CN1604793A - 包含头孢菌素化合物的制剂和它们治疗猫和狗细菌感染的应用 - Google Patents

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Abstract

包含一种抗菌头孢菌素化合物的碱金属盐的制剂和治疗或预防狗和猫细菌感染的方法。

Description

包含头孢菌素化合物的制剂和 它们治疗猫和狗细菌感染的应用
发明领域
本发明涉及包含抗菌头孢菌素化合物的碱金属盐，化合物I的稳定的冻干制剂，其中M+为一种阳离子，Na+、K+或Li+(下文称为“化合物I”)。具体而言，本发明涉及其中M+为Na+的化合物I，(6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(2S)-四氢-2-呋喃基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，一钠盐的稳定的冻干制剂。本发明还涉及化合物I的水制剂。
本发明还涉及通过施用式I化合物而治疗狗和猫细菌感染的方法。
发明背景
头孢菌素被广泛地使用，并且为治疗学上重要上的抗生素。式I化合物是广谱头孢菌素抗菌药，因而用于治疗动物细菌感染。(US6,020,329，第1栏，第13-14行)。具体而言，化合物I的治疗对象是狗和猫，其适应症是治疗皮肤、软组织、牙周和尿道的细菌感染。
美国专利6,001,997、6,020,329和6,077,952公开了其中的M为Na+的化合物I及其制剂。因此引入全部上述专利的文本和本说明书中引述的其它参考资料作为参考。
但是，头孢菌素的制剂一般不稳定，并且存在多种不同的方法用于增加稳定性，其中包括调节pH、结晶、冻干和加入稳定剂如糖。
头孢菌素在某种pH范围内具有一定的稳定性。最佳的pH范围变化大，且对不同种类的头孢菌素是不可预测的，其要求实验和稳定性试验。例如，Nassar等人，美国专利5,401,842公开了用正磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基-葡糖胺和L(+)精氨酸缓冲至pH为3.5-7.0的结晶头孢吡肟盐制剂。
K.A.Conner s等人公开头孢噻吩具有pH为2-8的宽稳定范围。但是，头孢拉啶(Cepharadine)在1-5的更大酸性的pH下是稳定的。头孢噻肟的稳定性在3-7的pH范围内获得。(K.A.Connors等人，Chemical Stability of Pharmaceuticals，John Wiley & Sons，New York，1986，p305)。
在某些情况下，头孢菌素制剂通过结晶和冻干稳定。例如，Gotschi，美国专利5,138,066公开作为用药用载体如水或等渗盐水稀释的冻干物或干粉的肠胃外给药制剂。
Bornstein等人，美国专利4,002,748公开了利用某些冻干技术制备基本上无定形的头孢唑啉的方法，而Daugherty，EP 0327364公开一种用于制备1-卡巴头孢菌素的结晶溶剂化物制剂的冻干方法。
某些头孢菌素可以通过加入多种不同的糖类稳定。但是，某些糖是否稳定特定的头孢菌素是不可预测的。而且，实现最佳稳定性的糖与头孢菌素的比率也是不可预测的。例如，Shamblin等人公开，无定形头孢西丁钠在与蔗糖一起冻干时通过二种成分的因素来改善其稳定性。但是在与海藻糖一起冻干时头孢西丁的稳定性不受影响。S.L.Shamblin，B.C.Hancock，M.J.Pikal，The ChemicalStability of Amorphous Cefoxitin Sodium in the Presence ofGlassy Stabilizers，AAPS Pharm.Sci.Vol.1，Issue 4，1999。
类似地，Shima等人，EP0134568B1公开糖(葡萄糖、果糖或麦芽糖)或无机酸或羧酸的碱金属盐在0.01∶1-0.5∶1的稳定剂∶头孢菌素的重量比下稳定特定冻干的头孢菌素。但是，据报道，甘露醇不能有效地稳定所公开的头孢菌素化合物。
同样地，Almarsson等人，Tetrahedron 56(2000)6877-6885公开在蔗糖/药物比率为0.1∶1-0.5∶1时，蔗糖改善β-内酰胺化合物的化学稳定性。
Yoshioka，Y.等人，Pharm，Res.17(2000)，925-929公开了在葡聚糖/头孢噻吩比率为200∶1的葡聚糖存在下头孢噻吩的稳定性。
Conversely，Hirai等人，美国专利4,418,058公开了过量的、大于1∶1的各种不同的糖或糖醇反作用于头孢菌素的化学稳定性。但是，当加入的糖或糖醇的数量为0.1-1糖/头孢菌素时获得良好的稳定结果。
因此，本领域普通技术人员一般不可能预测向任何特定的头孢菌素中加入特定的糖是否获得稳定性。而且，如果缺少实验，则糖∶头孢菌素的最佳比率也是高度变化和不可预测的。而且如上述，特定头孢菌素稳定性的最佳pH范围也是不可预测的。
化合物I的一种给药方法是通过肠胃外给药。其它给药方式包括口服和局部给药(US 6,020,329，第15栏，第1-2行)。化合物I在作为固体和水溶液时都不稳定。而且，化合物I是吸湿的。因此，用于稳定化合物I的制剂和方法是对本领域一个有用的补充。
                         发明概述
在第一方面，本发明提供一种包含式I化合物和含水稀释剂的药物组合物
其中M+为Na+、K+或Li+，所述组合物的pH范围为5.0-8.0。
在一个优选的实施方案中，式I化合物为无定形(6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(2S)-四氢-2-呋喃基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，一钠盐。
在一个优选的实施方案中，M+为Na+而pH为6.0-7.5。
在一个优选的实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的缓冲剂。
在一个更优选的实施方案中，缓冲剂为碳酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或乙酸盐，而pH范围为6.0-7.5。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的填充剂。
在一个更优选的实施方案中，填充剂选自糖、多元醇、氨基酸、聚合物、多糖或无机盐。
在一个优选的实施方案中，糖选自葡萄糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇为山梨醇或甘露醇；氨基酸为甘氨酸；聚合物为聚乙烯吡咯烷酮；多糖为葡聚糖；而无机盐为磷酸钠或钾或氯化钠。
在一个优选的实施方案中，所述组合物中填充剂/式I化合物比率大于1.0，但小于100。
在一个更优选的实施方案中，所述比率大于1，但小于10。
在一个更优选的实施方案中，填充剂为蔗糖，而组合物中蔗糖/式I化合物的比率为3。
在另一方面，本发明涉及一种包含式I化合物、含水稀释剂和药学上可接受的填充剂的药物组合物，
其中M+为Na+、K+或Li+。
在一个优选的实施方案中，填充剂选自糖、多元醇、氨基酸、聚合物、多糖或无机盐。
在一个更优选的实施方案中，糖选自葡萄糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇为山梨醇或甘露醇；氨基酸为甘氨酸；聚合物为聚乙烯吡咯烷酮；多糖为葡聚糖；而无机盐为磷酸钠或钾或氯化钠。
在另一个实施方案中，所述组合物中填充剂/式I化合物比率大于1，但小于10。
在一个优选的实施方案中，M+为Na+而填充剂为蔗糖，其中所述组合物中蔗糖/式I化合物比率为3。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的缓冲剂。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的防腐剂。
在一个更优选的实施方案中，防腐剂为羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、间甲酚、苯扎氯铵、苄索氯铵或苄醇或一种或多种它们的组合。
在一个更优选的实施方案中，防腐剂为以下的任一组合：(a)羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯和苄醇；或者(b)羟苯甲酸甲酯和间甲酚。
在另一个实施方案中，所述药物组合物进一步包含柠檬酸盐缓冲剂。
在另一方面，本发明涉及一种包含式I化合物的药物组合物，
其中M+为Na+，所述组合物还包含任选的药学上可接受的缓冲剂、任选的药学上可接受的防腐剂、任选的药学上可接受的填充剂和含水稀释剂，其中组合物的pH为6.0-7.5。
在一个优选的实施方案中，缓冲剂为柠檬酸盐；防腐剂为羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、间甲酚、苯扎氯铵、苄索氯铵或苄醇或它们的一种或多种的组合；而任选的填充剂为蔗糖。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含式I化合物，其可通过将上述的药物组合物冻干而制备。
在另一方面，本发明涉及一种试剂盒，所述试剂盒包含：
a)治疗有效量的治疗有效量的冻干的药物组合物，所述组合物包含式I化合物I
Figure A0282292500102
b)含水的药学上可接受的稀释剂；和
c)用于容纳组合物(1)和稀释剂(2)的第一和第二容器装置，其中第一容器适于接收来自第二容器的稀释剂。
在另一方面，本发明涉及一种治疗或预防狗和猫的由细菌感染引起的病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的有效治疗这种病症的式I化合物。
在另一方面，本发明涉及一种治疗或预防狗和猫的由细菌感染引起的病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的上述组合物。
在一个实施方案中，所述病症为皮肤、软组织或尿道细菌感染。
在另一个实施方案中，所述病症或感染是革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌引起或与之并发的。
这里所用的术语“大约”定义为pH比指定的pH单位的上限和下限高或低0.5。
术语“含水的药学上可接受的稀释剂”意指水或其它包含一种或多种用于制备本发明组合物的药学上可接受的赋形剂的药学上可接受的水溶液(例如等渗氯化钠溶液，含乙醇或磷酸盐、乙酸盐或柠檬酸盐缓冲剂的注射用水，以及含苄醇的注射用水)。
这里所用的术语″Na+″定义为一种钠阳离子。
这里所用的术语″K+″定义为一种钾阳离子。
这里所用的术语″Li+″定义为一种锂阳离子。
这里所用的术语“组合物”特别包括(1)包含化合物I的溶液，或者(2)这种溶液的冻干剩余物。
所述溶液可以包含一种或多种任选的在冻干溶液(1)之后得到的亲液物(lyophile)重组时有助于稳定溶解的化合物I和/或有利于再溶解的试剂。这种任选的试剂包括填充剂、防腐剂和缓冲剂，如这里进一步公开。
术语“化合物I”限于药学上可接受的化合物I的碱金属盐，其中M+为Na+、K+或Li+，具体包括化合物I，(6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-3-[(2S)-四氢-2-呋喃基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，一钠盐)，其中M+为Na+。
术语“冻干”意指本技术中已知的将组合物冷冻干燥的方法。这里“冻干的”和“冷冻干燥的”用作同义词。
术语“药学上的”和“药学上地”等意指应用于人用和兽医领域。
                      发明详述
化合物I是以哺乳动物，特别是狗和猫为对象的广谱头孢菌素抗菌。其中的M+为Na+的化合物I(下文称为“钠盐”)的制备如在美国专利6,001,997、6,020,329、6,077,952以及EP1178049A1中公开，这里全部引入作为参考。化合物I的K+和Li+盐可以由一种本领域的常规技术制备，如在化合物I的钠盐的制备中所述，但代之以适宜的K+或Li+盐。
本发明的抗生素化合物具有抗大范围的生物，包括革兰氏阴性生物(例如大肠杆菌)和革兰氏阳性生物(如金黄色葡萄球菌)的活性。(US 6,020,329，第17栏，第28-31行)。
化合物I可以用于治疗皮肤、软组织和尿道细胞感染。例如，革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌导致或并发的病症或感染为：犬肺炎，猫肺炎，犬脓皮病，猫脓皮病，巴斯德氏菌病，肺炎，中耳炎，窦炎，支气管炎，扁桃腺炎和与葡萄球菌属(中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)，金黄色葡萄球菌(Staphyloccusaureus))、大肠杆菌(Escherichia coli)、链球菌属(β溶血性链球菌属)、多杀巴氏杆菌(Pasteurella multocida)、拟杆菌属、梭杆菌属、卟啉单胞菌属、普雷沃菌属、消化链球菌属和梭菌属感染有关的乳突炎，非并发的皮肤和软组织感染，脓肿，骨髓炎和与金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、中间葡萄球菌(S.intermedius)、凝固酶阳性葡萄球菌、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)、链球菌属、链球菌组C-F(微小菌落链球菌)、绿色链球菌(viridans streptococci)感染有关的产褥热，与葡萄球菌属或大肠杆菌感染有关的非并发的急性尿道感染，与绿色链球菌(viridans streptococci)感染有关的牙原感染，与E.coli感染有关的狗和猫的尿道感染，与表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)、中间葡萄球菌(Staph.intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌或多杀巴斯德氏菌(P.multocida)感染有关的狗和猫的皮肤和软组织感染，与产碱菌属、拟杆菌属、梭菌属、肠杆菌属、真杆菌属、消化链球菌属、卟啉单胞菌或普雷沃尔菌感染有关的狗和猫的口腔感染。
已确定式I化合物以及美国专利6,001,997、6,020,329和6,077,952公开的类似化合物在狗和猫上表现出意外的长半衰期，特别是考虑可比较的抗生素。例如，表I列出已知的抗生素和它们各自在不同哺乳动物如小鼠、大鼠、狗和猫上的半衰期。
                    表1：已知抗生素的半衰期
    化合物     小鼠t1/2(h)     大鼠t1/2(h)     犬t1/2(h)
    头孢泊肟     0.68(PO)     1.4(PO)     2.4(PO)
    氨苄西林     0.84(IM)     0.64(IM)
    头孢孟多     0.5(IM)     0.82(IV)
    头孢唑啉     0.66(IM)     1.11(IV)
    头孢呋辛     0.32(SC)     0.4(IM)     0.93(IM)
    头孢噻啶(Cephalordine)     0.5(IM)     0.97(IM)
    头孢噻吩     0.208(IM)     0.4(IM)     1.06(IM)
    Cephadrine     0.82(PO)     3.64(PO)
    红霉素     0.65(IV)     1.27(IV)     1.72(IV)
    竹桃霉素     0.7(IV)     0.93(IV)     1.53(IV)
    泰洛星     0.4(IV)     1.24(IV)
(头孢泊肟数据来自″Abstracts of the 1996 ICAAC″；Abstract593。所有其它数据收集自″CRC Handbook of ComparativePharmacokinetics and Residue of Veterinary Antimicrobials″，J.Edmond Rivere；Arthur L.Craigmill，Stephen F.Sundl of CRCPress 1991；给药途径：″IV″-静脉内；″IM″＝肌内；″PO″＝口服；″SC″＝皮下)
国际专利申请公开WO 92/01696公开和Bateson等人在TheJournal of Antibiotics，Feb.1994，vol.47，no.2，253-256页公开了许多头孢菌素衍生物，包括式I化合物。多种小鼠数据也在后者论文中公开。这里全部引用这些出版物作为参考。
具体而言，在施用式II的化合物之后，测定口服给药后小鼠和大鼠的半衰期分别为2.2和3.9小时。但意外的是，狗和猫的半衰期在两种情况下大幅度增大，如以下表II所示。
表2：狗和猫的半衰期
  实验    种类    途径 剂量1(mg/kg)     化合物 半衰期
    1     狗     IV     1 式I化合物，M+＝Na  6.9天
    2     狗     SC     8 式I化合物，M+＝Na  4.7天
    3     狗     PO     1 式I化合物，R＝新戊酰氧基甲基  6.0天
    4     猫     SC     8 式I化合物，M+＝Na  6.3天
注[1]表示为对应的游离酸的剂量：即M+＝H。浓度测定w.r.t.游离酸。
                            实验详述
a.药代动力学
                实验1：静脉内给药的狗
用化合物I对雄性狗进行静脉内给药。不时地对血浆进行采样直至给药后第28天。萃取血浆样品并如下进行分析以通过生物试验和HPLC确定浓度：
用盐酸将1mL血浆(或峰值狗血浆(spiked dog plasma)标准品)酸化至pH小于3，然后与26mL乙酸乙酯一起振荡。进行离心分层。将22mL有机层转移到新的容器，并加入2.0mL 0.1M磷酸盐缓冲剂，pH7.0。在振荡和离心之后，回收水层并进行分析。在处理之后，通过在接种M.luteus.样品的大平板(200mL MuellerHinton琼脂)上进行内有孔的平板微生物生物试验来分析样品(和标准品)。还通过HPLC(μBondapk-C18柱，用乙腈-0.05M乙酸钠pH5.0，15∶85洗脱，在256nm处进行UV检测)分析样品。
两种分析方法获得良好的一致性，并使用标准药代动力学方法由生物试验结果计算半衰期。
                   实验2：皮下给药的狗
通过皮下注射给两只狗施用式I化合物。不时地对血浆进行采样直至给药后第28天。通过加入等体积的乙腈进行除蛋白而制备血浆样品和适宜的标准品，并进行离心(3000r.p.m，持续10分钟)。通过特定的HPLC方法分析上清液以测定浓度(μBondapk-C18柱，用乙腈-0.05M乙酸钠pH5.0，15∶85进行洗脱，洗脱速度1.0mL/分，在256nm下检测)。使用程序PCNONLIN计算药代动力学参数。
                     实验3：口服的狗
给六只狗口服新戊酰氧基甲酯前药，式II的化合物，并通过生物试验和HPLC测定所得的血浆浓度。在给药之后，对血浆取样直至696小时(29天)。首先用盐酸将血浆样品和适宜的标准品(1mL)酸化到pH小于3.0，然后与30mL乙酸乙酯一起振荡。通过离心进行分层，然后移出25mL有机层。将2mL 0.1M磷酸盐缓冲剂pH7.0加到乙酸乙酯，并振荡以进行反萃取。在分层之后，移出水相，并将其用于试验。以下的处理、样品(和标准品)通过在接种M.luteus.样品的大平板(200mLMueller Hinton琼脂)上进行内有孔的平板微生物生物试验来分析。还通过HPLC(μBondapk-C18柱，用乙腈-0.05M乙酸钠pH5.0，15∶85进行洗脱，洗脱速度1.5mL/分，在256nm处进行UV检测)分析样品。
两种分析方法之间有良好的一致性(r＝0.9716)，由生物试验数据计算半衰期。
                   实验4：皮下给药的猫
通过皮下注射8mg/kg化合物I对四只猫进行给药。不时取血样直至给药后35天，并分析血浆以通过HPLC/MS/MS确定对应的游离酸的浓度。将等分试样血浆样品(100mL)置于离心管，然后加入400mL乙腈。在搅拌(60秒)和离心(20，800×g，持续10分钟)之后，将0.450mL上清液转移到干净的离心管，并在大约50℃和N2下蒸发至干。在0.100mL流动相(15/85 v/v乙腈/10mM HCO2NH4，pH3.0)中重组干燥的样品，搅拌1分钟，以3,000rpm离心2分钟，并转移到自动取样品小瓶中。通过LC-MS/MS分析单一平行测定的血浆中化合物的浓度。在SCIEX API 365或3000 HPLC/MS/MS系统上完成样品分析。将柱洗脱物连接到设定在4500V下的Turbo-离子喷雾源上。将碰撞气体设定至数值为3。在所述源中产生阳离子，并取样通过小孔进入四重滤质器。调节质谱仪以如下监测前体和产物离子：m/z 454.0-＞m/z 241.0。使用药代动力学程序WINNONLIN 2.1版计算半衰期，并测定其为8.39+/-0.97天。
b.效力
在实验诱导的皮肤感染模型研究中，在单一施用8mg/kg化合物I之后15天6只中的5只狗完全清除了中间葡萄球菌(Staphylococcus intermedius)。
在单独的研究中，在给健康的狗单一施用8mg/kg化合物I之后，与未治疗的对照动物相比在四周内致病葡萄球菌菌群明显减少。
在实验诱导的猫脓肿模型研究中，在单一施用8mg/kg化合物I之后，多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)、产气荚膜梭状芽胞杆菌和脆弱拟杆菌(Bacteriodes fragilis)细菌的数量有实质性减少。
上述的半衰期结果，与式I化合物效力一起证明，通过注射(例如肌内、皮下或静脉内注射)给猫或狗施用大约4-12mg/kg化合物I(例如式I化合物的Na盐)的当量将有利地提供持续7-21天的有效浓度。这对开业兽医和猫与狗的主人等来说，代表一种新的和非常方便的治疗方案。
但是，已经确定化合物I作为固体和液体时都不稳定。在评价可能的制剂时，进行稳定性实验。这里所用的“稳定(s表)”或“稳定(stabilized)”意指化合物I发生小于或等于大约10％的分解。
虽然可以通过结晶稳定许多头孢菌素，但已确定化合物I并不具体适于工业规模的结晶技术。因此，化合物I处于无定形状态，并且是吸湿的。已确定化合物I的最佳长期稳定性在低残余水含量下完成。因此，化合物I的冻干制剂提供优选的稳定性。
关于本发明，研制化合物I的稳定制剂，克服了先前阻碍长期储藏目标的固有的稳定性问题。已确定可以通过以下方法将化合物I稳定或制成注射剂：通过将化合物I与含水的药学上可接受的稀释剂一起制剂，以使pH范围为大约5.0至大约8.0。
例如，通过以下方法制备制剂：将治疗有效量的化合物I的钠盐溶于含水的药学上可接受的稀释剂，如果需要的话将pH调节至范围为大约5.0至大约8.0。可选择地，化合物I的游离酸形式(即羧酸酯而不是盐)可以用作原料。例如，可以将游离酸的悬浮液或溶液与氢氧化钠一起研磨，形成化合物I的钠盐。可以如上述完成pH的调节。
将数量取决于最终目标重组的化合物I的浓度的等分试样的所得溶液澄清和无菌过滤，并在无菌条件下转移到适于冻干的容器(例如小瓶)，并用冻干塞部分塞住。如下述，将制剂冷却至冷冻状态，以本技术中已知的常规方式进行冻干，并密封加盖，形成一种稳定、干燥的冻干物制剂。在一个优选的实施方案中，所述组合物具有低水残留量，小于1wt％，以冻干物的重量为基数。在一个更优选的实施方案中，所述组合物的水残留量水平小于0.5wt％。
这里所用的关于剂量单元“治疗有效量”一般可以为大约50至大约500mg的活性成分。(US 6020，329；第16栏，第3行)。但是，剂量可以根据待治疗的动物的种类、品种等、感染的严重程度和类型以及动物的体重而变。因此，根据体重，活性成分的典型的剂量范围可以为大约0.01至大约100mg/kg体重的动物。优选范围为大约1至大约20mg/kg体重，更优选为大约4至大约12mg/kg体重。(PCS10965；p7，第7-11行)
开业兽医或本领域技术人员能够确定适于特定的个体患者的剂量，它可以随特定患者的种类、年龄、重量和反应以及并发的细菌种类而变。以上的剂量是通常情况的例子。因此，较高或较低的剂量范围根据以上的因素是允许的，并在本发明的范围之内。
式I化合物可以单独或与一种或多种用于治疗或预防疾病或者减少或抑制症状的试剂组合给药。这些试剂的实例(通过例示的方式提供，不应理解为限定)包括抗寄生虫药，例如芳基吡唑如芬普尼(fipronil)、氯芬奴隆、imidacloprid、阿维菌素(例如阿巴美丁、依维菌素、多拉克汀、selamectin)、米尔倍霉素、有机磷酸盐、拟除虫菊酯；抗组胺药，例如氯苯那敏、阿利吗嗪、苯海拉明、多西拉敏；抗真菌药，例如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、灰黄霉素、两性霉素B；抗菌药，例如恩氟沙星、马波沙星、氨苄青霉素、阿莫西林；抗炎药，例如泼尼松龙、倍他米松、地塞米松、卡洛芬、酮洛芬；类固醇或其它止痒药；饮食补充剂，例如γ-亚油酸；和润肤剂。因此，本发明还提供式(I)的化合物和一种或多种选自上列的化合物用作同时、单独或顺序用于治疗本发明的疾病或病症的组合制剂的应用。
所述制剂的组合物可以任选包含本技术中已知的辅助成分，例如缓冲剂、填充剂、稀释剂、助溶剂、溶剂、防腐剂、螯合剂、抗氧剂、张力调节剂，它们的存在可以有助于提供快速溶解冻干产物或延长制剂的储藏时间。
可能的溶剂和助溶剂的实例为乙醇。螯合剂的实例为乙二胺四乙酸。抗氧化剂的实例为抗坏血酸。张力调节剂的一个实例为右旋糖。而且，式I化合物可以是本发明组合物中唯一的治疗剂，或者可以使用与其它抗生素或β-内酰胺酶抑制剂的组合。(US 6,020,329；第16栏，第15-18行)。
与大部分具有典型的较宽泛的稳定的pH范围的头孢菌素不同的是，已确定含有或不含有多种缓冲剂的化合物I的制剂具有较窄的稳定性范围，即pH为大约5.0至大约8.0。具体而言，在一个优选的实施方案中，在大约6.0至大约7.5的pH下获得最佳的溶液和固体状态稳定性。可以通过例如用10％氢氧化钠或盐酸溶液滴定到目标pH范围或者使用适宜的缓冲剂完成pH的调节。典型的缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐和甘氨酸。在一个优选的实施方案中，磷酸盐用作缓冲剂。在一个更优选的实施方案中，柠檬酸盐用作缓冲剂。
适用于本发明的水溶性填充剂可以是任何常用于冻干的药学上可接受的惰性固体物质。填充剂可以改善稳定性和/或提供更快速溶解的冻干产物。例如这些填充剂包括糖如葡萄糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇如山梨醇和甘露醇；氨基酸如甘氨酸；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；多糖如葡聚糖；某些无机盐如磷酸钠或磷酸钾或氯化钠。
本发明的组合物中所用的填充剂重量与化合物I的重量的比率一般应该在大约0.01至大约100的范围内，它取决于所用的填充剂。
在一个优选的实施方案中，多羟基化合物是所选择的填充剂。在一个更优选的实施方案中，蔗糖为填充剂，并发现如果一起进行冻干的话将稳定化合物I的钠盐。
但是，在缺乏实验的情况下蔗糖/化合物I的最佳比率是不可预测的。例如，已确定与不加入蔗糖的制剂相比，较少量的蔗糖(例如蔗糖/化合物I的钠盐比率为0.4)增加化合物I的钠盐的降解程度。
另一方面，蔗糖/化合物I的钠盐的比率为1时，表现出与未加入蔗糖的制剂相类似的稳定性。但是，大于1的比率增加化合物I钠盐制剂的稳定性。在一个优选的实施方案中，蔗糖/化合物I钠盐的比率范围大于1.0至大约10。在一个更优选的实施方案中，蔗糖/化合物I钠盐的比率为大约3。
可以使用较高的蔗糖/化合物比率。但是，高浓度溶液影响重组溶液的可注射性的实际考虑限制了高蔗糖浓度。而且，高蔗糖浓度可能产生不可耐受注射制剂的注射部位。作为一个一般的规则，可以考虑25-30mPa*s(毫帕*秒)(其中″*″定义为“乘以”)作为制药工业中注射制剂的上限。这转化为在40℃下大约最大60％蔗糖溶液(M.Mathlouthi，J.Génotelle，in：M.Mathlouthi，Sucrose.Properties和Applications，Blackie Academic & Professional，London，1995，第137页)。例如，如果溶液中化合物I的浓度为6wt％，则可接受的蔗糖/化合物I比率将为10∶1。如果化合物I浓度为3％，则可接受的蔗糖/化合物I比率为20∶1。这些只是许多可能比率中的两个实例。
通常将抗菌防腐剂加到药物制剂中以防止微生物污染。这里所用的术语“防腐剂”意指被加入以防止或抑制可能带来感染和药品分解的风险的微生物生长的化合物或化合物的组合。一般地，所得的效力水平可能根据防腐剂的化学结构、它的浓度和药品的物理与化学特征(特别是pH)而变。产品储藏的包装和温度的设计也影响任何存在的抗菌防腐剂的活性水平。有用的防腐剂可以包括间苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、对羟基苯甲酸的烷基酯、酚、氯丁醇、苄醇、乙基汞硫代水杨酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、鲸蜡基吡啶鎓氯化物、间甲酚和氯化甲酚。也可以使用上述防腐剂的混合物。
在本发明中，包含抗菌防腐剂的化合物I的制剂有效地符合美国药典(下文″USP″)关于抗菌效力的标准。具体而言，发现以下防腐剂的多种制剂符合USP标准，例如羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、间甲酚和苄醇。但是，为符合欧洲药典(下文″EP″)关于抗菌效力的标准，其它防腐剂是更为合适的(例如苄索氯铵和多种防腐剂的组合物，例如在一种组合中为羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯和苄醇，而在另一种组合中为羟苯甲酸甲酯和间甲酚。
化合物I的制剂可以通过干燥，优选通过本技术中已知的冻干分离。通常冻干物制剂通过以下方法生产：用安瓿冻干、小瓶冻干、碟冻干等常规方法，通过将制剂冷却至零下温度冷冻。然后在真空下通过使溶液中原来含有的作为溶剂的水组分升华而将冷冻物质干燥，从而留下固体冻干饼。因此，例如，在搅拌下将上述的赋形剂、化合物I或化合物I的化学上可接受的盐溶于适量的注射用水中。然后，进一步加入水达到目标最终体积。将所得的溶液作澄清处理，无菌过滤并无菌地分配到目标容积的无菌容器(例如小瓶)。然后将溶液冻干，并根据常规方法将小瓶密封。
冻干药品为无定形化合物I，更优选为其钠盐。如果需要产品溶液的话，可以通过将干燥的制剂溶于足以产生患者肠胃外给药所需浓度溶液的数量的注射用水、注射用抑菌水或其它药学上可接受的稀释剂(例如等渗氯化钠溶液，含乙醇或柠檬酸盐缓冲剂的注射用水，以及含苄醇的抑菌注射用水)中进行重组。
可以施用一定量的化合物I，以使组合物提供目标疗效，如美国专利6,001,997、6,020,329和6,077,952公开。本发明的注射重组溶液可以根据多种可能的给药方案给药。
                         实施例
为证明本发明的有利作用，将化合物I的钠盐制成冻干的注射制剂，并测定制剂的稳定性。
以下的实施例意在例示本发明的特定实施方案，而不意在以任何方式限制包括权利要求书的说明书。
A.通过pH调节稳定冻干制剂
表3-6所述的制剂证明缓冲或未缓冲的pH范围在大约5.0至大约8.0之外的组合物的不稳定性增大。如以下表3和4所示，将化合物I的钠盐溶于去离子水或柠檬酸盐缓冲液，浓度为50mg/mL。
关于制剂1-5，在加入化合物I的钠盐之后用10％盐酸溶液调节溶液pH(表3)。关于制剂6-13，用柠檬酸盐制备缓冲液，并用10％氢氧化钠溶液调节，此时将化合物I的钠盐溶于其中(表4)。将1ml的等分试样的化合物I的钠盐的溶液填充到10mL小瓶，并用FTSKinetics冷冻干燥(FTS Systems，Stone Ridge，New York)冻干。在冻干期间，用两步冷冻方案(在-25℃和-40℃下)将组合物冻干，然后在-27℃下先干燥大约22小时，然后以0℃、25℃和50℃的升高的温度梯度进行第二次干燥。初步和第二次干燥期间的压力设定为60毫托。
溶液制剂的实例如以下提供。
               表3.含HCl的制剂的组成
    制剂# 化合物I(mg/小瓶)     HCl*     pH
    1     50     +     3.5
    2     50     +     3.9
    3     50     +     4.1
    4     50     +     5.1
    5     50     -     6.0
″+″标记意指将HCl加到制剂，而″-″标记意指不加入HCl。
           表4.含柠檬酸的制剂的组成
    制剂#   化合物I(mg) 柠檬酸(mg)     pH*
    6     50     9.6     5.0
    7     50     9.6     5.5
    8     50     9.6     5.7
    9     50     9.6     6.0
    10     50     9.6     6.2
    11     50     9.6     6.5
    12     50     9.6     6.8
    13     50     9.6     7.0
    14     50     -     6.1
*在冻干前用10％氢氧化钠溶液将溶液的pH调节到特定的值。
将样品在40℃下储藏12周。然后通过反相高压液相色谱法(″HPLC″)测定化合物I的剩余数量，使用具有设定在256nm的Ultraviolet(″UV″)检测器和Kromasil C4 柱(MetaChemTechnologiesInc.，Torrance，CA)Waters(Milford，MA)的HPLC系统。采用梯度方法，其中流动相A由9∶1比率v/v 0.025M磷酸钠缓冲液，pH6.5∶乙腈组成，而固定相B由4∶6比率v/v 0.025M的磷酸钠缓冲液，pH6.5∶乙腈组成。
降解结果如表5和6表示为最初化合物I纯度的百分率(％)。使用假零级模型和活化能为10kcal/mol的Arrhenius方程(例如K.A.Connors，Chemical Kinetics，1990，VCH Publishers，Inc.，NewYork)计算在25℃的控制的室温下储藏18个月后制剂的降解。在此活化能下，40℃下的降解速率常数(k40)等于2.27*k25(k25为25℃下的降解速率常数)。本领域技术人员根据Pikal等人关于无定形头孢菌素化合物的报道将理解这种推断的合理性，其中k40＝2.2*k25。(M.J.Pikal，K.M.Del lerman，Stability testing of pharmaceuticalsby high-sensitivity isothermal calorimetry at 25℃：Cephalosporins in the solid and aquesous solution states，Int.J.Pharm.50(1989)233-252)。
如表5所述，制剂4和5(pH分别为5.1和6.0，来自表1)具有可接受的长期稳定性，(即25℃下18个月后的降解小于10％)。但是，pH小于或等于4.1的制剂证明降解大于10％，这通常在药品的制药工业中是可接受的。但是如表4所证明，利用柠檬酸盐缓冲剂的制剂的最佳稳定性是pH为大约6.0至大约7.0。
表5.40℃下储藏12周后的化合物I百分率以及在控制的室温25℃ 下的估计的货架期
    制剂#   12周(40℃) 12周后的降解％(40℃) 18个月后的降解*％(25℃)
    1     91.3     8.7     19
    2     94.3     5.7     15
    3     95.9     4.1     11
    4     96.9     3.1     8
    5     97.2     2.8     7
*如文本所述计算
表6.40℃下储藏12周后的化合物I百分率以及在控制的室温25℃ 下的估计的货架期
    制剂#   12周(40℃) 12周后的降解％(40℃) 18个月后的降解*％(25℃)
    6     97.5     2.5     7
    7     98.0     2.0     5
    8     98.6     1.4     4
    9     98.7     1.3     3
    10     98.9     1.1     3
    11     99.1     0.9     2
    12     99.2     0.8     2
    13     99.1     0.9     2
    14     99.2     0.8     2
*如文本所述计算
用于以上冻干制剂稳定性研究的溶液制剂的实施例具有如下的特定浓度：
                     实施例1
                未进行pH调节的制剂
将1.0453克化合物I的钠盐溶于20.0mL去离子水。将1mL等分试样的所得溶液转移到10mL用冻干塞部分塞住的小瓶，冻干并密封加盖，如上文所述。
                        实施例2
                用HCl进行pH调节的制剂
将0.5085克化合物I的钠盐溶于10.0mL去离子水。用0.1N盐酸将溶液滴定至pH3.87。将1mL等分试样的所得溶液转移到10mL用冻干塞部分塞住的小瓶，冻干并密封加盖，如上文所述。
                         实施例3
                 由柠檬酸盐缓冲剂调节pH的制剂
将0.6克化合物I的钠盐溶于12mL pH为6.0的0.05M柠檬酸盐缓冲剂。将所得的溶液过滤，并将1mL等分试样转移到10mL用冻干塞部分塞住的小瓶，冻干并密封加盖，如上文所述。
B.通过填充剂稳定化合物I的钠盐的冻干制剂
在每一项实验中，根据标准工业方法将不同的蔗糖/化合物I的化钠盐比率(表7)的化合物I的钠盐和蔗糖的制剂冻干，如上文所述。为质量控制再现性的目的，独立地制备制剂15-18和19-22。制剂19-22的稳定性测定仅在第12周进行。
                表7.制剂组成
  制剂# 化合物I(mg/小瓶) 蔗糖(mg/小瓶) 蔗糖/化合物I比率
    15     50     0     0
    16     50     20     0.4
    17     50     50     1.0
    18     50     150     3.0
    19     50     0     0
    20     50     20     0.4
    21     50     50     1.0
    22     50     150     3.0
将样品在40℃下储藏至多12周。如上述，通过反相HPLC使用梯度溶剂法测定化合物I的剩余数量，并报道为剩余化合物I的百分数(％)。如表8所示，结果证明以3∶1的比率加入蔗糖(蔗糖/化合物I的钠盐)改进了稳定性。较低蔗糖/化合物I的钠盐比率2∶5的蔗糖不很理想。1∶1比率的制剂的稳定性与不合蔗糖的制剂类似。
             表8.40℃下12周后化合物I的百分率
  制剂#     1周     2周     4周     6周     12周
    15     100.0     99.8     99.1     99.0     97.4
    16     98.0     97.7     97.4     96.5     94.6
    17     99.5     99.3     98.7     98.3     96.9
    18     101     101     101     100     99.5
    19     -     -     -     -     98.5
    20     -     -     -     -     96.5
    21     -     -     -     -     97.5
    22     -     -     -     -     99.1
用于以上冻干制剂的稳定性研究的溶液制剂的实施例如下：
                       实施例4
                      含蔗糖制剂
将0.4818克化合物I的钠盐和0.1964克蔗糖溶于10mL去离子水。如上述，将所得的溶液以1-mL等分试样填充在10mL用冻干塞部分塞住的小瓶中，并冻干。在冻干循环结束时，将小瓶密封加盖。
C.防腐剂
一般地，对于包括化合物I的头孢菌素制剂来说防腐剂不是必需的。但是，与单一剂量容器中的制剂相比，储存在多剂量容器中的制剂要求加入防腐剂以满足体外抗菌效力。测定根据下文的工作实施例制备多种制剂的体外抗菌活性。根据欧洲药典(EP)方法(欧洲药典，第3版，附录201，欧洲理事会，斯特拉斯堡)和美国药典(USP)方法(US Pharmacopeial，and National Formulary USP24NF19，2000，United States Pharmacopeia Convention Inc.，Rockville，MD)，进行抗微生物有效性实验(下文中称为“AET”)。以下实施例证明含有防腐剂和化合物I的钠盐的制剂的效力：
                       实施例5
     化合物I的钠盐和羟苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)的AET
用含有在20mM柠檬酸盐缓冲剂中的化合物I的钠盐(80mg/mL)和羟苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)的溶液进行AET。AET的结果如表9提供。所述制剂对于所有微生物满足USP标准(参见关于接受标准的表12)。而且所述制剂对所有的微生物满足标准A除了在6和24小时时间点对金黄色葡萄球菌。
                表9.微生物浓度的时数(Log)降低
                化合物I的钠盐和羟苯甲酸甲酯的制剂
    微生物   6小时    24小时     7天     14天
黑曲霉     -     -     5.06*     5.06
白色念珠菌     -     -     5.17*     5.17
大肠杆菌     -     -     5.54*     5.54
铜绿假单胞菌     5.16     5.16     5.16*     5.16
金黄色葡萄球菌     0.10     0.10     5.12*     5.12
*对应于“无再生(no recovery)”微生物。
                     实施例6
     化合物I的钠盐、羟苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)和羟苯甲酸丙酯
                 (0.2mg/mL)的AET
根据EP和USP法，用含有在20mM柠檬酸盐缓冲剂中的化合物I的钠盐(80mg/mL)、羟苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)和羟苯甲酸丙酯(0.2mg/mL)的溶液完成AET。AET的结果如表8提供。所述制剂满足USP标准(参见关于接受标准的表14)。而且所述制剂对所有的微生物满足EP标准A，除了在6和24小时时点对金黄色葡萄球菌。
                表10.微生物浓度的对数(Log)降低，化合物I的钠盐、羟苯
                     甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯的制剂
    微生物   6小时    24小时     7天     14天
    黑曲霉     -     -     5.06     5.06
    白色念珠菌     -     -     5.17     5.17
    大肠杆菌     -     -     5.54     5.54
    铜绿假单胞菌     5.16     5.16     5.16     5.16
    金黄色葡萄球菌     0.06     0.24     5.12     5.12
                     实施例7
       化合物I的钠盐和间甲酚(3mg/ml)的AET
根据EP和USP法，用通过将冻干的化合物I的钠盐的结块和含有3mg/mL间甲酚的抑菌水重组而制备的化合物I(80mg/mL)和间甲酚(3mg/mL)的溶液进行AET。AET的结果如表11提供。所述制剂对于所有微生物满足USP标准(参见关于接受标准的表14)。而且，所述制剂对于所有微生物满足EP标准A，除了在6小时的时间点时对于金黄色葡萄球菌。
             表11.微生物浓度的对数(Log)降低。
               化合物I的钠盐和间甲酚的制剂
微生物     6小时     2 4小时     7天
黑曲霉     -     -     4.82*
白色念珠菌     -     -     5.24*
大肠杆菌     -     -     5.41*
铜绿假单胞菌     3.35     4.76     5.36*
金黄色葡萄球菌     1.56     4.76     5.61*
*对应于“无再生”微生物。
                      实施例8
化合物I的钠盐、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯和苄醇的AET
根据EP和USP法，用通过将冻干的化合物I的钠盐的结块和含有至少9mg/mL苄醇的抑菌注射用水重组而制备的化合物I(80mg/mL)、羟苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)、羟苯甲酸丙酯(0.2mg/mL)、苄醇(8.6mg/mL)和20mM柠檬酸盐缓冲剂的溶液进行AET。将羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯引入冻干的结块，同时加入苄醇和抑菌注射用水。AET的结果如表12所示。所述制剂对于所有微生物满足USP标准(参见关于接受标准的表14)。而且，所述制剂对于所有微生物满足EP标准A。
             表12.微生物浓度的对数(Log)降低
化合物I的钠盐、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯和苄醇的制剂
    微生物     6小时     24小时     7天
黑曲霉     -     -     4.82
白色念珠菌     -     -     5.24
大肠杆菌     -     -     5.41
铜绿假单胞菌     5.36     5.36     5.36
金黄色葡萄球菌     2.71     5.61     5.61
                     实施例9
      化合物I的钠盐、间甲酚和羟苯甲酸甲酯的AET
根据EP法，用通过将冻干的化合物I的钠盐的结块和含有羟苯甲酸甲酯和间甲酚的抑菌注射用水重组而制备的化合物I的钠盐(80mg/mL)、羟苯甲酸甲酯(1.8mg/mL)和间甲酚(3mg/mL)的溶液进行AET。AET的结果如表13提供。所述制剂对于金黄色葡萄球菌满足EP标准A(参见关于接受标准的表14)。
             表13.微生物浓度的对数(Log)降低
        化合物I的钠盐、间甲酚和羟苯甲酸甲酯的制剂
    微生物     6小时     24小时
  金黄色葡萄球菌     4.05     5.20
                  表14.AET接受标准(USP和EP)
微生物     标准                    对数(Log)降低
    6小时 24小时     7天     14天     28天
  细菌 EP标准AEP标准BUSP Cat  1A     2--     31-     -31.0     --3.0     NRNINI
  真菌 EP标准AEP标准BUSP Cat  1A     ---     ---     2-NI     -1NI     NININI
NR＝无再生；NI＝无增加
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Claims (15)

1.一种包含式I化合物和含水稀释剂的药物组合物，
Figure A028229250002C1
其中M+为Na+、K+或Li+，组合物的pH范围为5.0-8.0。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中M+为Na+，并且pH为6.0-7.5。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，所述组合物进一步包含任选的药学上可接受的缓冲剂、任选的药学上可接受的防腐剂、任选的药学上可接受的填充剂和含水稀释剂。
4.包含式I化合物、含水稀释剂和药学上可接受的填充剂的药物组合物，
其中M+为Na+、K+或Li+，所述组合物中填充剂/式I化合物的比率大于1.0，但小于100。
5.根据前述权利要求之任一项的药物组合物，其中所述组合物中填充剂/式I化合物的比率大于1，但小于10。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述填充剂为蔗糖，并且所述组合物中蔗糖/式I化合物的比率为3。
7.根据权利要求4、5或6的药物组合物，所述组合物进一步包含任选的药学上可接受的缓冲剂、任选的药学上可接受的防腐剂和含水稀释剂。
8.根据前述权利要求之任一项的药物组合物，其中所述防腐剂为羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、间甲酚、苯扎氯铵、苄索氯铵或苄醇，或者一种或多种它们的组合。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述防腐剂为以下任一组合：(a)羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯和苄醇；或者(b)羟苯甲酸甲酯和间甲酚。
10.一种包含式I化合物的药物组合物，所述组合物是通过将前述权利要求之任一项的药物组合物冻干而制得的。
11.一种治疗或预防狗和猫由细菌感染引起的病症的方法，所述方法包括给狗或猫施用治疗有效量的有效治疗或预防这种病症的式I化合物
Figure A028229250004C1
其中M+为Na+、K+或Li+。
12.根据权利要求11的方法，其中M+为Na+。
13.一种治疗或预防狗和猫由细菌感染导致的病症的方法，所述方法包括给狗或猫施用治疗有效量的根据权利要求1-10的药物组合物。
14.根据权利要求11-13的方法，其中所述病症为皮肤、软组织或尿道细菌感染。
15.根据权利要求11-14的方法，其中所述病症或感染是革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌引起或与之并发的。
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