ES2250483T3 - Composiciones estables de acidos oxapenem-3-carboxilicos mediante coliofilizacion con vehiculos farmaceuticos. - Google Patents

Composiciones estables de acidos oxapenem-3-carboxilicos mediante coliofilizacion con vehiculos farmaceuticos.

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ES2250483T3 ES01974492T ES01974492T ES2250483T3 ES 2250483 T3 ES2250483 T3 ES 2250483T3 ES 01974492 T ES01974492 T ES 01974492T ES 01974492 T ES01974492 T ES 01974492T ES 2250483 T3 ES2250483 T3 ES 2250483T3
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende un co- liofilizado de: un vehículo farmacéutico y un ingrediente activo de fórmula I o fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1 y R2, independientemente, representan hidrógeno o unos grupos farmacéuticamente aceptables que comprenden entre 1 y 10 átomos de carbono que están enlazados al resto de la molécula mediante enlaces simples carbono- carbono y en la que R3, R4 y R5, independientemente, representan grupos farmacéuticamente aceptables que se encuentran enlazados al átomo de carbono alílico exocíclico mediante átomos de carbono.

Description

Composiciones estables de ácidos oxapenem-3-carboxílicos mediante coliofilización con vehículos farmacéuticos.
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables. En particular, se refiere a ácidos oxapenem-3-carboxílicos antibacteriológicamente activos de fórmula general I y II y a sus sales farmacéuticamente aceptables
1
en las que R^{1} y R^{2}, independientemente, significan hidrógeno o grupos farmacéuticamente aceptables de entre 1 y 10 átomos de carbono y se encuentran enlazados al resto de la molécula mediante enlaces carbono-carbono simples y en las que R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente, significan grupos farmacéuticamente aceptables enlazados al carbono alílico exocíclico mediante átomos de carbono. Dichas composiciones farmacéuticas estables se co-liofilizan con vehículos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención se refiere además a los procedimientos de preparación de dichos co-liofilizados y procedimientos de tratamiento en los que dichos co-liofilizados se administran en el caso, por ejemplo, de que sea indicado un antibiótico o una inhibición por \beta-lactamasa.
En un aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables de ácidos 1-oxapenem-3-carboxílicos 6-no-sustituidos, 6-monosustituidos o 6,6-disustituidos y las sales farmacéuticamente aceptables de fórmulas estructurales generales I y II
2
en las que R^{1} y R^{2} independientemente, se seleccionan de entre hidrógeno o los grupos farmacéuticamente aceptables que se encuentran enlazados a la parte restante de la molécula mediante enlaces simples C-C y que comprenden: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, cicloalquilalquilo, alquenilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, carboxilo o ciano sustituidos o no sustituidos, en los que las partes moleculares alquilo, alquenilo o alquinilo anteriores contienen entre 1 y 6 átomos de carbono y las partes moleculares de cicloalquilo o cicloalquenilo contienen entre 3 y 6 átomos de carbono y las partes moleculares de arilo contienen entre 6 y 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heteroaralquinilo, alquilheteroarilo, heterociclililo, héterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo o alquilheterociclilo, donde las anteriores partes moleculares de alquilo, alquenilo o alquinilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono y la parte molecular heteroaromática o heterocíclica es monocíclica o bicíclica y contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que uno o más están seleccionados de entre la serie que comprende: oxígeno, azufre y nitrógeno y en la que los sustituyentes de los grupos anteriormente mencionados pueden ser: hidróxilo, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, amidinoalcoxi, alcoxi, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, carbamoilo, carbamoiloxi, tiocarbamoilo, tiocarbamoiloxi, alquilcarbamoiloxi, alquiltiocarbamoiloxi, mercapto, alquiltio, hidroxialquiltio, aminoalquiltio, amidinoalquiltio, aciltio, ariltio, alquilheteroariltio, hidroxialquilheteroariltio, heterocicliltio, carbamoiltio, alquilcarbamoiltio, tiocarbamoiltio o alquiltiocarbamoiltio protegidos o desprotegidos, amino o monoalquilamino protegido o desprotegido, dialquilamino, oxo protegido o desprotegido, oximino o alquilamino, tetralquilamonio, cicloalquilamino, arilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, acilamino, amidino, alquilamidino, guanidino, alquilguanidino, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, tiocarbamoilamino, alquiltiocarbamoilamino, nitro, cloro, bromo, fluoro, yodo, azido, ciano, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, sulfonamido, sulfamoiloxi, alquilsulfoniloxi protegido o desprotegido o sulfo, sulfoxi o carboxi protegidos o desprotegidos, en los que los sustituyentes, independientemente, se presentan una o múltiples veces y su porción molecular alquilo contiene entre 1 y 6 átomos de carbono y su porción molecular arilo contiene entre 6 y 10 átomos de carbono y en la que la parte molecular heteroaromática o heterocíclica es monocíclica o bicíclica y contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, o que uno o más están seleccionados de entre la serie que comprende: oxígeno, azufre y nitrógeno y se caracterizan por que R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente, están seleccionados de entre los grupos farmacéuticos mencionados anteriormente que se encuentran enlazados a la parte restante de la molécula mediante enlaces simples carbono-carbono y contiene un vehículo farmacéutico, caracterizado porque el ingrediente activo y el vehículo forman un co-liofilizado.
Los grupos protectores de los sustituyentes protegidos mencionados anteriormente son conocidos en la materia y se describen, por ejemplo, en T.W. Green, ``Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y., 1981.
Los ácidos oxapenem-3-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables constituyen una potente clase de antibióticos no clásicos e inhibidores de la \beta-lactamasa. Se describió (EP 0 301 394, correspondiente a la patente US nº 5.096.899 y EP 0362622 correspondiente a la patente US nº 5.108.747) que la incrementada estabilidad a la hidrólisis se logró mediante un 2-sustituyente voluminoso. Por ejemplo, un sustituyente 2-ter-butilo incrementó la vida media de la hidrólisis más de 30 veces en comparación con el sustituyente 2-metilo. La alta estabilidad en solución acuosa fue un prerrequisito importante en la utilización de los ácidos oxapenem-3-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables con el fin de eliminar las bacterias en la terapia humana y veterinaria y en sistemas inanimados.
Una clase preferida de compuestos dentro de los ácidos oxapenem-3-carboxílicos es la de los que tienen un grupo 6-hidroxietilo. Dichos compuestos se describen por ejemplo en Bioorg. Med. Chem. Lett. 3:11:2211 (1993), presentando gran potencia como antibióticos e inhibidores de la \beta-lactamasa.
A pesar de la incrementada estabilidad de los ácidos oxapenem-3-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables en disolución acuosa, se produjo un obstáculo importante debido a la corta vida de almacenamiento de los ácidos oxapenem-3-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables en estado puro. Aunque se pueden almacenar durante años a temperaturas muy bajas (-80ºC) sin descomposición observable, se descubrió que el almacenamiento a temperatura ambiente conduce a una extensa descomposición en pocas semanas. Esta corta vida de almacenamiento fue un problema serio en la utilización de los ácidos oxapenem-3-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento práctico de las enfermedades infecciosas. En consecuencia, la mejora en la estabilidad durante el almacenamiento fue esencial par su aplicabilidad en la terapia humana y veterinaria y en sistemas inanimados.
El agua residual constituye uno de los factores principales en la degradación de los fármacos. En muchos fármacos o vitaminas dicho problema se resuelve mediante una cuidadosa deshidratación y/o la utilización de recipientes especiales, p. ej., provistos de una tapa desecante que contiene gel de sílice o semejantes. Dichos procedimientos son conocidos en la materia.
Con los ácidos oxapenem-3-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables el secado cuidadoso y la utilización de agentes desecantes o tapones desecantes durante el almacenamiento condujo a una superior estabilidad durante el almacenamiento en comparación con la de los compuestos no desecados liofilizados, pero dicho procedimiento no resolvió por completo el problema impuesto del almacenamiento. De hecho, las muestras cuidadosamente desecadas mostraron una estabilidad insuficiente durante el almacenamiento y en pocas semanas se descompusieron parcialmente durante el almacenamiento a temperatura ambiente, incluso cuando se utilizaron agentes desecantes o tapones desecantes.
Las composiciones antibacterianas que comprenden una cantidad efectiva antibacteriana de un ácido oxapenem-3-carboxílico o de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéutico son conocidas en la técnica anterior y han sido descritas en las patentes anteriormente mencionadas. Dichas composiciones fueron preparadas simplemente mezclando el componente activo con el excipiente farmacéutico lactosa o almidón de maíz.
En consecuencia, se mezcló a conciencia en un mortero un ácido oxapenem-carboxílico con el excipiente farmacéutico lactosa y la mezcla obtenida se secó cuidadosamente y se almacenó a temperatura ambiente durante seis semanas. Sin embargo, no hubo mejora en la estabilidad durante el almacenamiento de dichas composiciones farmacéuticas (preparadas mediante el mezclado) cuando se comparó con la de los ácidos oxapenem-3-carboxílicos puros o sus sales farmacéuticamente aceptables, dando a conocer que no se puede lograr una distribución homogénea ideal del antibiótico en el vehículo mediante los procedimientos de mezclado conocidos en la técnica anterior.
Sin embargo, sorprendentemente, se descubrió que la estabilidad durante el almacenamiento de los ácidos oxapenem-3-carboxílicos mejora sustancialmente cuando el ácido oxapenem-3-carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables se co-liofilizan con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones farmacéuticas se prepararon mediante la liofilización de una disolución acuosa que contiene los ácidos oxapenem-3-carboxílicos o sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El co-liofilizado obtenido, una vez seco y almacenado sobre agentes desecantes o utilizando un tapón secante, permaneció completamente estable y retuvo toda su actividad biológica después de seis semanas de almacenamiento a temperatura ambiente.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica de ácidos oxapenem-3-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente activas de elevada estabilidad durante el almacenamiento lo que es importante para su utilización en la terapia humana y veterinaria y en sistemas inanimados. Dichas composiciones farmacéuticas estables de ácidos oxapenem-3-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente activas no han sido descritas en la técnica anterior.
Según la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un co-liofilizado de: un vehículo farmacéutico y un ingrediente activo de fórmula I o fórmula II o una sal farmacéuticamente activa de los mismos,
3
en las que R^{1} y R^{2}, independientemente, representan hidrógeno o grupos farmacéuticamente aceptables de entre 1 y 10 átomos de carbono y se encuentran enlazados al resto de la molécula mediante enlaces simples carbono-carbono en los que R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente, representan grupos farmacéuticamente aceptables enlazados al átomo de carbono alílico exocíclico mediante átomos de carbono.
Según la presente invención, en todavía otro aspecto, se proporciona un procedimiento destinado a mejorar la vida de almacenamiento de una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo y comprende la etapa de liofilizar un vehículo farmacéutico y el ingrediente activo.
La co-liofilización de ácidos oxapenem-3-carboxílicos con un vehículo farmacéutico ofrece múltiples ventajas. En primer lugar, permite una distribución ideal y homogénea del componente activo en el vehículo, evitando las indeseables reacciones intermoleculares de degradación durante el almacenamiento de los ácidos oxapenem-3-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables, en segundo lugar, reduce la posible degradación del componente activo (higroscópico) durante el proceso de formulación y en tercer lugar, el polvo voluminoso que se obtiene se disuelve más fácilmente y completamente cuando se disuelve en agua fría, por ejemplo en la preparación de disoluciones destinadas a la administración parenteral.
La co-liofilización de los ácidos oxapenem-3-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables se puede realizar con uno o múltiples vehículos farmacéuticamente aceptables solubles en agua tales como lactosa, sacarosa, glucosa y semejantes. Se pueden utilizar vehículos que no son solubles o lo son ligeramente, p. ej., el almidón de maíz. El tipo de vehículo se determina principalmente mediante el tipo de aplicación destinada a utilización terapéutica. Para la aplicación parenteral son preferibles los vehículos solubles en agua. Los vehículos son sólidos y no tóxicos, preferiblemente sustancias digeribles no reactivas con el ingrediente activo.
También se pueden añadir ingredientes adicionales y/o constituyentes activos en la co-liofilización. Los ejemplos de tales ingredientes son estearato de magnesio, fosfato dicálcico o aminoácidos, p. ej. lisina y semejantes.
Los ejemplos de constituyentes activos suplementarios son antibióticos, por ejemplo, antibióticos de \beta-lactama tales como ceftazidima, cefotaxima, ceftriaxona, cefixima, cefaclo, cefuroxima, amoxicilina, piperacillina y semejantes.
El vehículo co-liofilizado y el ácido oxapenem-3-carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden mezclar (después de la co-liofilización) con ingredientes adicionales o constituyentes activos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los ácidos oxapenem-3-carboxílicos son conocidas en la materia y se describen en EP 0 301 394, que corresponde a la patente US nº 5.096.899.
En la preparación de ácidos oxapenem-3-carboxílicos y sus sales farmacéuticamente aceptables los productos se prepararon eliminando los grupos éster protectores en una etapa de reacción final. Una forma de preparación preferida es la hidrogenolisis de los ésteres p-nitrobencílicos de los ácidos oxapenem-3-carboxílicos en disolventes orgánicos tales como acetato de etilo o en mezclas de disolventes orgánicos tales como acetato de etilo y agua. Los ácidos oxapenem-3-carboxílicos o sus sales farmacéuticamente aceptables a continuación se extraen con la fase acuosa. Un procedimiento preferido para las preparaciones estables según la presente invención es disolver es disolver el vehículo sólido en dicha fase acuosa o añadir una disolución acuosa del vehículo (procedimiento A). Un procedimiento de preparación alternativo de las composiciones farmacéuticas estables según la presente invención consiste en realizar la desprotección en presencia de una disolución acuosa que ya contiene el vehículo anteriormente mencionado. Por consiguiente, se obtiene una disolución que contiene el ácido oxapenem-3-carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables y el vehículo inerte, preparado para la co-liofilización.
Otra alternativa preferida es preparar y co-liofilizar una solución acuosa que contiene el ácido oxapenem-3-carboxílico puro o sus sales farmacéuticamente activas y el vehículo farmacéuticamente aceptable (procedimiento B).
La cantidad de vehículo farmacéuticamente aceptable relativa a la de ácido oxapenem-3-carboxílico o sus sales farmacéuticamente aceptables no es muy crítica y depende del tipo de aplicación con fin terapéutico. Para la aplicación oral son posibles las proporciones comprendidas entre 1:1 y hasta 20:1 de vehículo a ácido oxapenem-3-carboxílico o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las proporciones preferidas se encuentran comprendidas entre 2:1 y hasta 10:1. Para la aplicación parenteral son posibles las proporciones comprendidas entre 1:1 y hasta 8:1, las proporciones preferidas se encuentran entre 2:1 y hasta 5:1.
Para aplicación oral el co-liofilizado se puede además mezclar con ingredientes efervescentes tales como bicarbonato sódico y ácido tartárico o cítrico y semejantes con el fin de preparar limonadas efervescentes o elixires.
Las preparaciones farmacéuticas estables se preparan tal como se describe a continuación:
Ejemplos Ejemplo 1
(Procedimiento A)
Preparación farmacéutica estable de ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico en lactosa
4
Se añadió una disolución de 3,79 g (8,25 mmol) de p-nitrobencil (5R,6R,1'R)-3-(4-azido-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidoxietil)-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato en 30 ml de acetato de etilo a 0ºC mediante una jeringa a través de un septo de goma a una mezcla prehidrogenada de 3,1 g de paladio en carbón (10%) en 120 ml de acetato de etilo y 60 ml de agua. Una vez transcurrido un tiempo de reacción de 70 minutos a 0ºC, se habían adquirido 840 ml de hidrógeno (cantidad teórica 740 ml). La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de vidrio G5 de 10 cm de diámetro, el residuo se lavó con 30 ml de agua fría y 30 ml de acetato de etilo y se extrajo la capa de acetato de etilo de los filtrados combinados. La capa acuosa se lavó dos veces a 0ºC con 50 ml de acetato de etilo frío y 50 ml de tolueno frío y la suspensión acuosa coloidal resultante se comprimió a través de un filtro de membrana utilizando una jeringa con lo que se separaron las capas. La capa acuosa se evacuó mediante un vacío elevado con el fin de eliminar el disolvente orgánico residual. A la disolución acuosa (89,8 ml) se le añadió una disolución fría que contenía 7,20 g de lactosa monohidrato en 180 ml de agua y se llenaron ampollas de vidrio con alícuotas de 3 ml de la disolución resultante. El contenido se congeló al vacío en un baño de hielo seco acetona y se eliminó el agua en un liofilizador a -25ºC durante 4 días a 0,01 mbar.
El polvo blanco resultante se secó en un secador durante la noche sobre pentóxido de fósforo a 0,001 mbar y temperatura ambiente dejando en cada ampolla 98,3 mg de un polvo blanco. La espectroscopia UV a 262 nm en agua reveló un contenido de 18,2 mg del compuesto titular y 80,1 mg de lactosa en cada ampolla. Las ampollas se llenaron con nitrógeno seco y se sellaron o por el contrario se almacenaron sobre un agente desecante.
Ejemplo 2 Ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico puro
5
Siguiendo el proceso según el Ejemplo 1 a partir de 4,0 g (8,71 mmol) de p-nitrobencil (5R,6R,1'R)3-(4-azido-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxilato se obtuvo un total de 1,99 g (77%) del compuesto titular puro en forma de un polvo blanco después de una simple liofilización a -25ºC (sin lactosa) y una vez desecado durante la noche a 0,001 bar a temperatura ambiente sobre pentóxido de fósforo. Las ampollas se llenaron con nitrógeno seco, se sellaron y mantuvieron a -80ºC.
Ejemplo 3
(Procedimiento B)
Preparación farmacéutica estable de ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico en lactosa
10,7 mg del compuesto titular puro y 40,0 mg de lactosa monohidrato se disolvieron en 1,5 ml de agua destilada fría en una ampolla de vidrio y se congelaron inmediatamente en un baño de hielo seco acetona y se liofilizó la disolución a -25ºC bajo un vacío elevado (0,01 mbar) durante 3 días. El polvo seco se desecó durante la noche bajo un vacío elevado (0,001 mbar) sobre pentóxido de fósforo a temperatura ambiente. El polvo blanco voluminoso de co-liofilizado pesó 49,6 mg. La espectrocopía UV a 262 nm en agua indicó un contenido de compuesto titular de 9,6 mg y 40 mg de lactosa.
Ejemplo 4 Determinaciones de la estabilidad durante el almacenamiento
Se mantuvieron múltiples muestras en ampollas de vidrio sin agentes desecantes y sobre agentes desecantes durante 42 días en la oscuridad y a temperatura ambiente. El contenido de ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico se determinó mediante espectroscopia UV en agua a \lambda_{max} = 262 nm (\varepsilon = 5.000) y por bioensayo en placa. También se registró la apariencia del polvo liofilizado y el comportamiento de solubilidad en agua.
El bioensayo en placa se realizó en placas estériles de poliestireno de 8,5 cm de diámetro con 10 ml de Ágar Nutriente Difco utilizando Escherichia coli (inóculo de aproximadamente 10.000 células). Los diámetros de inhibición se compararon con los de 30, 25, 20, 15, 10 y 5 \mug del compuesto titular puro en una placa diferente y se calculó la cantidad de material activo.
Condiciones de Agente Contenido mediante Contenido Apariencia Solubilidad
almacenamiento desecante Procedimiento UV mediante en H_{2}O
42 días bioensayo
Puro, -80ºC ninguno 100 100 blanco +++
Puro, R.T. ninguno 67 40 amarillo +
Puro, R.T., vacío P_{2}O_{5} 76 83 amarillo ++
Puro, R.T. SiO_{2} 82 66 amarillo ++
Mezclado con lactosa ninguno 74 45 amarillo ++
(1:4), R.T. pálido
Mezclado con lactosa SiO_{2} 75 59 amarillo +
(1:4), R.T. pálido
Co-liofilizado con ninguno 92 96 blanco +++
lactosa (1:4), R.T.
Co-liofilizado con lactosa P_{2}O_{5} 100 100 Blanco +++
(1:4), R.T. vacío
Co-liofilizado con lactosa
(1:4), R.T. SiO_{2} 100 100 Blanco +++
Ejemplo 5 Producción de preparaciones farmacéuticas
Una forma de dosis unitaria se prepara mezclando 300 mg de (4:1) co-liofilizado de lactosa monohidrato y ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico con 120 mg de cefaclor y 5 mg de estearato de magnesio y se añaden 425 mg de mezcla a una cápsula de gelatina nº 3. De modo semejante, si se utiliza un co-liofilizado con un contenido de ácido oxapenem-3-carboxílico superior, se pueden preparar otras formas de dosis del mismo modo y llenar cápsulas de gelatina nº 3; y si fuese necesario mezclar más de 425 mg de constituyentes, se pueden producir cápsulas mayores y también píldoras comprimidas. Los siguientes ejemplos ilustran la producción de preparaciones farmacéuticas
TABLA
(4:1) co-liofilizado de lactosa monohidrato y ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'- 625 mg
hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico
Cefaclor 250 mg
Almidón de maíz V.S.P. 200 mg
Fosfato dicálcico 60 mg
Estearato de magnesio 60 mg
El co-liofilizado y el otro constituyente activo se mezclan con fosfato dicálcico y aproximadamente la mitad del almidón de maíz. La mezcla se granula a continuación y se tamiza groseramente. Se seca a 45ºC y se tamiza a través de tamices con tamaños de 1,0 mm (tamiz de nº 16). El resto del almidón de maíz y el estearato de magnesio se añade y se comprime la mezcla con el fin de producir tabletas con un peso de 1195 mg cada una y de un diámetro de 1,27 cm (0,5 pulgadas).
Disolución parenteral Ampolla
(4:1) co-liofilizado de lactosa monohidrato y ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'- 1.250 mg
hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico
Ceftazidima 500 mg
Agua estéril (se añade de una ampolla diferente inmediatamente antes de la utilización mediante una 5 ml
jeringa
Disolución oftálmica
(4:1) co-liofilizado de lactosa monohidrato y ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'- 625 mg
hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico
Ceftazidima 250 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 15 mg
Agua estéril (se añade de una ampolla diferente justo antes de la utilización mediante una jeringa 2 ml
Disolución ótica
(4:1) co-liofilizado de lactosa monohidrato y ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'- 250 mg
hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico
Ceftazidima 100 mg
Cloruro de benzalconio 0,1 mg
Agua destilada (se añade de una ampolla diferente justo antes de la utilización mediante una jeringa) 2 ml
Crema tópica o ungüento
(4:1) co-liofilizado de lactosa monohidrato y ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'- 250 mg
hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico
Ceftazidima 100 mg
Polietilenglicol 4000 V.S.P. 800 mg
Polietilenglicol 400 V.S.P. 200 mg
El componente activo en las preparaciones anteriores se puede mezclar solo o junto con otros componentes biológicamente activos, tales como lincomycina, una penicilina, estreptomicina, novobiocina, gentamicina, neomicina, colistina y kanamicina o con otros agentes terapéuticos tales como probenicid.
Se entiende que las especificaciones y ejemplos son ilustrativos y no limitativos de la presente invención y que a los expertos en la materia se le sugerirán otras formas de realización dentro del espíritu y ámbito de la invención.

Claims (10)

1. Composición farmacéutica que comprende un co-liofilizado de: un vehículo farmacéutico y un ingrediente activo de fórmula I o fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
6
en la que R^{1} y R^{2}, independientemente, representan hidrógeno o unos grupos farmacéuticamente aceptables que comprenden entre 1 y 10 átomos de carbono que están enlazados al resto de la molécula mediante enlaces simples carbono-carbono y en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente, representan grupos farmacéuticamente aceptables que se encuentran enlazados al átomo de carbono alílico exocíclico mediante átomos de carbono.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que R^{1} y R^{2}, independientemente, están seleccionados de entre: hidrógeno o los grupos farmacéuticamente aceptables que se encuentran enlazados al resto de la molécula mediante enlaces simples C-C y que contienen: alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilcicloalquenilo, cicloalquilalquilo, alquenilcicloalquilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, carboxilo o ciano sustituidos o no sustituidos, en los que las partes moleculares anteriormente citadas de alquilo, alquenilo, o alquinilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono y las partes moleculares de cicloalquilo o cicloalquenilo contienen entre 3 y 6 átomos de carbono y las partes moleculares de arilo contienen entre 6 y 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo, heteroaralquinilo, alquilheteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo o alquilheterociclilo, en las que las partes moleculares citadas anteriormente de alquilo, alquenilo o alquinilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono y la parte molecular heteroaromática o heterocíclica es monocíclica o bicíclica y contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que uno o más están seleccionados de entre la serie que comprende: oxígeno, azufre y nitrógeno y en la que los sustituyentes de los grupos anteriormente mencionados pueden ser: hidróxilo, hidroxialcoxi, aminoalcoxi, amidinoalcoxi, alcoxi, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, heterocicliloxi, carbamoilo, carbamoiloxi, tiocarbamoilo, tiocarbamoiloxi, alquilcarbamoiloxi, alquiltiocarbamoiloxi, mercapto, alquiltio, hidroxialquiltio, aminoalquiltio, amidinoalquiltio, aciltio, ariltio, alquilheteroariltio, hidroxialquilheteroariltio, heterocicliltio, carbamoiltio, alquilcarbamoiltio, thiocarbamoiltio o alquiltiocarbamoiltio protegidos o no protegidos, amino o monalquilamino protegidos o desprotegidos, dialquilamino, oxo, oximio o alquilamino, tetraalquilamonio, cicloalqilamino, arilamino, heteroarilamino, heterociclilamino, acilamino, amidino, alquilamidino, guanidino, alquilguanidino, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, tiocarbamoilamino, alquiltiocarbamoilamino, nitro, cloro, bromo, fluoro, yodo, azido, ciano, alquilsulfinilo, alquisulfonilo, sulfonamido, sulfamoiloxi, alquilsulfoniloxi protegidos o noprotegidos o sulfo, sulfoxi o carboxilo protegidos o no protegidos en los que los sustituyentes, independientes entre si, ocurren una o múltiples veces y sus partes moleculares alquilo contienen entre 1 y 6 átomos de carbono y sus partes moleculares arilo contienen entre 6 y 10 átomos de carbono y en las que la parte molecular heteroaromática heterocíclica es monocíclica o bicíclica y contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que uno o más está seleccionado de entre la serie que comprende: oxígeno, azufre y nitrógeno y se caracteriza porque R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente, están seleccionados de entre los grupos farmacéuticamente aceptables anteriormente mencionados que se encuentran enlazados al resto de la molécula mediante enlaces simples carbono-carbono.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el vehículo farmacéutico es lactosa, sacarosa, glucosa, almidón de trigo o almidón de maíz.
4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, que comprende además un constituyente activo suplementario.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, que comprende un co-liofilizado del vehículo farmacéutico, del ingrediente activo y del constituyente activo suplementario.
6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ingrediente activo es ácido (5R,6R,1'R)-3-(4-amino-1,1-dimetilbutil)-6-(1'-hidroxietil)-7-oxo-4-oxa-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de dosis unitaria.
\newpage
8. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la producción de un medicamento destinado al tratamiento de una infección.
9. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende la etapa de co-liofilizar el vehículo farmacéutico y el ingrediente activo.
10. Procedimiento para mejorar la vida de almacenamiento de una composición farmacéutica que comprende un ingrediente activo que comprende la etapa de liofilización de un vehículo farmacéutico y un ingrediente activo, en la que el ingrediente activo comprende un ingrediente de fórmula I o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
7
en la que R^{1} y R^{2}, independientemente, representan hidrógeno o grupos farmacéuticamente aceptables que comprenden entre 1 y 10 átomos de carbono y que están unidos a la parte restante de la molécula mediante enlaces simples carbono-carbono y en la que R^{3}, R^{4} y R^{5}, independientemente, representan grupos farmacéuticamente aceptables unidos al átomo de carbono alílico exocíclico mediante átomos de carbono.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU9400401A (en) * 2000-10-19 2002-04-29 Amura Ltd Pharmaceutical compositions containing oxapenem-3-carboxylic acids
GB0106428D0 (en) * 2001-03-15 2001-05-02 Amura Ltd Antibacterial composition
AR039774A1 (es) * 2002-05-01 2005-03-02 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems biciclicos como inhibidores de beta-lactamasas
AR039475A1 (es) * 2002-05-01 2005-02-23 Wyeth Corp 6-alquiliden-penems triciclicos como inhibidores de beta-lactamasa

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US176349A (en) * 1876-04-18 Improvement in carbureters
US43980A (en) * 1864-08-30 Improvement in horse-rakes
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
US4293555A (en) * 1979-04-17 1981-10-06 Merck & Co., Inc. 6- and 6,6-Disubstituted-2-substituted-oxapen-2-em-3-carboxylic acids
DE2925009A1 (de) * 1979-06-21 1981-01-08 Basf Ag Zubereitung fuer substanzen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3725375A1 (de) * 1987-07-31 1989-02-09 Bayer Ag Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren
DE3833693A1 (de) * 1988-10-04 1990-04-05 Bayer Ag Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als ss-lactamasehemmer
DE4027928A1 (de) * 1990-09-04 1992-03-05 Bayer Ag Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4142423A1 (de) * 1991-12-20 1993-06-24 Pfaendler Hans Rudolf ((ls)-hydroxyalkyl)oxapenem-3-carbonsaeuren und ihre verwendung als betalactamasehemmer
WO1995028935A1 (en) * 1994-04-25 1995-11-02 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations containing a beta-lactamase inhibiting penem in combination with a beta-lactam antibiotic and their use in the treatment of bacterial infections
WO1996038450A1 (en) * 1995-05-31 1996-12-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics

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