，T＜200℃)内酯化。优选40-180℃的温度。有利地可以这样的方式在反应器中实现非常短的转化时间。若将KGA的水溶液在80-150℃下加热且反应器中的停留时间保持在1-30分钟，可以在溶液中以25-30％的KGA转化率得到约90％的抗坏血酸选择性。将前体再循环的部分转化以前仅在KGA酯的情况下描述过。KGA在水中的初始浓度优选不超过30％。
因此，本发明还涉及一种制备和分离抗坏血酸的方法，其中用于内酯化2-酮-L-古洛糖酸的步骤(i)在如下条件下自催化地进行且部分转化：
(aa)在60-180℃，优选100-160℃的温度下；
(bb)2-酮-L-古洛糖酸的初始质量分数为5-50重量％，优选10％-15％；
(cc)KGA转化率为10-40重量％，优选20-30重量％；和/或
(dd)在内酯化反应器中的停留时间为1-30分钟，优选10分钟或更少。
特别优选KGA的初始质量分数为10-15％，反应器温度为110-150℃，反应器停留时间为3-5分钟且KGA转化率为20-25重量％。
适于内酯化的反应器实例是管束、板式换热器、螺旋管反应器或喷射反应器。
按照上述浓缩步骤将内酯化反应的反应出料浓缩以实现固定的操作状态。然后可以如步骤(a)那样由反应出料取出抗坏血酸或KGA，反应出料优选已冷却至室温或20-25℃。
反应出料在浓缩后优选具有的KGA含量为5-30重量％，特别优选8-25重量％，优选具有的抗坏血酸含量为3-20重量％，特别优选5-10重量％。因此，在步骤(a)中含KGA的溶剂也具有5-30重量％，特别优选8-25重量％的KGA含量。在特别优选的实施方案中，步骤(a)中的溶剂具有的KGA含量为5-30重量％，特别优选8-25重量％，抗坏血酸的含量为3-20重量％，特别优选5-10重量％。
为了分离抗坏血酸，优选浓缩负荷抗坏血酸的溶剂，并由溶剂结晶抗坏血酸。
在优选的实施方案中，由本发明方法的各蒸发步骤冷凝的蒸气在本方法中基本保留并且用作溶剂，如以上对各工艺步骤所述。特别优选各溶剂的蒸发经由各自的操作压力操作以使能量可以由第一蒸发的蒸气冷凝器转移到第二蒸发的蒸发器。
根据本发明，本文所述方法的各步骤可以连续或分批地进行。优选的实施方案是所述步骤连续进行。
在一个实施方案中，分离抗坏血酸或制备抗坏血酸的本发明方法包括本文所述所有步骤(a)-(g)和/或(i)-(iii)和/或(aa)-(cc)。这有利地得到抗坏血酸和/或KGA而不产生盐。
下列实施例说明本发明，但并不意欲以任何方式限制本发明。
实施例：
在实验室试验中，用40/60Hostarex/异癸醇混合物以萃取剂1与其中以所述浓度存在KGA和抗坏血酸的溶剂的比例为1kg/kg在30℃下萃取包含5重量％抗坏血酸和10重量％KGA的水溶液。
对抗坏血酸测量的分配系数(受体/给体相的浓度比)为1.1kg/kg，对KGA测量的分配系数为6.6kg/kg。因此分配系数之比，即选择性等于6。对由萃取剂1反萃取KGA而言，发现KGA的分配系数在80℃和其他相当的条件下降低至0.18。
这意味着对用萃取剂2(水)由萃取剂1反萃取KGA而言较高的分配系数5.5(0.18的倒数)是可能的。特别的控制温度因此可以经济地萃取/反萃取KGA。

Claims (17)

1.一种由极性溶剂萃取2-酮-L-古洛糖酸(KGA)的方法，该方法包括如下步骤：
(a)用包含下式叔胺
Figure A2003801067980002C1
其中R1、R2和/或R3在每种情况下为相互独立地或同时具有6-14个碳原子的饱和未支化或支化烷基，
和极性有机稀释剂的萃取剂1由极性，优选含水溶剂萃取2-酮-L-古洛糖酸，其中萃取剂1与溶剂具有混溶性区。
2.如权利要求1所要求的方法，其中溶剂包含抗坏血酸和2-酮-L-古洛糖酸。
3.如权利要求1或2所要求的方法，其中烷基R1、R2和/或R3在每种情况下包含8-12个碳原子。
4.如权利要求1-3中任一项所要求的方法，其中叔胺是三正辛基胺和/或三正癸基胺。
5.如权利要求1-4中任一项所要求的方法，其中稀释剂是具有4-14个碳原子的饱和支化或未支化烷基醇或酰胺或芳族化合物。
6.如权利要求1-5中任一项所要求的方法，其中稀释剂是异癸醇或正癸醇。
7.如权利要求1-6中任一项所要求的方法，其中式I的叔胺与稀释剂的比例为20∶80-80∶20，优选40∶60。
8.如权利要求1-7中任一项所要求的方法，包括如下其他步骤：
(b)用极性萃取剂2由负荷萃取剂1反萃取KGA，得到负荷KGA的萃取剂2。
9.如权利要求8所要求的方法，其中萃取剂2和溶剂基本由相同的溶剂成分组成。
10.如权利要求9所要求的方法，其中萃取温度T1比反萃取温度T2低5-100℃。
11.如权利要求8-10中任一项所要求的方法，包括如下其他步骤：
(c)将KGA在步骤(b)中由其反萃取的萃取剂1再循环到步骤(a)的萃取中。
12.如权利要求8-11中任一项所要求的方法，包括如下其他步骤：
(d)将来自步骤(b)中的反萃取的负荷KGA的萃取剂2再循环到由KGA制备抗坏血酸的方法中。
13.如权利要求12所要求的方法，包括如下其他步骤：
(e)在负荷KGA的萃取剂2在步骤(d)中再循环之前将其浓缩；和
(f)任选地，将来自步骤(e)中蒸发的蒸气再循环作为步骤(b)中的萃取剂2。
14.如权利要求13所要求的方法，包括至少一个如下其他步骤：
(g)用溶剂或来自由溶剂结晶抗坏血酸的母液洗涤负荷KGA的萃取剂1并将含抗坏血酸的洗涤溶液与步骤(a)中的负荷抗坏血酸的溶剂组合；
(h)浓缩负荷抗坏血酸的溶剂1；和
(i)将来自步骤(h)的溶剂出料再循环到步骤(b)的反萃取中作为萃取剂2。
15.如权利要求14所要求的方法，包括下列其他步骤：
(j)由负荷抗坏血酸的溶剂分离抗坏血酸，留下母液；和
(k)任选地，将来自步骤(j)的母液再循环到步骤(h)的浓缩中。
16.一种制备抗坏血酸的方法，包括下列步骤：
i.内酯化2-酮-L-古洛糖酸；
ii.如权利要求2-12中任一项所定义的那样由抗坏血酸/KGA混合物萃取KGA；和
iii.由负荷抗坏血酸的溶剂分离抗坏血酸。
17.如权利要求16所要求的方法，其中进行部分内酯化。
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