ES2307800T3 - Formulaciones que comprenden un compuesto de cefalosporina y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en perros y gatos. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica liofilizada para administración parenteral que comprende un compuesto de Fórmula I, (Ver fórmula) en la que M + es Na + , un tampón farmacéuticamente aceptable opcional y un conservante seleccionado de metilparaben, propilparaben y una mezcla de metilparaben y propilparaben, en la que la composición acuosa previamente a la liofilización tiene un pH en disolución en el intervalo de 6,0 a 7,5.
Description
Formulaciones que comprenden un compuesto de
cefalosporina y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas
en perros y gatos.
Esta invención se refiere a formulaciones
liofilizadas estables que contienen una sal de metal alcalino
antibacteriana de un compuesto de cefalosporina, Compuesto I, en el
que M^{+} es un catión Na^{+}, (de aquí en adelante
"Compuesto I"). En particular la invención se refiere a
formulaciones liofilizadas estables del Compuesto I, en las que
M^{+} es Na^{+}, sal de monosodio del ácido
(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-3-[(2S)-tetrahidro-2-furanil]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico.
La invención se refiere también a formulaciones acuosas del
Compuesto I.
La invención se refiere también al uso del
Compuesto I en la fabricación de un medicamento para tratar
infecciones bacterianas en perros y gatos.
Las cefalosporinas se usan ampliamente y son
antibióticos terapéuticamente importantes. Los compuestos de
Fórmula I son antibacterianos de cefalosporina de amplio espectro y,
por lo tanto, son útiles en el tratamiento de infecciones
bacterianas en animales. (documento US 6.020.329, Col. 1, líneas
13-14). En particular, el Compuesto I va dirigido a
perros y gatos con indicaciones para el tratamiento de infecciones
bacterianas de la piel, tejido blando, periodontales y del tracto
urinario.
El Compuesto I, en el que M es Na^{+}, y su
preparación, se describe en las patentes de EE.UU. Nos. 6.001.997,
6.020.329 y 6.077.952.
Las formulaciones de cefalosporina son, sin
embargo, generalmente inestables y existen varios métodos diferentes
para incrementar la estabilidad que incluyen, entre otros, el
ajuste del pH, cristalización, liofilización, y la adición de
estabilizantes, tales como azúcares.
Las cefalosporinas se pueden estabilizar algo
dentro de un cierto intervalo de pH. El intervalo de pH óptimo
varía ampliamente y es impredecible para diferentes clases de
cefalosporinas, requiriendo experimentación y ensayos de
estabilidad. Por ejemplo, Nassar et al., patente de EE.UU.
No. 5.401.842, describe formulaciones de sal de cefepima cristalina
tamponada con ortofosfato de trisodio, bicarbonato de sodio, citrato
de sodio, N-metilglucamina y
L(+)-arginina hasta un pH de 3,5 a 7,0.
K.A. Connors et al describen que la
cefalotina tiene un amplio intervalo de estabilidad en un pH de 2 a
8. La Cefradina, sin embargo, se estabiliza a un pH más ácido entre
1 y 5. La estabilidad para la Cefotaxima se consigue en el
intervalo de pH de 3 a 7. (K.A. Connors et al., Chemical
Stability of Pharmaceuticals, John Wiley & Sons, New York,
1986, p. 305).
En algunos casos las formulaciones de
cefalosporina se estabilizaron por cristalización y liofilización.
Por ejemplo, Gotschi, patente de EE.UU. No. 5.138.066 describe
formulaciones para administración parenteral en forma de
liofilizados o polvos secos para su dilución con vehículos
farmacéuticos tales como agua o disolución salina isotónica.
Bornstein et al., patente de EE.UU. No.
4.002.748, describe métodos para preparar cefazolina esencialmente
amorfa utilizando ciertas técnicas de liofilización, mientras que
Daugherty, EP 0327364 describe un método de liofilización para
preparar formulaciones de un solvato cristalino de una
1-carbacefalosporina.
Algunas cefalosporinas se pueden estabilizar por
adición de varios azúcares diferentes. Sin embargo, es impredecible
si un azúcar determinado estabilizará una cefalosporina en
particular. Además, también es impredecible la relación de azúcar a
cefalosporina para conseguir una óptima estabilidad. Por ejemplo,
Shamblin et al., describen que la estabilidad de cefoxitina
de sodio amorfa mejoró en un factor de dos cuando se
co-liofilizó con sacarosa. La estabilidad de la
cefoxitina no fue afectada, sin embargo, cuando se
co-liofilizó con trehalosa. S.L. Shamblin, B.C.
Hancock, M.J. Pikal, The Chemical Stability of Amorphous Cefoxitin
Sodium in the Presence of Glassy Stabilizers, AAPS Pharm. Sci. Vol.
I, Issue 4, 1999.
Similarmente, Shima et al., documento EP
0134568B1, describen que azúcar (glucosa, fructosa o maltosa) o una
sal de metal alcalino de un ácido mineral o ácido carboxílico
estabilizó una cefalosporina liofilizada específica a una relación
en peso de estabilizante:cefalosporina de 0,01:1 a 0,5:1. El
manitol, sin embargo, no fue efectivo para estabilizar el compuesto
de cefalosporina descrito.
Similarmente, Almarsson et al.,
Tetrahedron 56 (2000) 6877-6885, describen que la
sacarosa mejoró la estabilidad química de un compuesto de
beta-lactama a una relación de sacarosa/fármaco de
0,1:1 a 0,5:1.
Yoshioka, Y. et al., Pharm. Res. 17
(2000), 925-929, describen la estabilidad de
cefalotina en presencia de dextran a una relación de
dextran/cefalotina de 200:1.
A la inversa, Hirai et al., patente de
EE.UU. No. 4.418.058, describen que una cantidad en exceso, mayor de
1:1, de varios azúcares o alcoholes de azúcar diferentes afectó
adversamente a la estabilidad química de las cefalosporinas. Se
obtuvieron buenos resultados estabilizantes, sin embargo, cuando la
cantidad de azúcar o de alcohol de azúcar añadido era de 0,1 a 1 de
azúcar/cefalosporina.
Consecuentemente, uno de experiencia media en la
técnica, en general, no puede predecir si la adición de un azúcar
en particular a cualquier cefalosporina en particular conseguirá la
estabilidad. Además, la relación óptima de azúcar:cefalosporina es
también enormemente variable e impredecible, en ausencia de
experimentación. Además, como se discutió anteriormente, el
intervalo de pH óptimo de estabilidad para una cefalosporina en
particular es también impredecible.
Un método de administración para el Compuesto I
es por administración parenteral. Otros modos de administración
incluyen la oral y tópica. El Compuesto I del documento US
6.020.329, col. 15, líneas 1-2 es inestable tanto
sólido como en disolución acuosa. Además, el Compuesto I es
higroscópico. Consecuentemente, una formulación y un método para
estabilizar el Compuesto I sería una adición útil para la
técnica.
En un primer aspecto, la invención proporciona
una composición farmacéutica liofilizada que comprende un compuesto
de Fórmula I,
en la que M^{+} es Na^{+}, un
tampón farmacéuticamente aceptable opcional y un conservante
seleccionado de metilparaben, propilparaben y una mezcla de
metilparaben y propilparaben, en la que la composición tiene un pH
en disolución en el intervalo de 6,0 a
7,5.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el compuesto de
Fórmula I es la sal de monosodio del ácido
(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-3-[(2S)-tetrahidro-2-furanil]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-
carboxílico amorfa.
carboxílico amorfa.
En una realización preferida, M^{+} es
Na^{+} y el pH es de 6,0 a 7,5.
En una realización preferida, la composición
farmacéutica comprende adicionalmente un tampón farmacéuticamente
aceptable.
En una realización más preferida, el tampón es
carbonato, fosfato, citrato o acetato, y el pH está dentro del
intervalo de 6,0 a 7,5.
En una realización preferida, la composición
farmacéutica comprende adicionalmente un agente de carga
farmacéuticamente aceptable.
En una realización más preferida, el agente de
carga se selecciona de azúcares, polialcoholes, aminoácidos,
polímeros, polisacáridos o sales inorgánicas.
En una realización preferida, los azúcares se
seleccionan de glucosa, maltosa, sacarosa y lactosa; los
polialcoholes son sorbitol o manitol; el aminoácido es glicina; el
polímero es poli(vinilpirrolidona); el polisacárido es
dextran; y las sales inorgánicas son fosfatos de sodio o potasio o
cloruro de sodio.
En una realización preferida, la composición
tiene una relación de agente de carga/compuesto de fórmula I mayor
de 1,0 pero menor de 100.
En una realización más preferida, la relación es
mayor de 1 pero menor de 10.
En una realización más preferida el agente de
carga es sacarosa y la composición tiene una relación de
sacarosa/compuesto de Fórmula I de 3.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe aquí una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I,
en la que M^{+} es Na^{+}, un
diluyente acuoso, y un agente de carga farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el agente de carga
se selecciona de azúcares, polialcoholes, aminoácidos, polímeros,
polisacáridos o sales inorgánicas.
En una realización más preferida, el azúcar se
selecciona de glucosa, maltosa, sacarosa o lactosa; los
polialcoholes son sorbitol o manitol; el aminoácido es glicina; el
polímero es poli(vinilpirrolidona); el polisacárido es
dextran; y las sales inorgánicas son fosfatos de sodio o potasio o
cloruro de sodio.
En otra realización, la composición tiene una
relación de agente de carga/compuesto de Fórmula I mayor de 1 pero
menor de 10.
En una realización preferida, M^{+} es
Na^{+} y el agente de carga es sacarosa, en la que la composición
tiene una relación de sacarosa/compuesto de Fórmula I de 3.
En una realización preferida, la composición
farmacéutica adicionalmente comprende un tampón farmacéuticamente
aceptable.
En una realización preferida, la composición
farmacéutica comprende adicionalmente un conservante
farmacéuticamente aceptable.
En una realización más preferida, el conservante
es metilparaben, propilparaben, m-cresol, cloruro de
benzalconio, cloruro de bencetonio o alcohol bencílico, o una
combinación de dos o más de ellos.
En una realización más preferida, el conservante
es una combinación de (a) metilparaben, propilparaben y alcohol
bencílico; o (b) metilparaben y m-cresol.
En otra realización, la composición farmacéutica
comprende adicionalmente un tampón de citrato.
\vskip1.000000\baselineskip
También se describe aquí una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I,
en la que M^{+} es Na^{+}, que
comprende adicionalmente un tampón opcional farmacéuticamente
aceptable, un conservante opcional farmacéuticamente aceptable, un
agente de carga opcional farmacéuticamente aceptable y un diluyente
acuoso, en la que la composición tiene un pH de 6,0 a
7,5.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el tampón es
citrato; el conservante es metilparaben, propilparaben,
m-cresol, cloruro de benzalconio, cloruro de
bencetonio o alcohol bencílico o una combinación de dos o más de
ellos; y el agente de carga opcional es sacarosa.
En una realización preferida, la composición
farmacéutica comprende un compuesto de Fórmula I, preparado
liofilizando la composición farmacéutica como se describe
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se refiere a un
kit que comprende
a) Una cantidad terapéuticamente efectiva de una
composición farmacéutica liofilizada que comprende un compuesto de
Fórmula I;
en la que M^{+} es Na^{+}, un
tampón opcional farmacéuticamente aceptable y un conservante
seleccionado de metilparaben, propilparaben y una mezcla de
metilparaben y propilparaben, en la que la composición tiene un pH
en disolución en el intervalo de 6,0 a
7,5;
b) Un diluyente acuoso farmacéuticamente
aceptable; y
c) Un primer y segundo medio de envase para
contener la composición (a) y el diluyente (b), en el que el primer
recipiente se adapta para recibir el diluyente del segundo
recipiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de un compuesto de Fórmula I
en la que M^{+} es Na^{+} en la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un estado
causado por una infección bacteriana en perros y
gatos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se refiere al uso
de una composición farmacéutica como se describe anteriormente en
la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un estado
causado por una infección bacteriana en perros y gatos.
En una realización, el estado es una infección
bacteriana de la piel, tejido blando o tracto urinario.
En otra realización, el estado o infección está
causado o complicado por bacterias Gram positivas o Gram
negativas.
El término "alrededor" tal como se usa
aquí, se define como un pH de 0,5 por encima o por debajo de las
unidades de pH superior e inferior designadas.
La expresión "diluyente acuoso
farmacéuticamente aceptable" quiere decir agua u otras
disoluciones acuosas farmacéuticamente aceptables que contienen uno
o más excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso para
fabricar las composiciones de la invención (por ejemplo, disolución
isotónica de cloruro de sodio, agua para inyección con etanol o
fosfato, tampón de acetato o citrato, y agua para inyección con
alcohol bencílico).
El término "Na^{+}", tal como se usa
aquí, se define como catión sodio.
El término "composición", tal como se usa
aquí, incluye, entre otras, (1) disoluciones que comprenden el
Compuesto I o (2) residuos secos liofilizados de tales
disoluciones. Las disoluciones pueden contener uno más agentes
opcionales que ayudan a estabilizar el Compuesto I disuelto y/o que
facilitan la redisolución, al reconstituir el material liofilizado
creado después de liofilizar la disolución (1). Tales agentes
opcionales incluyen, entre otros, agentes de carga, conservantes, y
tampones, como se describe aquí adicionalmente.
El término "Compuesto I" está limitado a
las sales de metal alcalino farmacéuticamente aceptables del
Compuesto I, en el que M^{+} es Na^{+}, y en particular,
incluye el compuesto I, sal de monosodio del ácido
(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-3-[(2S)-tetrahidro-2-furanil]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxílico,
en la que M^{+} es Na^{+}.
El término "liofilización" quiere decir el
procedimiento de criodesecar una composición como es conocido en la
técnica. "Liofilizado" y "criodesecado" son sinónimos tal
como se usan aquí.
Los términos "farmacéutico" y
"farmacéuticamente" y similares se quiere que se refieran a
aplicaciones tanto en seres humanos como en los campos
veterinarios.
El compuesto I es un antibacteriano de
cefalosporina de amplio espectro cuyo objetivo son mamíferos, en
particular, perros y gatos. La preparación del Compuesto I, en el
que M^{+} es Na^{+} (de aquí en adelante la "sal de
sodio") se describe en las patentes de EE.UU. Nos 6.001.997,
6.020.329, 6.077.952, además de en el documento EP1178049A1.
Los compuestos antibióticos de la presente
invención son activos contra una amplia variedad de organismos, que
incluye tanto organismos Gram negativos (por ejemplo, E.
coli) como organismos Gram positivos (por ejemplo, S.
aureus) (documento US6020.329, Col. 17, líneas
28-31). El Compuesto I se puede usar para tratar,
entre otras, infecciones bacterianas de la piel, tejido blando y
tracto urinario. Por ejemplo, los estados e infecciones causados o
complicados por bacterias Gram-positivas y/o
Gram-negativas son: pneumonía canina, pneumonía
felina, pioderma canino, pioderma felino, pasteurelosis, pneumonía,
otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis
asociadas con la infección por Staphylococcus spp.
(Staphylococcus intermedius, Staphylococcus aureus),
Escherichia coli, Streptococcus spp. (Streptococcus
spp. Beta-Hemolítico), Pasteurella multocida,
Bacteriodes spp., Fusobacterium spp., Porphyromonas spp.,
Prevotella spp., Peptostreptococcus spp. y Clostridium
spp., infecciones sin complicaciones de la piel y tejido blando,
abscesos, osteomielitis, y fiebre puerperal asociada con la
infección por Staphylococcus aureus, S. Intermedius,
staplylococci coagulasa-positivos, S. Epidermidis, S.
Hemolyticus, Streptococcus spp., grupos de streptococos
C-F (estreptococos de colonias diminutas),
estreptococci viridans, infecciones agudas del tracto
urinario sin complicaciones asociadas con infección por
Staphylococcus spp o E. Coli; infección odontógena
asociada a infección por streptococci viridans; infección del
tracto urinario en perros y gatos asociada a la infección por E.
Coli, infecciones de la piel y tejido blando en perros y gatos
asociada con la infección por Staph. epidermidis, Staph.
intermedius, Staph. coagulasa neg. o P. Multocida;
infecciones de la cavidad oral en perros y gatos asociadas a la
infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium
spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus,
Porphyromonas, o Prevotella.
Se determinó que los compuestos de Fórmula I,
además de los compuestos similares descritos en las patentes de
EE.UU. Nos. 6.001.997, 6.020.329 y 6.077.952, exhiben una
inesperadamente larga semivida en perros y gatos, especialmente a
la vista de antibióticos comparables. Por ejemplo, la Tabla I lista
antibióticos bien conocidos y sus respectivas semividas en
diferentes mamíferos, tal como en ratones, ratas, perros y
gatos.
\vskip1.000000\baselineskip
(Los datos de Cefpodoxima del "Abstracts of
the 1996 ICAAC"; Abstract 593. Todos los demás datos compilados
de: "CRC Handbook of Comparative Pharmacokinetics and Residues of
Veterinary Antimicrobials", J. Edmond Riviere; Arthur L.
Craigmill, Stephen F. Sundlof. CRC Press 1991; Rutas de
administración: "IV"- intravenosa; "IM" = intramuscular;
"PO" = per os (oral); "SC" = subcutánea).
\vskip1.000000\baselineskip
Varios derivados de cefalosporina, incluyendo
los compuestos de Fórmula I, se describieron en la publicación de
solicitud de patente internacional número WO 92/01696 y por Bateson
et al. en The Journal of Antibiotics, Febrero de 1994, vol.
47, nº 2, en las páginas 253-256. Se describen
también varios datos de ratones en la última publicación.
En particular, a continuación de la
administración del compuesto de Fórmula II, se determinó que la
semivida en el ratón y la rata era 2,2 y 3,9 horas, después de
administración per os, respectivamente. Inesperadamente, sin
embargo, en perros y gatos la semivida se incrementó notablemente en
ambos casos, como se demuestra a continuación en la Tabla II.
Experimento
1
A un perro macho se le administró una dosis
intravenosamente de una disolución acuosa del Compuesto I. Se
recogió plasma sanguíneo en intervalos hasta de 28 días después de
la administración de la dosis. Se extrajeron muestras de plasma y
se analizaron para determinar la concentración tanto por bioensayo
como por HPLC como sigue:
1 ml de plasma (o estándares de plasma de perro
tratado) se acidificó hasta un pH de menos de 3 con ácido
clorhídrico, a continuación se agitó con 26 ml de acetato de etilo.
Las capas se separaron por centrifugación. Se transfirieron 22 ml
de la capa orgánica a un recipiente nuevo y se añadieron 2,0 ml de
tampón de fosfato 0,1 M, pH 7,0. Después de agitar y centrifugar,
se recuperó y analizó la fase acuosa. A continuación del procesado,
se analizaron muestras (y estándares) por bioensayo microbiológico
de placa perforada en placas grandes (200 ml de agar Mueller
Hinton) inoculadas con M. luteus. Las muestras se analizaron
también por HPLC (columna \muBondapak-C18, eluida
con acetonitrilo-acetato de sodio 0,05 M, pH 5,0,
15:85, con detección UV a 256 nm). Se obtuvo buena concordancia
entre los dos métodos de análisis, y se calculó la semivida a partir
de los resultados del bioensayo usando métodos farmacocinéticos
estándar.
Experimento
2
A dos perros se les administraron dosis del
compuesto de Fórmula I por inyección subcutánea. Se recogió plasma
sanguíneo en intervalos de hasta 28 días después de la
administración de las dosis. Se prepararon muestras de plasma y
estándares apropiados por desproteinación por la adición de un
volumen igual de acetonitrilo y centrifugación (3000 rpm durante 10
min). Se analizó el líquido sobrenadante por un método específico de
HPLC para determinar la concentración (columna
\muBondapk-C18 eluida con
acetonitrilo-acetato de sodio 0,05 M pH 5.0, 15:85
a 1,0 ml/min con detección UV a 256 nm). Se calcularon los
parámetros farmacocinéticos usando el programa PCNONLIN.
Experimento
3
A seis perros se les administraron dosis
oralmente con el profármaco de pivaloiloximetil-éster, compuesto de
fórmula II, y se determinaron las concentraciones en plasma
resultantes tanto por bioensayo como por HPLC. A continuación de la
administración de las dosis, se recogió plasma sanguíneo hasta
después de 696 horas (29 días). Las muestras de plasma y los
estándares apropiados (1 ml) se acidificaron primero hasta un pH
menor de 3,0 con ácido clorhídrico y a continuación se agitaron con
30 ml de acetato de etilo. Las capas se separaron por
centrifugación, a continuación se retiraron 25 ml de la capa
orgánica. Se añadieron 2 ml de tampón de fosfato 0,1 M pH 7,0 al
acetato de etilo y se agitaron para realizar una retroextracción.
Después de la separación de las capas se retiró la capa acuosa y se
usó para los análisis. A continuación del procesado, se analizaron
las muestras (y los estándares) por el bioensayo microbiológico de
placa perforada en placas grandes (200 ml de agar Mueller Hinton)
inoculadas con M. luteus. Las muestras se analizaron también
por HPLC (columna \muBondapk-C18 eluida con
acetonitrilo-acetato de sodio 0,05 M pH 5,0, 15:85,
a 1,5 ml/min con detección UV a 256 nm). Hubo buena concondancia
entre los dos métodos de análisis (r=0,9716), la semivida se calculó
a partir de los datos del bioensayo.
Experimento
4
A cuatro gatos se les administraron dosis de 8
mg/kg por inyección subcutánea del Compuesto I. Se recogieron
muestras de sangre a intervalos de 35 días después de la
administración de las dosis y se analizó el plasma para determinar
la concentración del correspondiente ácido libre por HPLC/EM/EM. Las
muestras de plasma (100 ml) se pusieron en partes alícuotas en
tubos de centrífuga, a continuación se añadieron 400 ml de
acetonitrilo. Después de someter a vórtice (60 s) y centrifugación
(20.800xg durante 10 minutos), se transfirieron 0,450 ml del
líquido sobrenadante a tubos de centrífuga limpios, y se evaporó
hasta sequedad a aproximadamente 50ºC en N_{2}. Las muestras
secas se reconstituyeron en 0,100 ml de fase móvil (15/85 v/v de
acetonitrilo/HCO_{2}NH_{4} 10 mM, pH 3,0), se sometieron a
vórtice durante 1 minuto, se centrifugaron a 3.000 rpm durante 2
minutos y se transfirieron a un vial de automuestreador. Se
analizaron réplicas de plasma individuales por
LC-EM/EM para ver la concentración del compuesto.
El análisis de la muestra se realizó en un sistema SCIEX API 365 o
HPLC/EM/EM 3000. El efluente de la columna se conectó a una fuente
de Turbo-ionspray puesta a 4500 V. El gas de
colisión se puso a un valor de 3. Se generaron iones positivos en la
fuente y se recogieron por un orificio hacia el filtro de masas del
cuadrupolo. El espectrómetro de masas se ajustó para controlar los
iones del precursor y producto como sigue: m/z 454,0 -> m/z
241,0. Se calculó la semivida usando el programa farmacocinético
WINNONLIN v2.1 y se determinó que era 8,39 \pm 0,97 días.
En un estudio del modelo de infección de la piel
inducida experimentalmente, cinco de seis perros estaban
completamente limpios de Staphylococcus intermedius 15 días
después de una única administración de 8 mg/kg del Compuesto I.
En un estudio separado, a continuación de una
única administración de 8 mg/kg de Compuesto I a perros sanos, hubo
una significativa reducción de las poblaciones de Staphylococci
patógenos durante cuatro semanas comparado con los animales de
control no tratados.
En un estudio del modelo de absceso inducido
experimentalmente en gatos, hubo una reducción sustancial del
número de bacterias de Pasteurella multocida, Clostridium
perfringens, y Bacteriodes fragilis 14 días después de
una única administración de 8 mg/kg del Compuesto I.
Los resultados de semivida anteriores, junto con
la potencia de los compuestos de Fórmula I, demuestran que una
administración de un equivalente de ca. 4-12 mg/kg
del Compuesto I, (por ejemplo, sal de Na del compuesto de Fórmula
I), administrado por inyección (por ejemplo, intramuscularmente,
subcutáneamente o intravenosamente) a un gato o perro
proporcionaría ventajosamente una concentración eficaz durante
7-21 días. Esto representa un nuevo y muy
conveniente régimen de tratamiento para los profesionales
veterinarios e igualmente para los dueños de perros y gatos.
Se ha determinado, sin embargo, que el Compuesto
I es inestable tanto en forma de sólido como de líquido. Al evaluar
posibles formulaciones, se realizaron experimentos de estabilidad.
Tal como se usa aquí, "estable" o "estabilizado" quiere
decir menor o igual que alrededor de 10% de descomposición del
Compuesto I.
Aunque muchas cefalosporinas se pueden
estabilizar por cristalización, se ha determinado que el Compuesto
I no es particularmente susceptible a las técnicas de cristalización
a escala comercial. Consecuentemente, el Compuesto I está en un
estado amorfo y es higroscópico. Se determinó que se consigue óptima
estabilidad a largo plazo del Compuesto I con un bajo contenido de
agua residual. Por consiguiente, la liofilización de las
formulaciones del Compuesto I proporcionan una estabilidad
preferida.
Con respecto a la presente invención, se
desarrollaron formulaciones estables del Compuesto I, superando los
problemas de estabilidad inherentes que previamente entorpecían los
objetivos de almacenamiento a largo plazo. Se determinó que el
Compuesto I se podría estabilizar y formular en preparaciones
inyectables formulando el Compuesto I con un diluyente acuoso
farmacéuticamente aceptable, de tal modo que el pH esté en el
intervalo de alrededor de 5,0 a alrededor de 8,0.
Por ejemplo, se preparan formulaciones
disolviendo una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de
sodio del Compuesto I en un diluyente acuoso farmacéuticamente
aceptable y ajustando el pH, si es necesario, dentro del intervalo
de alrededor de 5,0 a alrededor de 8,0. Alternativamente, la forma
de ácido libre del Compuesto I (es decir, el carboxilato en lugar
de la sal) se puede utilizar como material de partida. Una
suspensión o disolución del ácido libre se puede valorar, por
ejemplo, con hidróxido de sodio, formando la sal de sodio del
Compuesto I. Los ajustes de pH se pueden realizar como se describe
anteriormente.
Alícuotas de la disolución resultante, la
cantidad de las cuales depende de la concentración final deseada
del Compuesto I reconstituido, se clarifican y filtran estérilmente
y se transfieren asépticamente a recipientes apropiados para
liofilización, (por ejemplo, viales), y se tapan parcialmente con
lio-tapones. Tal como se describe aquí, la
formulación se enfría hasta la congelación, se somete a
liofilización de manera convencional per se en la técnica y
se cierra herméticamente, formando una formulación de liofilizado
seco estable. En una realización preferida, la composición tiene un
bajo contenido de agua residual, menos de 1% en peso, basado en el
peso del liofilizado. En una realización más preferida, la
composición tiene un nivel de contenido de agua residual de menos
de 0,5% en peso.
Tal como se usa aquí, una "cantidad
terapéuticamente efectiva" para una unidad de dosificación puede
ser típicamente de alrededor de 50 a alrededor de 500 mg de
ingrediente activo (documento US 6.020.329; Col 16, línea 3). La
dosis puede variar, sin embargo, dependiendo de la especie,
variedad, etc. del animal que se va a tratar, de la severidad y
tipo de infección y del peso corporal del animal. Por consiguiente,
basado en el peso corporal, los intervalos de dosificación típicos
del ingrediente activo pueden ser de alrededor de 0,01 a alrededor
de 100 mg por kg de peso corporal del animal. Preferentemente, el
intervalo es de alrededor de 1 a alrededor de 20 mg por kg de peso
corporal, y más preferentemente, de alrededor de 4 a alrededor de 12
mg por kg de peso corporal.
El profesional veterinario, o un experto en la
técnica, será capaz de determinar la dosis apropiada para el
paciente individual en particular, que puede variar con la especie,
edad, peso y respuesta del paciente en particular, además de con la
especie bacteriana implicada. Las dosis anteriores son ejemplares
del caso medio. Por consiguiente, se pueden garantizar intervalos
de dosificación más altos o más bajos, dependiendo de los factores
anteriores, y están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de Fórmula I se pueden
administrar solos o en combinación con uno o más agentes usados en
el tratamiento o profilaxis de enfermedades o en la reducción o
supresión de síntomas. Los ejemplos de tales agentes (que se
proporcionan a modo de ilustración y no se deben considerar como
limitantes) incluyen antiparasitarios, por ejemplo, arilpirazoles
tales como fipronil, lufenuron, imidacloprid, avermectinas (por
ejemplo, abamectina, ivermectina, doramectina, selamectina),
milbemicinas, organofosfatos, piretroides; antihistaminas, por
ejemplo, clorfeniramina, trimeprazina, difenhidramina, doxilamina;
antifúngicos, por ejemplo, fluconazol, ketoconazol, itraconazol,
griseofulvin, amfotericina B; antibacterianos, por ejemplo,
enrofloxacina, marbofloxacina, ampicilina, amoxicilina;
antiinflamatorios, por ejemplo, prednisolona, betametasona,
dexametasona, carprofen, ketoprofen; esteroides y otros agentes
antipruríticos; suplementos dietarios, por ejemplo, ácido
gamma-linoléico; y emolientes. Por lo tanto, la
invención proporciona adicionalmente usos, etc., de los compuestos
de fórmula I y uno o más compuestos seleccionados de la lista
anterior como una preparación combinada para uso simultáneo,
separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades o estados
según la invención.
La composición de las formulaciones puede
opcionalmente contener ingredientes auxiliares, como es sabido en
la técnica, tales como tampones, agentes de carga, diluyentes,
codisolventes, disolventes, conservantes, agentes de quelación,
antioxidantes, ajustes de tonicidad, cuya presencia puede ayudar a
proporcionar un producto liofilizado rápidamente soluble o a
alargar el tiempo de almacenamiento de la formulación.
Un ejemplo de un posible disolvente y
codisolvente es etanol. Un ejemplo de un agente de quelación es
ácido etilendiaminotetraacético. Un ejemplo de un antioxidante es
ácido ascórbico. Un ejemplo de un ajuste de tonicidad es dextrosa.
Además, el compuesto de Fórmula I puede ser el único agente
terapéutico en las composiciones de la invención o se puede emplear
una combinación con otros antibióticos o con un inhibidor de
\beta-lactamasa (documento US 6.020.329; col 16,
líneas 15-18).
Al contrario que la mayoría de las
cefalosporinas con típicos intervalos de pH de estabilidad más
amplios, se determinó que las formulaciones del Compuesto I con o
sin varios tampones tienen un intervalo de estabilidad
relativamente estrecho entre un pH de alrededor de 5,0 a alrededor
de 8,0. En particular, y en una realización preferida, la
estabilidad óptima en disolución y en estado sólido se consigue a un
pH de alrededor de 6,0 a alrededor de 7,5. El ajuste de pH se puede
conseguir valorando hasta el intervalo de pH deseado con, por
ejemplo, una disolución de hidróxido de sodio o ácido clorhídrico al
10%, o usando un tampón apropiado. Los tampones típicos incluyen
fosfato, acetato, citrato, carbonato, y glicina. En una realización
preferida, se usa fosfato como tampón. En una realización más
preferida, se usa citrato como tampón.
El agente de carga soluble en agua apropiado
para su uso en la presente invención puede ser cualquiera de los
materiales sólidos inertes farmacéuticamente aceptables típicamente
usados para liofilización. Los agentes de carga pueden mejorar la
estabilidad y/o proporcionar un producto liofilizado más rápidamente
soluble. Tales agentes de carga incluyen, por ejemplo, azúcares
tales como glucosa, maltosa, sacarosa y lactosa; polialcoholes
tales como sorbitol y manitol; aminoácidos tales como glicina;
polímeros tales como poli(vinilpirrolidona); polisacáridos
tales como dextran; ciertas sales inorgánicas tales como fosfatos de
sodio o potasio, o cloruro de sodio.
La relación de peso del agente de carga a peso
del Compuesto I usado en las composiciones de la presente invención
debe estar generalmente dentro del intervalo de alrededor de 0,01 a
alrededor de 100, dependiendo del agente de carga utilizado. En una
realización preferida, el agente de carga de elección son compuestos
polihidroxilados. En una realización más preferida, el agente de
carga es sacarosa y se encontró que estabilizaba la sal de sodio
del Compuesto I cuando se co-liofilizaba con
ella.
La relación óptima de sacarosa/Compuesto I, sin
embargo, era impredecible, en ausencia de experimentación. Por
ejemplo, se determinó que comparado con formulaciones sin adiciones
de sacarosa, una cantidad relativamente pequeña de sacarosa (por
ejemplo, una relación de sacarosa/sal de Compuesto I de 0,4)
incrementaba el grado de degradación de la sal de sodio del
Compuesto I. Por otra parte, una relación de sacarosa/sal del
Compuesto I de 1 exhibía una estabilidad similar a las
formulaciones en las que no se había añadido sacarosa. Las
relaciones mayores de 1,0, sin embargo, incrementaban la
estabilidad de las formulaciones de la sal de sodio del Compuesto
I. En una realización preferida, la relación de sacarosa/sal de
sodio del Compuesto I varía de mayor de 1,0 a alrededor de 10. En
una realización incluso más preferida, la relación de sacarosa/sal
de sodio del Compuesto I es alrededor de 3.
Se pueden utilizar relaciones de
sacarosa/Compuesto más altas. Una alta concentración de sacarosa
está limitada, sin embargo, por consideraciones prácticas de
viscosidad de una disolución altamente concentrada, que afecta a la
facilidad de inyección con jeringa de la disolución reconstituida.
Además, las altas concentraciones de sacarosa pueden crear
intolerancia en el lugar de inyección para las preparaciones
inyectables. Como regla general, se puede considerar la viscosidad
de 25-30 mPa.s (milipascales . segundo) , en la que
"." se define como "multiplicado por" como un límite
superior para preparaciones inyectables en la industria
farmacéutica. Esto se translada a un máximo aproximado de 60% de
sacarosa en disolución a 40ºC. (M. Mathlouthi, J. Génotelle, en: M.
Mathlouthi, Sucrose. Properties and Aplications, Blackie Academic
& Professional, London, 1995, p. 137). Por ejemplo, si la
concentración del Compuesto I en disolución es 6% en peso, la
relación de sacarosa/Compuesto I aceptable sería 10:1. Si la
concentración de Compuesto I es 3%, la relación de
sacarosa/Compuesto I sería 20:1. Estos no son sino dos ejemplos de
muchas relaciones posibles.
Se añaden conservantes antimicrobianos
frecuentemente a las formulaciones farmacéuticas para evitar la
contaminación microbiana. Tal como se usa aquí, la palabra
"conservante" quiere decir un compuesto, o combinación de
compuestos, añadidos para evitar o inhibir el crecimiento de
microorganismos que podría presentar un riesgo de infección o
degradación del producto medicinal. Generalmente, el nivel de
eficacia obtenido varía según la estructura química del
conservante, su concentración y las características físicas y
químicas del producto medicinal (especialmente el pH). El diseño
del envase y la temperatura a la que se almacena el producto
afectará también al nivel de actividad de cualquier conservante
antimicrobiano presente. Los conservantes útiles pueden incluir
ácido m-benzoico y sus sales, ácido sórbico y sus
sales, ésteres alquílicos de ácido parahidroxibenzoico, fenol,
clorobutanol, alcohol bencílico, timerosal, cloruro de benzalconio,
cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio,
m-cresol y clorocresol. También se pueden emplear
mezclas de los conservantes anteriormente mencionados.
En la presente invención, las formulaciones del
Compuesto I que contienen conservantes antimicrobianos son
efectivas para satisfacer los criterios de efectividad
antimicrobiana de la United States Pharmacopeia (de aquí en
adelante "USP"). En particular se encontró que varias
formulaciones de los siguientes conservantes satisfacían los
criterios de la USP, por ejemplo, metilparaben, propilparaben,
m-cresol y alcohol bencílico. Para satisfacer los
criterios de efectividad antimicrobiana de la European Pharmacopeia
(de aquí en adelante "EP"), sin embargo, eran más apropiados
otros conservantes (por ejemplo, cloruro de bencetonio y
combinaciones de varios conservantes tales como metilparaben,
propilparaben y alcohol bencílico, en una combinación y metilparaben
y m-cresol en otra combinación.
Las formulaciones del Compuesto I se pueden
aislar por secado, preferentemente por liofilización como es sabido
en la técnica. Usualmente las formulaciones de liofilizado se
producen por liofilización en ampollas, liofilización en viales,
liofilización en bandejas, o métodos convencionales similares
enfriando las formulaciones a temperatura bajo cero hasta la
congelación. El material congelado se seca a continuación a vacío
por sublimación del componente acuoso originalmente contenido en la
disolución como disolvente, dejando de este modo una torta
liofilizada sólida. De este modo, por ejemplo, los excipientes
descritos anteriormente, el Compuesto I, o la sal del Compuesto I
farmacéuticamente aceptable, se disuelven sucesivamente con
agitación en una cantidad apropiada de agua para inyección. A
continuación se añade agua adicionalmente para alcanzar el volumen
final deseado. La disolución resultante se clarifica, se filtra
estérilmente y se distribuye asépticamente en recipientes estériles
(por ejemplo, viales) de la capacidad deseada. A continuación se
realiza la liofilización de la disolución y los viales se cierran
herméticamente según procedimientos convencionales.
El producto de fármaco liofilizado es el
Compuesto I amorfo, y más preferentemente su sal de sodio. Cuando
se requiere una disolución del producto, se puede reconstituir
disolviendo la formulación en seco en agua para inyección, agua
bacteriostática para inyección u otro diluyente farmacéuticamente
aceptable (por ejemplo, disolución isotónica de cloruro de sodio,
agua para inyección con etanol o tampón de citrato, y agua
bacteriostática para inyección con alcohol bencílico) en una
cantidad suficiente para generar una disolución de la fuerza
requerida para la administración parenteral a pacientes.
Se puede administrar una cantidad de Compuesto I
de tal modo que la composición proporcione el efecto terapéutico
deseado tal como se describe en las patentes de EE.UU. Nos.
6.001.997, 6.020.329 y 6.077.952. Las disoluciones reconstituidas
inyectables de la invención se pueden administrar, según varios
planes posibles de dosificación.
Para confirmar los efectos ventajosos de la
presente invención, la sal de sodio del Compuesto I se formuló en
forma de preparaciones liofilizadas inyectables y se midió la
estabilidad de las formulaciones.
Los ejemplos a continuación son para ilustrar
realizaciones particulares de la invención y no se desea que
limiten de ninguna manera la memoria descriptiva, incluyendo las
reivindicaciones.
Las formulaciones descritas en las tablas
3-6 demuestran la inestabilidad incrementada de las
composiciones tanto tamponadas como sin tamponar, fuera del
intervalo de pH de alrededor de 5,0 a alrededor de 8,0. Como se
describe a continuación en las Tablas 3 y 4, la sal de sodio del
Compuesto I se disolvió en agua desionizada o en disoluciones
tampón de citrato a 50 mg/ml.
Para las formulaciones 1-5, el
pH de la disolución se ajustó con una disolución de ácido
clorhídrico al 10% después de la disolución de la sal de sodio del
Compuesto I (Tabla 3). Para las formulaciones 6-13,
se preparó una disolución tamponada con citrato y se ajustó con una
disolución de hidróxido de sodio al 10%, después de lo cual se
disolvió en ella la sal de sodio del Compuesto I (Tabla 4). Partes
alícuotas de un ml de disoluciones de la sal de sodio del Compuesto
I se rellenaron en viales de 10 ml y se liofilizaron usando un
liofilizador FTS Kinetics (FTS Systems, Stone Ridge, New York).
Durante la liofilización, las composiciones se congelaron usando un
protocolo de congelación de dos etapas (a -25ºC y -40ºC), seguido de
un secado primario a -27ºC durante aproximadamente 22 horas,
seguido de un secado secundario con etapas incrementadas de
temperatura a 0ºC, 25ºC y 50ºC. La presión durante el secado
primario y secundario se puso a 60 militorr.
Los ejemplos de los procedimientos de
preparación de la disolución se dan a continuación.
Las muestras se almacenaron a 40ºC durante 12
semanas. La cantidad restante del Compuesto I se midió a
continuación por cromatografía de líquidos de alta eficacia (HPLC)
en fase inversa, usando un sistema de HPLC Waters (Milford, MA) con
un detector de ultravioleta "UV" a 256 nm y una columna
Kromasil C4 (MetaChem Technologies Inc., Torrance, CA). Se utilizó
un método de gradiente con fase móvil A que consiste en una relación
9:1 v/v de disolución tampón de fosfato de sodio 0,025 M, pH
6,5:acetonitrilo, y una fase móvil B que consiste en una relación
4:6 v/v de disolución tampón de fosfato de sodio 0,025 M, pH
6,5:acetonitrilo.
Los resultados de degradación se dan en las
Tablas 5 y 6 en forma de porcentaje (%) de la pureza inicial del
Compuesto I. La degradación de la formulación después de 18 meses de
almacenamiento a una temperatura ambiente controlada de 25ºC (es
decir, típicas condiciones de almacenamiento en estantes) se calculó
usando el modelo de orden pseudo-cero y la ecuación
de Arrhenius con una energía de activación de 10 kcal/mol (por
ejemplo, K.A. Connors, Chemical Kinetics, 1990, VCH Publishers,
Inc., New York). A esta energía de activación, la constante de
velocidad de degradación a 40ºC (k_{40}) es igual a 2,27*k_{25}
(k_{25} es la constante de velocidad de degradación a 25ºC). Una
persona de experiencia media en la técnica apreciaría lo razonable
de esta suposición, basada en datos publicados por Pikal et
al. para otros compuestos amorfos de cefalosporina, en los que
k_{40}=2,2*k_{25} (M.J. Pikal, K.M. Dellerman, Stability
testing of pharmaceuticals by high-sensitivity
isothermal calorimetry at 25ºC: cephalosporins in the solid and
aqueous solution states, Int. J. Pharm. 50 (1989),
233-252).
Como se describe en la Tabla 5, las
formulaciones 4 y 5 (respectivamente, pH de 5,1 y 6,0, de la Tabla
3) tenían una estabilidad aceptable a largo plazo, (es decir, la
degradación después de 18 meses a 25ºC es menos de 10%). Las
formulaciones con un pH menor o igual que 4,1, sin embargo,
demostraron degradación mayor del 10%, que es típicamente
inaceptable para los productos farmacéuticos en la industria
farmacéutica. Como se demostró en la Tabla 4, la estabilidad óptima
para las formulaciones que utilizan un tampón de citrato, sin
embargo, estaba entre pH de alrededor de 6,0 a alrededor de 7,0.
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\newpage
Los ejemplos de preparación de la disolución
para los estudios de estabilidad anteriores de formulaciones
liofilizadas son con concentraciones específicas como sigue:
Se disolvieron 1,0453 gramos de la sal de sodio
del Compuesto I en 20,0 ml de agua desionizada. Se transfirieron
alícuotas de un ml de la disolución resultante a viales de 10 ml,
parcialmente tapados con tapones para liofilización, se
liofilizaron y se cerraron herméticamente como se describe aquí
anteriormente.
Se disolvieron 0,5085 gramos de la sal de sodio
del Compuesto I en 10,0 ml de agua desionizada. La disolución se
valoró con ácido clorhídrico 0,1 N hasta pH 3,87. Se transfirieron
alícuotas de un ml de la disolución resultante a viales de 10 ml,
parcialmente tapados con tapones para liofilización, se liofilizaron
y cerraron herméticamente como se describe aquí anteriormente.
Se disolvieron 0,6 gramos de la sal de sodio del
Compuesto I en 12 ml de tampón de citrato 0,05 M a pH 6,0. La
disolución resultante se filtró, y se transfirieron alícuotas de 1
ml a viales de 10 ml, se taparon parcialmente con tapones para
liofilización, se liofilizaron y se taparon herméticamente como se
describe aquí anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En cada experimento, se liofilizaron
formulaciones de la sal de sodio del Compuesto I y sacarosa, a
diferentes relaciones de sacarosa/sal de sodio del Compuesto I
(Tabla 7) según procedimientos estándar de la industria como se
describe aquí anteriormente. Las formulaciones 15 a 18 y 19 a 22 se
prepararon independientemente con el propósito de reproducibilidad
para el control de calidad. Las medidas de estabilidad de las
formulaciones 19 a 22 se tomaron sólo a las 12 semanas.
Las muestras se almacenaron a 40ºC hasta durante
12 semanas. La cantidad restante del Compuesto I se midió por HPLC
en fase inversa usando el método del gradiente de disolvente, como
se describe anteriormente, y se dio como porcentaje (%) del
Compuesto I restante. Los resultados, tal como se describen en la
Tabla 8, demuestran que las adiciones de sacarosa con una relación
3:1 (sacarosa/sal de sodio del Compuesto I) mejoraron la
estabilidad. Una relación de sacarosa/sal de sodio del Compuesto I
más baja de 2:5 era menos deseable. La estabilidad de la
formulación con relación 1:1 era similar a la de las formulaciones
sin sacarosa.
Un ejemplo de preparación en disolución para los
estudios de estabilidad anteriores de formulaciones liofilizadas es
como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 0,4818 g de la sal de sodio del
Compuesto I y 0,1964 gramos de sacarosa en 10 ml de agua
desionizada. Con la disolución resultante se llenaron viales de 10
ml con partes alícuotas de 1 ml, se taparon parcialmente con
tapones para liofilización y se liofilizaron como se describe aquí
anteriormente. Al final de ciclo de liofilización, los viales se
cerraron herméticamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Generalmente, no se requieren conservantes para
las formulaciones de cefalosporina, que incluyen las formulaciones
del Compuesto I. Las formulaciones almacenadas en recipientes
multidosis frente a los recipientes de dosis única, sin embargo,
requieren la adición de conservantes para satisfacer la efectividad
antimicrobiana in vitro. Varias formulaciones preparadas
según los Ejemplos de trabajo de aquí en adelante se ensayaron para
ver su actividad antimicrobiana in vitro. Los ensayos de
efectividad antimicrobiana (de aquí en adelante "AET") se
realizaron según los procedimientos de la Farmacopea Europea (EP)
(European Pharmacopeia, 3^{rd} edition, Suplement 201, Council of
Europe, Strasbourg) y los procedimientos de la Farmacopea de los
EE.UU. (USP) (U.S. Pharmacopeia, and National Formulary
USP24NF19,2000, United States Pharmacopeia Convention Inc.,
Rockville, MD). La efectividad de las formulaciones que contienen
conservantes y la sal de sodio del Compuesto I se demuestra en los
siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo AET de una disolución que
contiene la sal de sodio del Compuesto I (80 mg/ml) y metilparaben
(1,8 mg/ml) en tampón de citrato 20 mM. Los resultados de los AET se
proporcionan en la Tabla 9. La formulación satisfacía los criterios
de la USP (véase Tabla 12 para los criterios de aceptación) para
todos los microorganismos. Además, la formulación satisfacía el
criterio A para todos los organismos, excepto para S. aureus
en los puntos de tiempo de 6 y 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron AET, según los procedimientos de
la EP y USP, de una disolución que contiene la sal de sodio del
Compuesto I (80 mg/ml), metilparaben (1,8 mg/ml) y propilparaben
(0,2 mg/ml) en tampón de citrato 20 mM. Los resultados de los AET
se proporcionan en la Tabla 10. La formulación satisfacía los
criterios de la USP (véase Tabla 14 para los criterios de
aceptación) para todos los microorganismos. Además, la formulación
satisfacía los criterios A de la EP para todos los microorganismos,
excepto para S. aureus en los puntos de tiempo de 6 y 24
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectuaron AET, realizados según los
procedimientos de la EP y USP, en una disolución de sal de sodio del
Compuesto I (80 mg/ml) y m-cresol (3 mg/ml)
preparada por reconstitución de una torta liofilizada de la sal de
sodio del Compuesto I con agua bacteriostática que contiene 3 mg/ml
de m-cresol. Los resultados de los AET se
proporcionan en la Tabla 11. La formulación satisfacía los criterios
de la USP (véase Tabla 14 para los criterios de aceptación) para
todos los microorganismos. Además, la formulación satisfacía los
criterios A de la EP para todos los microorganismos excepto para
S. aureus en el punto de tiempo de 6 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectuaron AET, realizados según los
procedimientos de la EP y USP, en una disolución de la sal de sodio
del Compuesto I (80 mg/ml), metilparaben (1,8 mg/ml), propilparaben
(0,2 mg/ml) y alcohol bencílico (8,6 mg/ml) y tampón de citrato 20
mM, preparada por reconstitución de una torta liofilizada de la sal
de sodio del Compuesto I, metilparaben y propilparaben con agua
bacteriostática para inyección que contiene por lo menos 9 mg/ml de
alcohol bencílico. El metilparaben y el propilparaben se incluyeron
en la torta liofilizada mientras que el alcohol bencílico se añadió
con agua bacteriostática para inyección. Los resultados de los AET
se proporcionan en la Tabla 12. La formulación satisfacía los
criterios de la USP (véase Tabla 14 para los criterios de
aceptación) para todos los microorganismos. Además, la formulación
satisfacía los criterios A de la EP para todos los
microorganismos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se efectuaron AET, realizados según el
procedimiento de la EP, en una disolución de la sal de sodio del
Compuesto I (80 mg/ml), metilparaben (1,8 mg/ml) y
m-cresol (3 mg/ml), preparada por reconstitución de
una torta liofilizada de la sal de sodio del Compuesto I con agua
bacteriostática para inyección que contiene metilparaben y
m-cresol. Los resultados de los AET se proporcionan
en la Tabla 13. La formulación satisfacía los criterios A de la EP
(véase Tabla 14 para los criterios de aceptación) para S.
aureus.
\vskip1.000000\baselineskip
European Pharmacopeia, 3d edition, Supplement
2001, Council of Europe, Strasbourg; U.S. Pharmacopeia and National
Formulary USP24NF19, 2000, United States Pharmacopeial Convention
Inc., Rockville, MD.
Claims (6)
1. Una composición farmacéutica liofilizada para
administración parenteral que comprende un compuesto de Fórmula
I,
en la que M^{+} es Na^{+}, un
tampón farmacéuticamente aceptable opcional y un conservante
seleccionado de metilparaben, propilparaben y una mezcla de
metilparaben y propilparaben, en la que la composición acuosa
previamente a la liofilización tiene un pH en disolución en el
intervalo de 6,0 a
7,5.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el compuesto de Fórmula I es la sal de
monosodio del ácido
(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-amino-4-tiazolil)(metoxiimino)acetil]amino]-8-oxo-3-[(2S)-tetrahidro-2-furanil]-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico
amorfa.
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1 o 2, en la que el tampón es citrato.
4. Una composición farmacéutica según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el
conservante farmacéuticamente aceptable es una combinación de
metilparaben y propilparaben.
5. Un Kit que comprende
a) una cantidad terapéuticamente efectiva de una
composición farmacéutica liofilizada para administración parenteral
que comprende un compuesto de Fórmula I;
en la que M^{+} es Na^{+}, un
tampón farmacéuticamente aceptable opcional y un conservante
seleccionado de metilparaben, propilparaben y una mezcla de
metilparaben y propilparaben, en la que la composición acuosa
previamente a la liofilización tiene un pH en disolución en el
intervalo de 6,0 a
7,5;
b) un diluyente acuoso farmacéuticamente
aceptable; y
c) un primer y segundo medio de envase para
contener la composición (a) y el diluyente (b), en el que el primer
recipiente está adaptado para recibir el diluyente del segundo
recipiente.
6. El uso de una composición farmacéutica según
una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un estado
causado por una infección bacteriana en perros y gatos.
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