CN114315872A - 一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，以7‑氨基头孢烷酸为起始物料制得盐酸头孢唑兰中间体7‑ACP，本发明的制备方法中原料合理配比，控制反应温度为20‑25℃，经过四个步骤制得盐酸头孢唑兰中间体，本发明制备方法制得的盐酸头孢唑兰中间体收率高达96.44％，纯度为99.86％。
Description
技术领域
本发明涉及头孢唑兰中间体制备领域，特别涉及一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法。
背景技术
盐酸头孢唑兰为第四代头孢菌素，其抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌均有效。本品耐酶性好，对细菌细胞壁的穿透作用强。用于治疗敏感细菌引起的感染。
目前中国专利CN201010505390.X：一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，该方法制得的盐酸头孢唑兰中间体收率为97％，但并记载该成品的纯度CN201510381021.7：一种盐酸头孢唑兰中间体7-ACP盐酸盐的制备方法也未记载成品纯度。以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料制备中间体7-ACP，由于原料易水解、稳定差等物理性质，容易在制备过程中产生副产物，造成纯度下降。因此，需要提出一种不仅工艺简单、成本低，而且成品收率高、纯度高的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法。
发明内容
鉴以此，本发明提出一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，本发明制备方法工艺简单、制得的成品收率高、纯度高。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)作为起始物料，将7-ACA、六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷混合反应2-3h，制得化合物1，所述7-氨基头孢烷酸结构式如式Ⅰ所示，所述化合物1结构式如式Ⅱ所示。
(2)将化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪加溶剂混合，反应3-4h，制得化合物2，所述化合物2结构式如式Ⅲ所示。
(3)化合物2加酸反应40-60min，制得头孢唑兰中间体粗品。
(4)头孢唑兰中间体粗品加水溶解，制得头孢唑兰中间体粗品溶液，使用氨水调节头孢唑兰中间体粗品溶液pH值至5.5-6.5，滴加丙酮，将滴加丙酮后的头孢唑兰中间体粗品溶液过滤，收集滤液，滴加盐酸溶液调节pH值至2.2-2.4，养晶2-3h，制得盐酸头孢唑兰中间体，所述盐酸头孢唑兰中间体结构式如式Ⅳ所示。
进一步的，步骤(1)中，所述7-ACA、六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷质量比1:1.6-1.8:0.5-0.7。
进一步的，步骤(2)中，所述化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪质量比为1:1.5-2.5。
进一步的，步骤(2)中，所述溶剂为体积比1:2的二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液。
进一步的，步骤(2)中，所述化合物1和溶剂的体积比为1:10-20。
进一步的，所述步骤(1)-(4)反应温度为20-25℃。
进一步的，步骤(3)中，所述化合物2加酸反应为配制质量浓度为5-7％的磷酸乙腈溶液，将化合物2加入磷酸乙腈溶液中反应40-60min，所述化合物2和磷酸乙腈溶液体积比为1:4-6。
进一步的，步骤(4)中，所述盐酸溶液为质量浓度为0.1-1mol/L。
进一步的，步骤(4)中，所述丙酮和头孢唑兰中间体粗品溶液体积比为0.02-0.04:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始物料，经过4个步骤制得中间体7-ACP。本发明的制备方法具有工艺简单、成本低和制得的成品纯度高等特点。本发明中将7-ACA、六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷混合反应2-3h对氨基和羧基进行保护，同时对3号上的乙酰氧基进行取代，制得的化合物1。化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪进行混合，使用体积比1:2的二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液作为溶剂，能够提高中间体的收率，同时减少副产物的生产；化合物2和质量浓度为5-7％的磷酸乙腈溶液进行反应，不仅能够脱去氨基和羧基上的保护基团，而且减少副产物生成。本发明步骤4是对头孢唑兰中间体粗品进行提纯的工艺，能够将大量的副产物析出，提高成品纯度。本发明中通过对原料的合理选择，制备过程中温度控制为20-25℃，该温度不仅可以缩短反应时间，而且提高成品收率，还避免温度过高引起成品性质不稳定，产生副产物，降低中间体纯度。本发明制备方法盐酸头孢唑兰中间体收率为96.44％，纯度为99.86％。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1盐酸头孢唑兰中间体的制备方法
(1)将7-ACA作为起始物料，将质量比1:1.7:0.6的7-ACA、六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷混合反应2.5h，反应温度为23℃，制得化合物1。
(2)将质量比为1:2的化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪加溶剂混合，所述化合物1和溶剂的体积比为1:15，所述溶剂为体积比1:2的二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液，反应3.5h，反应温度为23℃，制得化合物2。
(3)配制质量浓度为6％的磷酸乙腈溶液，将化合物2加入磷酸乙腈溶液中反应50min，反应温度为23℃，所述化合物2和磷酸乙腈溶液体积比为1:5，制得头孢唑兰中间体粗品。
(4)头孢唑兰中间体粗品加水溶解，制得头孢唑兰中间体粗品溶液，使用氨水调节头孢唑兰中间体粗品溶液pH值至6.0，滴加丙酮，丙酮和头孢唑兰中间体粗品溶液体积比为0.03:1，将滴加丙酮后的头孢唑兰中间体粗品溶液过滤，收集滤液，滴加质量浓度为0.5mol/L的盐酸溶液调节pH值至2.3，养晶2.5h，反应温度为23℃，制得盐酸头孢唑兰中间体。
实施例2盐酸头孢唑兰中间体的制备方法
(1)将7-ACA作为起始物料，将质量比1:1.6:0.5的7-ACA、六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷混合反应2h，反应温度为20℃，制得化合物1。
(2)将质量比为1:1.5的化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪加溶剂混合，所述化合物1和溶剂的体积比为1:10，所述溶剂为体积比1:2的二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液，反应3h，反应温度为20℃，制得化合物2。
(3)配制质量浓度为5％的磷酸乙腈溶液，将化合物2加入磷酸乙腈溶液中反应40min，反应温度为20℃，所述化合物2和磷酸乙腈溶液体积比为1:4，制得头孢唑兰中间体粗品。
(4)头孢唑兰中间体粗品加水溶解，制得头孢唑兰中间体粗品溶液，使用氨水调节头孢唑兰中间体粗品溶液pH值至5.5，滴加丙酮，丙酮和头孢唑兰中间体粗品溶液体积比为0.02:1，将滴加丙酮后的头孢唑兰中间体粗品溶液过滤，收集滤液，滴加质量浓度为0.1mol/L的盐酸溶液调节pH值至2.2，养晶2h，反应温度为20℃，制得盐酸头孢唑兰中间体。
实施例3盐酸头孢唑兰中间体的制备方法
(1)将7-ACA作为起始物料，将质量比1:1.8:0.7的7-ACA、六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷混合反应3h，反应温度为25℃，制得化合物1。
(2)将质量比为1:2.5的化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪加溶剂混合，所述化合物1和溶剂的体积比为1:20，所述溶剂为体积比1:2的二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液，反应4h，反应温度为25℃，制得化合物2。
(3)配制质量浓度为7％的磷酸乙腈溶液，将化合物2加入磷酸乙腈溶液中反应60min，反应温度为25℃，所述化合物2和磷酸乙腈溶液体积比为1:6，制得头孢唑兰中间体粗品。
(4)头孢唑兰中间体粗品加水溶解，制得头孢唑兰中间体粗品溶液，使用氨水调节头孢唑兰中间体粗品溶液pH值至6.5，滴加丙酮，丙酮和头孢唑兰中间体粗品溶液体积比为0.04:1，将滴加丙酮后的头孢唑兰中间体粗品溶液过滤，收集滤液，滴加质量浓度为1mol/L的盐酸溶液调节pH值至2.4，养晶3h，反应温度为25℃，制得盐酸头孢唑兰中间体。
对比例1
在实施例1的基础上改变步骤(2)中的溶剂，具体为，将质量比为1:2的化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪加溶剂混合，所述化合物1和溶剂的体积比为1:15，所述溶剂为二氯甲烷，反应3.5h，反应温度为23℃，制得化合物2。
对比例2
在实施例1的基础上改变步骤(1)-(4)的反应温度，具体为：
(1)将7-ACA作为起始物料，将质量比1:1.7:0.6的7-ACA、六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷混合反应2.5h，反应温度为15℃，制得化合物1。
(2)将质量比为1:2的化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪加溶剂混合，所述化合物1和溶剂的体积比为1:15，所述溶剂为体积比1:2的二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液，反应3.5h，反应温度为15℃，制得化合物2。
(3)配制质量浓度为6％的磷酸乙腈溶液，将化合物2加入磷酸乙腈溶液中反应50min，反应温度为15℃，所述化合物2和磷酸乙腈溶液体积比为1:5，制得头孢唑兰中间体粗品。
(4)头孢唑兰中间体粗品加水溶解，制得头孢唑兰中间体粗品溶液，使用氨水调节头孢唑兰中间体粗品溶液pH值至6.0，滴加丙酮，丙酮和头孢唑兰中间体粗品溶液体积比为0.03:1，将滴加丙酮后的头孢唑兰中间体粗品溶液过滤，收集滤液，滴加质量浓度为0.5mol/L的盐酸溶液调节pH值至2.3，养晶2.5h，反应温度为15℃，制得盐酸头孢唑兰中间体。
对比例3
在实施例1的基础上改变步骤(1)-(4)的反应温度，具体为：
(1)将7-ACA作为起始物料，将质量比1:1.7:0.6的7-ACA、六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷混合反应2.5h，反应温度为30℃，制得化合物1。
(2)将质量比为1:2的化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪加溶剂混合，所述化合物1和溶剂的体积比为1:15，所述溶剂为体积比1:2的二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液，反应3.5h，反应温度为30℃，制得化合物2。
(3)配制质量浓度为6％的磷酸乙腈溶液，将化合物2加入磷酸乙腈溶液中反应50min，反应温度为30℃，所述化合物2和磷酸乙腈溶液体积比为1:5，制得头孢唑兰中间体粗品。
(4)头孢唑兰中间体粗品加水溶解，制得头孢唑兰中间体粗品溶液，使用氨水调节头孢唑兰中间体粗品溶液pH值至6.0，滴加丙酮，丙酮和头孢唑兰中间体粗品溶液体积比为0.03:1，将滴加丙酮后的头孢唑兰中间体粗品溶液过滤，收集滤液，滴加质量浓度为0.5mol/L的盐酸溶液调节pH值至2.3，养晶2.5h，反应温度为30℃，制得盐酸头孢唑兰中间体。
对比例4
在实施例1的基础上调整步骤(1)中原料配比，具体为：将7-ACA作为起始物料，将质量比1:1:1的7-ACA、六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷混合反应2.5h，反应温度为23℃，制得化合物1。
对比例5
在实施例1的基础上，改变化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪的质量比，具体为：将质量比为1:1的化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪加溶剂混合，所述化合物1和溶剂的体积比为1:15，所述溶剂为体积比1:2的二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液，反应3.5h，反应温度为23℃，制得化合物2。
试验例1
计算实施例1-3和对比例1-5的制备方法制得盐酸头孢唑兰中间体的收率和采用HPLC检测盐酸头孢唑兰中间体的纯度。检测方法参照日本药典7-ACP的检测条件。
产率(％)＝盐酸头孢唑兰中间体/盐酸头孢唑兰中间体粗品×100
| 组别 | 产率(％) | 纯度(％) |
| 实施例1 | 96.44 | 99.86 |
| 实施例2 | 95.98 | 99.82 |
| 实施例3 | 96.32 | 99.78 |
| 对比例1 | 94.63 | 96.21 |
| 对比例2 | 92.61 | 97.38 |
| 对比例3 | 95.42 | 96.48 |
| 对比例4 | 94.88 | 98.03 |
| 对比例5 | 96.72 | 98.42 |
实验结果表明本发明中原料合理配比，反应温度为20-25℃，能够缩短反应时间，提高成品的产率和纯度，降低工艺成本。对比例1中采用二氯甲烷作为溶剂，和化合物1反应会引起反应体系的温度变化，造成收率和纯度下降。本发明中采用二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液作为溶剂不仅溶解性好，而且有利于提高产率，控制副产物的生成。对比例2和对比例3调节反应温度造成收率和纯度下降，反应温度为20-25℃，目的是在20-25℃的温度范围内，加快对7-ACA中氨基的保护，缩短反应时间，提高反应速率，减少副产物的生成。温度过低，反应速率降低；温度过高，由于原料性质会增加副产物生成。对比例4和对比例5改变原料比例，本发明中合理配比，加快反应速率，降低副产物生成，提高成品的收率和纯度。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将7-氨基头孢烷酸作为起始物料，将7-氨基头孢烷酸、六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷混合反应2-3h，制得化合物1，所述7-氨基头孢烷酸结构式如式Ⅰ所示，所述化合物1结构式如式Ⅱ所示；
(2)将化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪加溶剂混合，反应3-4h，制得化合物2，所述化合物2结构式如式Ⅲ所示；
(3)化合物2加酸反应40-60min，制得头孢唑兰中间体粗品；
(4)头孢唑兰中间体粗品加水溶解，制得头孢唑兰中间体粗品溶液，使用氨水调节头孢唑兰中间体粗品溶液pH值至5.5-6.5，滴加丙酮，将滴加丙酮后的头孢唑兰中间体粗品溶液过滤，收集滤液，滴加盐酸溶液调节pH值至2.2-2.4，养晶2-3h，制得盐酸头孢唑兰中间体，所述盐酸头孢唑兰中间体结构式如式Ⅳ所示。
2.如权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述7-氨基头孢烷酸、六甲基二硅氮烷和三甲基碘硅烷质量比1:1.6-1.8:0.5-0.7。
3.如权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物1和咪唑并[1,2-b]哒嗪质量比为1:1.5-2.5。
4.如权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂为体积比1:2的二甲基甲酰胺和二氯甲烷混合液。
5.如权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物1和溶剂的体积比为1:10-20。
6.如权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)-(4)反应温度为20-25℃。
7.如权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物2加酸反应为配制质量浓度为5-7％的磷酸乙腈溶液，将化合物2加入磷酸乙腈溶液中反应40-60min，所述化合物2和磷酸乙腈溶液体积比为1:4-6。
8.如权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述盐酸溶液为质量浓度为0.1-1mol/L。
9.如权利要求1所述的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述丙酮和头孢唑兰中间体粗品溶液体积比为0.02-0.04:1。
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