TWI248363B - Methods of treatment and formulations of cephalosporin - Google Patents

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TWI248363B TW091133707A TW91133707A TWI248363B TW I248363 B TWI248363 B TW I248363B TW 091133707 A TW091133707 A TW 091133707A TW 91133707 A TW91133707 A TW 91133707A TW I248363 B TWI248363 B TW I248363B
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Description

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玖、發晛說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係相關於一種含有抗菌頭芽孢素鹼金屬鹽類化 合物（化合物I，其中M +係一種陽離子，Na+，K+或Li+，下 文稱為”化合物Iπ)之安定凍晶乾燥調配物。特言之，本發 明係相關於化合物I之安定凍晶乾燥調配物，其中Μ+係 Na+，（6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧亞胺基） 乙酸]胺基]-8 -氧代- 3- [(2S) -四氯-2-咬喃基]-5 -硫代-1-氣 雜雙環[4.2 · 0 ]辛-2 -晞-2 -羧酸，單鈉鹽。本發明亦相關於 化合物I之水性調配物。
本發明亦相關於在狗及貓身上經由給予式I化合物治療 細菌感染之方法。 先前技術 頭芽孢素係廣泛使用且醫藥上極重要之抗生素。式I化 _合物係廣效頭芽孢素抗菌劑因此可於動物身上治療細菌 感染。（美國專利案第6,020,329號，第1欄，第13-14行） 。特言之，化合物I係使用於狗及貓身上，用於治療皮膚 ，軟組織，牙周及尿道之細菌感染。 -6-
1248363 (2) 化合物I(其中Μ係Na + )及其製法係揭示於美國專利案第 6,001，997號，第6,020,329號及第6,077,952號°前述專利 案之内文以及所有本說明書中所引用之其他參考資料，均 以其整體在此被列為參考資料。 然而，頭芽孢素調配物一般皆不安定，因此存在有各種 不同的方法用來增加其安定性，其中包括調整PH值，結 晶，凍晶乾燥，及加入諸如糖之安定劑。
頭芽孢素多少可以在一個特定的ΡΗ範圍内被安定下來 。最佳之ρ Η範圍差異極大而且在不同類的頭芽孢素均無 法預測，必須取決於實驗以及安定性試驗。舉例來說，那 赦（Nassar)等人在美國專利案第5,40 1，842號揭示結晶西 華皮美（cefepime)鹽調配物是以磷酸三鈉，碳酸氫鈉，檸 檬酸鈉，N -甲基-胺基己五醇（N-methyl-glue amine)及L( + ) 精胺酸緩衝至pH值3.5至7.〇之間。
康諾斯（Κ.Α. Conners)等人揭示西華羅辛（cePhal〇thin) 在pH 2至8之間有極寬的安定範圍。然而西華拉定 (cepharadine)則在更酸之pH 1至5之間才安定。西弗Έ西 姆（cefotaxime)在pH 3至7之範圍才能安定。（Κ·Α· Connors 等人，Chemical Stability of Pharmaceuticals, John Wiley & Sons, New York, 1 986，p3〇5) o 在某些情況下，頭芽孢素調配物係經結晶及滚晶乾燥使 其安定。舉例來說，高茲奇（Gotschi)在美國專利案第 5，1 3 8，0 6 6號描述供注射給藥之調配物係作成凍晶乾燥物 或是乾粉供醫藥載劑諸如水或是等張食鹽水稀釋使用。 1248363 (3) 伯恩斯坦（Bornstein)等人在美國專利案第4,〇〇2,748號 揭示利用特定凍晶乾燥技術製備基本上為非晶形西華羅 林（cefazolin)之方法，而朵福堤（Daugherty)在歐洲專利案 第032 73 64號描述一種凍晶乾燥方法製備一種丨_卡巴頭芽 孢素（Ι-carbacephalosporin)結晶溶劑合物（s〇Wate)之調 配物。 部分頭芽孢素可以藉由加入各種不同之糖使其安定。然 而何種糖可以用來安定特定之頭芽孢素則無法預測。甚者 ，用來最佳安定效果之糖對頭芽孢素比率亦無法預測。舉 例來說，山布林（Shamblin)等人揭示非晶型西弗西汀 (cefoxitin)鈉鹽之安定性可以藉由兩個蔗糖對一個西弗 西汀（cefoxitin)鈉鹽來共凍晶乾燥而改善。然而當以繭蜜 糖（trehalose)進行共凍晶乾燥則對安定性無影響。（S.L. Shamblin, B.C. Hancock, M.J. Pikal, The Chemical Stability of Amorphous Cefoxitin Sodium in the Presence of Glassy Stabilizers, AAPS Pharm. Sci. Vol. Issue 4, 1 999)。 相同地，希馬（Shima)等人在歐洲專利案第0 1 34568B1 號揭示糖（葡萄糖，果糖或麥芽糖）或一種礦物酸或羧酸之 鹼金屬鹽可以在安定劑：頭芽孢素於0.0 1 : 1至0 · 5 : 1 之 重量比率下安定特定之凍晶乾燥頭芽孢素。然而，甘露醇 則對揭示之頭芽孢素化合物無作用。 相同地，歐馬森（Almarsson)等人在Tetrahedron 56 (2000) 6877-6885揭示蔗糖可以蔗糖/藥物在0·1: 1至〇·5 1248363 (4)
:1之比率下改善yS -内醯胺之化學安定性。 優喜歐卡（Yoshioka Y·)等人在 Pharm，Res. 17(2000)， 925-929揭示西華羅辛在糊精（dextran)存在下以糊精/西 華羅辛2 0 0 : 1之比率下該西華羅辛之安定性。 相反地，希賴（Hirai)等人在美國專利案第4,4 1 8,0 5 8號 揭示過量（大於1 : 1)之糖類或是糖醇類會對頭芽孢素之化 學安定有不良影響。反而是當糖類或糖醇類之添加量為糖 /頭芽孢素之比率在0.1至1 時可以獲得最佳之安定結果。
其結果是，彼等精於此技人士通常無法預測是否添加特 定之糖至特定之頭芽孢素可以使其安定。此外，若無試驗 證實，糖：頭芽孢素之最佳比率亦差異極大且無法預測。 甚者，如先前所述，可以使特定頭芽孢素安定之最佳pH 範圍亦無法預測。
一種化合物I之給藥方法係經由注射給藥。其他給藥方 式還包括有口服及局部給藥。美國專利案第6,020,3 29號 第1 5襴第1 -2行說明化合物I無論是固體或是水溶液均不 安定。甚者，該化合物I更極易吸潮。其結果是，若有可 以安定該式I化合物之調配物或是方法對該技藝均有裨益。 發明内容 第一方面，本發明提供一種包含式I化合物 __ _ / N〆0
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其中Μ +係N a +，Κ +或L i +，以及一種水性稀釋劑之醫藥組 合物，於其中該組合物之pH範圍在5.0至8.0之間。 在一個較佳之具體實施例中，該式I化合物係一種非晶 型（611，711)-7-[[(22)-(2-胺基-4-嘍唑基）（甲氧亞胺基）乙醯 ]胺基]-8-氧代- 3-[(2S)-四氫-2-呋喃基]-5-硫代-1-氮雜雙 環[4 · 2.0 ]辛-2 -晞-2 -羧酸，單鈉鹽。 在一個較佳之具體實施例中，M+係Na +且pH係6.0至7.5。
在一個較佳之具體實施例中，該醫藥組合物進一步含有 一種醫藥上可接受緩衝劑。 在一個更佳之具體實施例中，該緩衝劑係碳酸鹽，磷酸 鹽，檸檬酸鹽或醋酸鹽，而pH範圍係6.0至7.5。 在一個較佳之具體實施例中，該醫藥組合物進一步含有 一種醫藥上可接受增加體積劑。 在一個更佳之具體實施例中，該增加體積劑係選自糖類 ，多醇類，胺基酸，聚合物，多醣類或無機鹽。
在一個較佳之具體實施例中，該糖類係選自葡萄糖，麥 芽糖，蔗糖及乳糖；該多醇類係山梨醇或甘露醇；該胺基 酸係甘胺酸；該聚合物係聚乙烯吡咯酮；該多醣類係糊精 ;以及該無機鹽係磷酸鈉或钾，或是氯化鈉。 在一個較佳之具體實施例中，該組合物具有增加體積劑 /式I化合物之比率大於1.0但是小於1 0 0。 在一個更佳之具體實施例中，該比率大於1但是小於10。 在一個更佳之具體實施例中，該增加體積劑係蔗糖且其 蔗糖/式I化合物之比率為3。 -10- 1248363
其中M+係Na+，Κ+或Li+，一種水性稀釋劑以及一種醫 藥上可接受增加體積劑之醫藥組合物。 在一個更佳之具體實施例中，該增加體積劑係選自糖類 ，多醇類，胺基酸，聚合物，多酿類或無機鹽。 在一個較佳之具體實施例中，該糖類係選自葡萄糖，麥 芽糖，蔗糖及乳糖；該多醇類係山梨醇或甘露醇；該胺基 酸係甘胺酸；該聚合物係聚乙烯吡咯酮；該多醣類係糊精 ;以及該無機鹽係磷酸鈉或鉀，或是氯化鈉。 在另一個具體實施例中，該组哈物具有增加體積劑/式I 化合物之比率大於1但是小於1 0。 在一個更佳之具體實施例中，M +係Na +且該增加體積劑 係蔗糖，其中該組合物具有蔗糖/式I化合物之比率為3。 在一個具體實施例中，該醫藥組合物進一步含有一種醫 藥上可接受緩衝劑。 ~在一個具體實施例中，該醫藥組合物進一步含有一種醫 藥上可接受防腐劑。 在一個更佳之具體實施例中，該防腐劑係甲基對斑 -11 - 1248363
(methy lparaben) » 丙基對斑（propylparaben)，間-甲和，氯 化苯殺克（benzalkonium chloride)，氯化苯松寧（benzethonium chloride)或苯甲醇，或是其兩種或更多之組合物。 在一個更佳之具體實施例中，該防腐劑係（a)甲基對斑 ，丙基對斑及苯甲醇之組合物；或是（b)甲基對斑與間-甲 紛之組合物。 在另一個具體實施例中，該醫藥組合物進一步含有一種 檸檬酸鹽緩衝劑。 另一方面，本發明係指含有式I化合物之醫藥組合物 / N〆0
其中M+係Na+，該組合物進一步含有一種選擇性醫藥上可 接受緩衝劑，一種選擇性醫藥上可接受防腐劑，一種選擇 性醫藥上可接受增加體積劑及一種水性稀釋劑，於其中該 組合物之ρ Η係6.0至7 · 5之間。 在一個較佳之具體實施例中，該緩衝劑係檸檬酸鹽；防 腐劑係甲基對斑，丙基對斑，間-甲酚，氯化苯殺克，氣 Α苯松寧（benzethonium chloride)或苯甲醇’或是其兩種 或更多之組合物；且該選擇性醫藥上可接受增加體積劑係 蔗糖。 -12 - 1248363 ⑻
在一個較佳之具體實施例中，該醫藥組合物含有一種式 I化合物，’係將前述之醫藥組合物經凍晶乾燥而製成。 另一方面，本發明係指一個組件，該組件4有 a) —種有效治療量之含有式I化合物之凍晶乾燥醫 藥組合物；
M+ b) —種水性醫藥上可接受稀釋劑；及 c) 一種含有組合物（1)及稀釋劑（2)之第一個與第二 個容器裝置，其中該第一個容器係適合接受來自 第二個容器之稀釋劑。
另一方面，本發明係指在狗或貓身上治療或預防因細菌 感染所引起症狀之方法，該方法係給予有效治療該種症狀 之式I化合物。
-13 - 1248363 ,_ (9) 另一方面，本發明係指在狗或貓身上治療或預防因細菌 感染所引起症狀之方法，該方法係給予有效治療該種症狀 之前述組合物。 在一個具體實施例中，該等症狀係一種皮膚，軟組織或 尿道之細菌感染。 在另一個具體實施例中，該症狀或感染係由革蘭氏陽性 或是革蘭氏陰性細菌所引起。
在此所用之術語f’約f’係指高於或低於所宣稱pH值之0.5 個單位。 術語”水性醫藥上可接受稀釋劑”係指水或是其他醫藥 上可接受水溶液其中含有用於製備本發明組合物之一種 或更多種醫藥上可接受賦形劑（氯化鈉等張溶液，含有乙 醇或磷酸鹽，乙酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑之注射用水，以及 含有苯甲醇之注射用水）。 在此所用之術語”Na + ”係指鈉陽離子。
在此所用之術語’’ K+ ’’係指鉀陽離子。 在此所用之術語+ n係指鋰陽離子。 在此所用之術語”組合物”包含尤其是（1)含有化合物I之 溶液或（2)該項溶液之乾凍晶乾燥殘留物。該項溶液中含 有一種或多種選擇性試劑用於幫助安定溶解之化合物I及 /或用於該溶液（1)在凍晶乾燥後要再重建溶液時幫助再 溶解。該等選擇性試劑包括尤其是在此進一步揭示之增加 體積劑，防腐劑，以及緩衝劑。 術語’’化合物I"係指限定於化合物I之醫藥上可接受鹼 -14- 1248363
金屬鹽，其中M +係Na+，K+或Li+，特別是包含化合物I， (6R，7R)-7-[[(2Z)-(2-胺基-4-噻唑基）（甲氧亞胺基）乙醯] 胺基]-8-氧代-3- [(2S)-四氫-2-呋喃基]-5-硫代-1-氮雜雙 環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，單鈉鹽，其中該M +係Na+。 術語π凍晶乾燥π係指此技界所知將組合物冷凍乾燥之 過程。π 凍晶乾燥π與”冷凍乾燥”在此係同義字。
術語”醫藥上π或π醫藥上地”等等係指應用於人或獸醫 之領域。 術語”對斑”包括彼等此說明書中所指之對斑以及其對 班鹽（例如甲基對斑以及丙基對斑之鈉鹽）。 本發明之詳細說明
化合物I係在哺乳動物特別是狗與貓使用之廣效頭芽孢 素抗菌劑。其中Μ+為Na + (此後稱”鈉鹽”）之化合物I之製備 係描述於美國專利案第6，0 0 1，9 9 7號，第6，0 2 0，3 2 9號，第 6，0 7 7，9 5 2號以及歐洲專利公告案第1 1 7 8 0 4 9 A 1號；在此以 其整體列為參考資料。化合物I之K+及Li+鹽可以由精於此 技人士由所述之化合物I鈉鹽之製法中經由取代以適當之 K+或Li+鹽而製得。 本發明之抗生素化合物係可以對抗廣泛之微生物，包括 革蘭氏陰性微生物（例如大腸桿菌）及革蘭氏陽性微生物（ 例如金黃葡萄球菌）。（美國專利案第6,020，3 29號，第17 欄，第2 8 - 3 1行）。化合物I可以用來治療特別是皮膚，軟 組織及尿道之細菌感染。舉例來說，因革蘭氏陽性及/或 革蘭氏陰性細菌所引起之症狀或感染有··貓肺炎，狗肺炎 -15- 1248363 ,_ ⑼
，貓膿皮病，狗膿皮病，巴斯德桿菌病，肺炎，中耳炎， 鼻竇炎，氣管炎，扁桃腺炎，以及因葡萄球菌（中間葡萄 球菌，金黃葡萄球菌），大腸桿菌，鏈球菌（貝他溶血性鏈 球菌），多沙巴斯德氏菌，擬桿菌，梭桿菌，朴琳單胞菌 ，普雷沃氏菌，消化鏈球菌及梭菌所引起之乳突炎，無併 發症之皮膚及軟組織感染，膿腫，骨髓炎，及與金黃葡萄 球菌，中間葡萄球菌，凝結酶陽性之葡萄球菌，表皮葡萄 球菌，溶血性葡萄球菌，鏈球菌，C - F群鏈球菌（小菌落鏈 球菌），淡綠鏈球菌感染所引起之產褥熱，與葡萄球菌及 大腸桿菌感染有關之無併發症急性尿道感染；與淡綠鏈球 菌感染有關之牙感染；與大腸桿菌有關在狗及猫之尿道感 染；與表皮葡萄球菌，中間葡萄球菌，凝結酶陰性之葡萄 球菌或多沙巴斯德氏菌感染有關在狗及貓之皮膚與軟組 織感染；與產驗菌，擬桿菌，梭菌，腸球菌，真桿菌，消 化鏈球菌，朴琳單胞菌或普雷沃氏菌感染有關之狗及貓之 口腔感染。 現已知該式I化合物以及揭示於美國專利案第6，0 0 1，9 9 7 號，第6,020,3 29號及第6,077,952號之類似化合物在狗及 貓身上，相較於其他比較之抗生素具有未預期之長半衰期 。舉例來說，表I列出已知抗生素及其在不同哺乳動物諸 如小白鼠，大鼠，狗及貓身上之相對應半衰期。 -16- 1248363 (12)
表I :已知抗生素之半衰期 化合物 小白氣t1/2 (h) 大鼠 ti/2(h) (h) 西浦多辛 (Cefpodoxime) 0.68(PO) 1.4 (PO) 2.4 (PO) 安比西林 0.84 (IM) 0.64 (IM) 西華曼朵 (Cefamandole) 0.5 (IM) 0.82 (IV) 西華羅林 0.66 (IM) 1.11 (IV) 西弗羅辛 (Cefuroxime) 0.32 (SC) 0.4 (IM) 0.93 (IM) 西華羅定 (Cephalordine) 0.5 (IM) 0.97 (IM) 西華羅辛 0.208 (IM) 0.4 (IM) 1.06 (IM) 西華拉定 0.82 (PO) 3.64 (PO) 紅黴素 0.65 (IV) 1.27 (IV) 1.72 (IV) 奥里安多黴素 (Oleandomycin) 0.7 (IV) 0.93 (IV) 1.53 (IV) 泰羅辛(Tylosin) 0.4 (IV) 1.24 (IV) (西浦多辛之數據來自”Abstracts of the 1 996 ICAAC”， Abstract 593。所有其他之數據則收載自：nCRC Handbook of Comparative Pharmacokinetics and Residues of Veterinary Antimicrobials”，J. Edmond Riviere; Arthur L. Craigmill, Stephen F. Sundlof CRC Press 1991;給藥途徑：’，IV，，-靜 脈内注射；”IM” = 肌内注射；”PO” = 經口服用；”SC” = 皮 下注射） 許多頭芽孢素衍生物包括式I化合物係揭示於國際專利 申請公告案第WO 92/0 1 696號以及貝提森（Bateson)等人 在 The Journal of Antibiotics，Feb. 1 9 9 4，v o 1 · 4 7，η o · 2 之第 2 5 3 - 2 5 6頁。許多小白鼠之數據係揭示於後面那篇文獻中 -17- 1248363
(13) 。該二項出版品整體在此均列為參考資料。 特別的是，當經由口服給予式11化合物之後，在小白鼠 及大鼠身上測得之半衰期分別為2.2小時及3.9小時。然而 ，未預期的是半衰期在狗及貓身上均神奇的增加，如下表
11所例示。 表2 :在狗及貓之半衰期 減驗 _ J t 一' k ( 圓__ Γ,Ά' U 量:4 Wmm； 聽___ 1 狗 IV 1 式I化合物，]Vf=Na 6.9天 2 狗 sc 8 式I化合物，:M+=Na 4.7天 3 狗 PO 1 式II化合物，R=三甲基 乙醯氧基甲基 6.0天 4 貓 sc 8 式I化合物，M^Na 6·3天 註[1 ]劑量係以相關之游離酸即M + = H表示。所測得之濃度 亦相對於游離酸。 貫施方式 試驗細節 a.藥物動力學 試驗1 :靜脈注射狗 將式I化合物之水溶液經由靜脈注射給予雄狗。血漿樣 -18 - 1248363 _, (14) 品經萃取後再依下述經由生物檢測分析或是hplc測定其 濃度： 以鹽酸將1毫升之血漿（或是添加標準品之狗血漿）酸 化至p Η小於3，然後與2 6毫升之乙酸乙酯振搖。以離心方 式將各液層分離。將2 2毫升之有機層移到一個新容器，接 著加入2 · 0毫升之0 · 1 Μ磷酸鹽緩衝劑，ρ Η 7.0。經過振搖 並離心之後，回收水溶液相並進行檢測分析。經過處理之 傻’檢品（及標準品）以洞在培養皿之微生物檢測分析方式 在大培養皿（200毫升之幕勒辛頓瓊脂（Mueller Hinton aga〇)中接種淺黃微球菌進行檢測分析。檢品亦利用HPLC 進行檢測分析（μ Β ο n d apk- C 1 8管柱，以乙腈-0 · 0 5 Μ乙酸鈉 ρ Η 5 · 0，1 5 : 8 5溶離，以2 5 6 η m U V偵測）。兩種檢測分析方 式所得結果極為一致，而且由生物檢測分析結果利用標準 藥物動力學方法計算半衰期。 試驗2 :皮下注射狗 兩隻狗經由皮下注射給予式I化合物。在給藥之後抽取 血液樣品直到第2 8天。血漿樣品及適當之標準品係加入等 體積量之乙腈並離心（3000 r.p.m· 10分鐘）去除蛋白質後 製得。上清液利用專一之HPLC方法進行檢測分析來測量 其濃度（#Bondapk-C18管柱，以乙腈-0.05M乙酸鈉ρΗ5·0, 15:85流速1.0毫升/分鐘進行溶離，以2 5 6nm UV偵測）。藥 物動力學參數則利用程式PCNONLIN計算。 試驗3 :經口服藥狗 六隻狗經由口服給予式11化合物之三甲基乙醯氧基甲 -19- 1248363 (15) 基醋原藥’而其結果所產生之血漿濃度則利用生物檢測分 析及Η P L C來測定。給藥後，採血漿檢品直到6 9 6小時（2 9 天）。血漿及適當之標準品（1毫升）先以鹽酸將其酸化至pH 小於3 · 〇然後再與3 〇毫升之乙酸乙酯振搖。經由離心各液 相後’取出25毫升之有機相再加入2毫升之0.1M磷酸鹽緩 衝液PH7.0至乙酸乙酯中並振搖以完成反萃取。經由分離 各液相之後，移出水溶液相並進行檢測分析。經過處理之 後’檢品（及標準品）以洞在培養皿之微生物檢測分析方式 在大培養皿（200毫升之幕勒辛頓瓊脂（Mueller Hinton agar))中接種淺黃微球菌進行檢測分析。檢品亦利用hPLC 進行檢測分析（# Β οn d apk- C 1 8管柱，以乙腈-0.0 5 Μ乙酸鈉 ΡΗ 5·0，15:85流速1·5毫升/分鐘溶離，以256nm UV偵測） 。兩種檢測分析方式所得結果極為一致（Γ = 〇 . 9 7 1 6 )，而且 由生物檢測分析結果計算半衰期。 武驗4 · 皮下注射描 四隻貓以8毫克/公斤之劑量經由皮下注射方式給予式I 化合物。給藥後以間隔方式抽取血液樣品直到3 5天並以 HPLC/MS/MS方式對血漿檢品進行檢測分析測定相對應之 游離酸濃度。血漿檢品（100毫升）定量地移到離心管内，然 後加入400毫升之乙腈。經過振搖（60秒）及離心（20,800xg 1 0分鐘）之後，將0 · 4 5 0毫升之上清液移到新的離心管，以 大約50°C之氮氛蒸發至乾。乾燥之檢品再以〇.1 00毫升之移 動相（15/85v/v 乙腈/10mMHCO2NH4，ρΗ3·0)溶解，振搖 1 分鐘，於3 0 0 0 rp m離心2分鐘，再移到一個自動採樣器之小 -20- 1248363
(16)
瓶内。血漿檢品之單一複本以L C - M S /M S分析化合物之濃 度。檢品·之分析係於一個SCIEX API 3 6 5或3 000之 HPLC/MS/MS系統中分析。管柱之溶離液係連接到一個渦 輪離子噴射源設定在45 00V。撞擊氣體之值係設為3。在噴 射源處產生正離子再經一個針孔由四極質量濾板採樣。該 質譜儀係下列設定來監測前驅物及產物之離子：m/z 4 5 4.0->m/z 24 1 .0。利用藥物動力學程式 WINNONLIN v2.1 計算半衰期其結果為8.39 ±0.97天。 b. 療效 在一個經試驗引發皮膚感染之模式研究中，六隻狗的其 中五隻在給予8毫克/公斤化合物I之單一劑量後1 5天完全 清除中間葡萄球菌。 在另一個不同的試驗中，健康的狗經給予8毫克/公斤化 合物I之單一劑量後，與未經處理之對照組動物比較，明 顯的降低病源性葡萄球菌之菌落。
在一個經試驗引發貓之膿腫模式研究中，經給予8毫克/ 公斤化合物I之單一劑量1 4天之後，實質上減少了多沙巴 斯德氏菌，產氣莢膜梭菌，及脆弱擬桿菌之細菌數目。 由前述之半衰期結果以及該式I化合物之強效顯示，經 由注射（例如肌内注射，皮下注射或靜脈注射）給予貓或狗 相當於約4 - 1 2毫克/公斤化合物I (例如式I化合物之N a鹽） 之單一劑量可以有利的獲得7-2 1天之有效濃度。此意味著 提供獸醫作業人員及貓與狗之主人一個新穎及非常方便 的治療給藥療程。 -21 -
1248363 ⑼ 然而現已知道化合物I不論是固體還是液體均不安定。 在評估可能的配方時進行了安定性試驗。在此所用之”安 定’’或π使安定”係指小於或等於約1 0 %化合物I之破壞。
儘管許多頭芽孢素可以藉結晶使安定，現已知道化合物 I在商業規模下無法應用該結晶技術。其結果是該化合物I 為無晶型且非常易吸潮。現亦已知該化合物I之長期安定 性必須在低水份殘留的情形下才可達成。據此，化合物I 之凍晶乾燥調配物提供了較佳之安定性。 本發明發展安定之化合物I調配物克服先前提及之長期 儲存目標所隱含之安定性問題。現已知道化合物I 可以 藉由將化合物I與一種醫藥上可接受稀釋劑調配使其ρ Η 值介於約5.0至約8 · 0之間而使安定並調配成注射製劑。
舉例來說，調配物之製備可將治療有效量之化合物I之 鈉鹽溶於一種水性醫藥上可接受稀釋劑，若有必要再調整 ρ Η值至約5.0至約8 · 0之範圍内。或者，可以用該化合物I 之游離酸形式（即其羧酸而非其鹽類）作為起始物。該游離 酸之懸浮液或溶液可以用例如氫氧化鈉來滴定形成化合 物I之鈉鹽。ρ Η值之調整可依前述方法進行。 將適量之該結果所產生之溶液（其量視最終所欲獲得重 新溶解之化合物I濃度而定）澄清化並經無菌過濾再以無 菌操作移到適合凍晶乾燥之容器内（例如小瓶），虛蓋上凍 晶乾燥膠塞。如下文所述，將調配物冷卻結凍後，以此技 界所習用方便之方式進行凍晶乾燥再封蓋使其氣密而形 成一種安定乾燥之凍晶調配物。在一個較佳之具體實施例 -22-
1248363 (18) 中，該組合物之水份殘留量小於1重量％ (以〉東晶乾燥物之 重量計）。在一個更佳之具體實施例中，該組合物之水份 殘留量小於〇 . 5 % (以重量計）。 劑量單位中所用之”治療有效量”基本上約為5 0至約5 0 0 毫克之有效成份。（美國專利案第6,020,3 29號；第16欄， 第3行。）然而該劑量可以視欲治療之動物種類，品種，感 染之種類與嚴重性及動物之重量而有不同。據此，根據體 重之基本劑量範圍為每公斤之動物體重使用自約0.0 1至 約1 00毫克之有效成份。較佳者，範圍係每公斤體重自約1 至約2 0毫克，而更佳者，每公斤體重自約4至約1 2毫克。 (PCS 1 0965 ；第 7頁，第 7-11 行） 獸醫操作者或精於此技人士將會決定適合特定個別病 患之劑量，該劑量將視物種，年齡，體重及特定病患之反 應，以及所關連之細菌品系而有不同。前述劑量係大多數 情況之例示。據此，視前述因素而定，較高或較低之劑量 範圍均被允許而且均涵蓋於本發明之範圍。 式I化合物可以單獨給藥或與一種或是更多之藥劑组合 用於治療或預防疾病或是用於減輕或壓抑症狀。該等藥劑 之實例（僅供說明而非限制）包括抗寄生蟲劑，例如諸如非 普尼耳（fipronil)，魯非紐隆（lufenuron)， 米達氯派 (imidacloprid)，阿凡美克汀類（avermectins)(例如阿伯美 克汀（aba meet in)，伊凡美克汀（ivermectin)，多拉美克汀 (doramectin)，希拉美克、;丁（selamectin))，謬畢黴素類 (milbemycins)，有機嶙酸鹽類，除蟲菊類（pyrethroids); -23 - 1248363 (19)
抗組織胺諸如 氯紛拉敏（c h 1 〇 r p h e n i r a m i n e)，三美派辛 (trimeprazine)，二酉分達敏（diphenhydramine)，多希拉敏 (doxylamine)；抗黴素劑，例如氟康納峻（fluconazole)， 基多康納咬（ketoconazole)，伊特康納吐（itraconazole)， 灰黴素，雙性黴素B(amphotericin B);抗菌劑，例如安柔 弗拉沙辛（enroflaxac in)，馬玻弗拉沙辛（marb ofloxacin) ，安比西林，阿摩希西林（a m o x y c i 11 i η);抗發炎劑，例如 皮尼素隆（prednisolone)，貝它美沙辛（betamethasone)， 德沙美沙辛（dexamethasone)，卡普吩（carprofen)，基多普 吩（ketoprofen);類固醇或其他抗牛皮癬劑；營養補充劑 ，例如珈瑪亞麻仁酸；及潤滑劑。因此，本發明進一步提 供式（I)化合物及一種或更多種選自前列化合物所形成之 組合製劑同時，分別或依序用於治療根據本發明之疾病或 症狀。 調配物之組合物中選擇性含有輔助性成份，如此技界所 知之諸如緩衝劑，增加體積劑，稀釋劑，共溶劑，溶劑， 防腐劑，螯合劑，抗氧化劑，張力調整劑，其存在可以幫 助提供可快速溶解之冷凍乾燥產品或是延長調配物之儲 存時間。 一個可能的共溶劑或溶劑之實例為乙醇。一個螯合劑之 實例為伸乙基二胺四乙酸。一個張力調整劑之實例為右旋 糖。甚者，式I化合物可以為本發明組合物之單一治療藥 劑或是可以與其他抗生素或是與一種Θ -内醯胺酶抑制劑 組合使用。（美國專利案第6,〇2〇,329號；第16欄，第15-18 -24- 1248363 (20) 行）。
不若大多數之頭芽孢素具有典型之寬pH範圍安定性， 現已知含有緩衝劑或不含緩衝劑之化合物I調配物在相當 窄的pH範圍介於約5.0至約8.0之間才會安定。特言之，在 一個較佳之具體實施例中，最適之溶液狀態與固體狀態之 安定性係維持在pH約6.0至約7.5之間。調整pH值可以藉由 以1 0 %之氫氧化鈉或鹽酸滴定或是加入適當之緩衝劑來 達到所需之pH範圍。在一個更佳之具體實施例中，檸檬 酸鹽係作為緩衝劑。
適用於本發明之水溶性增加體積劑可以為任何醫藥上 可接受典型用於凍晶乾燥使用之惰性固體物質。增加體積 劑可以改善安定性及/或提供更快速溶解之冷凍乾燥產品 。該等增加體積劑包括例如諸如葡萄糖，麥芽糖，蔗糖及 乳糖之糖類；諸如甘胺酸之胺基酸；諸如聚乙烯吡咯酮之 聚合物；諸如糊精之多醣類；特定之無機鹽諸如磷酸鉀或 鈉，或氯化鈉。 用於本發明組合物中增加體積劑重量對化合物I重量之 比率，視所使用之增加體積劑而定，一般介於約0 · 0 1至約 1 0 0之範圍内。在一個較佳之具體實施例中，多羥基化合 物係所選擇之增加體積劑。在一個更佳之具體實施例中， 蔗糖係增加體積劑且當與化合物I之鈉鹽共同凍晶乾燥時 ，可以安定該化合物I之鈉鹽。 然而，蔗糖/化合物I之最適當比率只能做實驗而無法預 期。舉例來說，現已知相較於無添加蔗糖之調配物，僅添 -25- 1248363 |_ (21) 加少量之蔗糖（例如蔗糖/化合物I鈉鹽之比率為〇 . 4 )即增 加化合物I鈉鹽之降解程度。相反地，蔗糖/化合物I鈉鹽 之比率為1時，其安定性與無添加蔗糖之調配物相同。然 而，若比率大於1時，化合物I鈉鹽之安定性即增加。在一 個較佳之具體實施例中，該蔗糖/化合物I鈉鹽之比率範圍 為大於1 · 0至約1 0之間。在一個更佳之具體實施例中，該 蔗糖/化合物I鈉鹽之比率係約3。 可以使用較高之蔗糖/化合物比率。然而高蔗糖濃度是 受到限制的，因為實際考量高蔗糖濃度之黏度會衝擊重新 溶解溶液之可注射能力。甚者，高蔗糖濃度會使該注射用 製劑在注射部位產生不耐受性。一般通則為黏度2 5 - 3 0 mPa*s(微巴斯卡*秒，其中係定義為”乘以”）被視為醫 藥工業中供注射製劑之上限。此值相當於大約最高6 0 %蔗 糖在 40°C 時之黏度。（M.Mathlouthi，J. G6notelle，in: M.Mathlouthi， Sucrose. Properties and Applications, Blackie Academic & Professional，London, 1 995，p. 1 3 7) 。舉例來說，若化合物I之濃度為6%(以重量）計可接受之 蔗糖/化合物I比率為1 0 : 1。若化合物I之濃度為3 %，則可 接受之蔗糖/化合物I比率為20 ·· 1。這僅是許多可能比率 的其中兩個實例。 抗微生物之防腐劑通常係加入醫藥調配物中避免微生 物之污染。在此所用之字”防腐劑”係指一個化合物，或是 化合物之組合在添加後用來預防或抑制微生物之滋長，而 該項微生物之滋長通常代表感染之風險以及該等醫藥產 -26- 1248363
品的被破壞。一般說來，所獲得效能的程度根據該防腐劑 之化學結構，其濃度以及醫藥產品之物理與化學特性而定 (特別是其pH值）。產品的包裝設計及儲存溫度都可以影響 任何存在之抗微生物防腐劑之活性效果。常用之防腐劑可 以包括間-苯甲酸及其鹽類，對羥基苯甲酸烷基酯類，酚 ，氯基丁醇，苯甲醇，乙基汞硫代水楊酸鈉，氯化苯殺克 ，氯化苯松寧，氯化鯨蠟吡啶，間-甲基酚及氯甲基酚。 亦可採用前述防腐劑之混合物。 在本發明中，含有抗微生物防腐劑之化合物I調配物係 符合美國藥典（下文稱為”USPn)中抗微生物效果之標準。 特言之，下列防腐劑之各種調配物均可以符合USP之標準 ，例如甲基對斑，丙基對斑，間-甲基酚及苯甲醇。然而 ，若是要符合歐洲藥典（下文稱為”EP”）中抗微生物效果的 標準，則其他例如氯化苯松寧及數種防腐劑之組合諸如甲 基對斑，丙基對斑與苯甲醇之組合，以及甲基對斑與間-甲基盼之組合為更恰當。 化合物I之調配物可以經由乾燥單離，較佳者經由此 技界已知之滚晶乾燥單離。一般係以安說柬晶乾燥，小瓶 凍晶乾燥，盤式凍晶乾燥等等習用方法製成凍晶乾燥調配 物，先將調配物在低於零度之溫度下冷卻至結冰。然後再 將冷凍之物質於真空下使原先存在於溶液中作為溶解之 水昇華乾燥，因而留下固體之凍晶乾燥餅塊。舉例來說， 將前述之賦形劑，化合物I，或是醫藥上可接受之化合物I 之鹽類依序在攪拌下溶解於適當量之注射用水内。然後再 -27- 1248363 _ (23) 加入水使其達最終欲得體積。將結果所產生之溶液澄明化 後，無菌遶濾再無菌操作分配到無菌之適當容器内（例如 小瓶）。然後將溶液進行冷滚乾燥並將小瓶依習用之方法 氣密封口。
該凍晶乾燥之藥物係非晶型之化合物I，而更佳者係其 鈉鹽。當需要將產品變成溶液時，可以將該乾燥調配物溶 於注射用水，抑菌注射用水或另一種醫藥上可接受稀釋劑 (例如等張之氯化納溶液，含有乙醇或檸檬酸鹽緩衝劑之 注射用水，以及含有苯甲醇之抑菌注射用水）以重建溶液 ，該等注射用水之使用量係足以產生所欲得效價之溶液供 病患注射給藥。 所給予化合物I之量係可使組合物提供美國專利案第 6,001，997號，第6,020,329號及第6,077,952號所揭示之欲 得療效。該可注射之本發明重新溶解溶液可以根據各種可 能之劑量療程給藥。
實例 為證實本發明之卓越效果，將化合物I之鈉鹽調配成凍 晶乾燥之可注射製劑並測量該調配物之安定性。 下列實例僅用於說明本發明之特定具體實施例，無論如 何並非用於限制本說明書，包括其申請專利之範圍。 A .藉由調整p Η安定束晶乾燥調配物。 表3-6所描述之調配物其pH值在約5.0至約8.0範圍之外 ，無論是經緩衝或是未經緩衝，組合物之不安定性均增加 。如下表3及4所陳示，化合物I之鈉鹽係溶於去離子水或 -28 - (24) 1248363
疋#彳豕酸鹽緩衝液，溶液之濃度為5 0毫克/毫升。 在调配物1-5中，溶液之pH值係在化合物I鈉鹽溶解後以 1 〇 /〇之鹽酸調整（表3 )。在調配物6 _丨3中，緩衝液係以檸檬 酸鹽製備’將化合物I鈉鹽溶解於其中後，再以丨〇 %之氫 氧化納溶液調整（表4)。將1毫升等份之化合物I鈉鹽溶液 充填到10毫升之小瓶中，再以Ft S Kinetics之冷凍乾燥機 (PTS Systems，Stone Ridge，New York)冷凍乾燥。在冷凍 乾燥過程中，組合物係先以兩階段式冷卻（-25 °C及-40 t ) ’接著再進行初步乾燥於_27°C進行大約22小時，然後再 接著第二階段乾燥，溫度漸次由01：，2 5 °C至5 0 °C。初步 及第二階段乾燥之壓力設定在6〇毫拖耳（minit〇rr)。 溶液製備步騾之實例如下。 表3 . 以H C 1調配之組厶物 碉配物# 化合物I (毫克/小瓶） HC1* pH 1 50 + 3.5 2 50 + 3.9 3 50 + 4.1 4 50 + 5.1 5 50 - 6.0 符號’，+ "係指有H c 1加到調配物内，而符號 π - 係指沒有Η C1加到調配物内。 -29- 1248363 (25) 1^^^ 表4 · 以棒樣酸調配之組合物 ' 調配物# 化合物I (毫克） 檸檬酸 (毫克） pH* 6 50 9.6 5.0 7 50 9.6 5.5 8 50 9.6 5.7 9 50 9.6 6.0 10 50 9.6 6.2 11 50 9.6 6.5 12 50 9.6 6.8 13 50 9.6 7.0 14 50 • 6.1 *在冷凍乾燥之前，溶液之pH值係以1 0% 之氫氧化鈉溶液調整到特定值。 將樣品儲存於40 °C共12週。然後利用逆相高壓液體層析 法測量化合物I之殘留量，系統為Waters(Milford，ΜA)之 Η Ρ L C系統，配備紫外線偵測器設定在2 5 6 η m，管柱為 Kromasil C4 管柱（MetaChem Technologies Inc.，Torrance， C A)。採用的是梯度溶離之方法，移動相A係9 : 1 比率v/v 之0.0 2 5 Μ磷酸鈉緩衝溶液，ρ Η 6.5 :乙腈，而移動相B係 4:6 比率v/v之〇·〇25 Μ磷酸鈉緩衝溶液，pH 6.5 :乙腈。 降解之報告在表5及表6，以化合物I之原始純度之百分 比（％)表示。經過18個月控制在25 °C的儲存（典型之架儲條 件）後，調配物之降解係利用擬零級模式及A r r h e n i u s方程 式以活化能10千卡/莫耳（K.A Connors， Chemical Kinetics，1990，VCH Publishers，Inc·，New York)來計算。 在此活化能下，降解速率常數在40 °C (k4G)係等於 -30- 1248363
(27) 表6.在40 °C儲存12週之後 化合物I之·百分比以及在2 5 °C控制溫度下之預估儲架期 調配物# 12週 (40。。） 1 2週後之降解 %(4 0°C ) 1 8個月後之降 解 * % (2 5 〇C ) 6 97.5 2.5 7 7 98.0 2.0 5 8 98.6 1.4 4 9 98.7 1.3 3 10 98.9 1 . 1 3 11 99.1 0.9 2 12 99.2 0.8 2 13 99.1 0.9 2 14 99.2 0.8 2 *如内文所述方法計算
特定濃度之溶液製劑供前述凍晶乾燥調配物安定性試 驗之實例如下： 實例1 無調整pH之調配物 將1.0453克之化合物I鈉鹽溶於20.0毫升之去離子水。將 1毫升等份量之該結果產生之溶液移到1 〇毫升之小瓶内， 依前述之方法以凍晶乾燥膠塞虛蓋，經凍晶乾燥後氣密封 蓋。 實例2 以H C 1調整D Η之調配物 -32- 1248363 (28) 將0 · 5 0 8 5克之化合物I鈉鹽溶於1 0.0毫升之去離子水。將 溶液以0 · 1 N 鹽酸滴定至p Η 3.8 7。將1毫升等份量之該結 果產生之溶液移到1 0毫升之小瓶内，依前述之方法以凍晶 乾燥膠塞虛蓋，經凍晶乾燥後氣密封蓋。 實例3 以檸檬酸鹽缓衝劑調整pH之調配物 將0.6克之化合物I鈉鹽溶於12毫升pH 6.0之0.05M 檸 檬酸緩衝液内。該結果產生之溶液經過濾後，將1毫升等 份量之該結果產生之溶液移到1 0毫升之小瓶内，依前述之 方法以凍晶乾燥膠塞虛蓋，經凍晶乾燥後氣密封蓋。 B.以增加體積劑安定化合物I鈉鹽之凍晶乾燥調配物 於各個試驗中，化合物I鈉鹽與蔗糖之調配物在不同的 蔗糖/化合物I鈉鹽比率（表7)下，依據前文所述工業上之標 準程序進行冷凍乾燥。調配物1 5至1 8以及1 9至2 2係為了品 管再現性之目的而分別、備。調配物19至22之安定性測量 僅在第1 2週進行。 表7 . 調配物組合物 調配物# 化合物I (毫升/小瓶） 蔗糖 (毫克/小瓶） 蔗糖/化合物I 比率 15 50 0 0 16 50 20 0.4 17 50 50 1.0 18 50 150 3.0 19 50 0 0 20 50 20 0.4 21 50 50 1.0 22 50 150 3.0 -33 - 1248363
(29) 將各個樣品儲於4 0 °C達1 2週。殘留之化合物I含量係依 前述以逆相Η P L C之梯度溶劑方法測量，報告其殘留化合 物I百分比（％)。表8所陳示之結果顯示加入蔗糖之比率在 3 : 1者（蔗糖/化合物I鈉鹽）安定性有改善。較低之蔗糖/化 合物I鈉鹽比率在2 : 5者較不利。比率在1 : 1之調配物與 未加蔗糖之調配物安定性相似。 表8. 40°C 12週之後化合物I之百分比 調配物# 1週 2週 4週 6週 12週 15 100.0 99.8 99.1 99.0 97.4 16 98.0 97.7 97.4 96.5 94.6 17 99.5 99.3 98.7 98.3 96.9 18 101 101 101 10 99.5 19 崎 一 • . 98.5 20 - - - • 96.5 21 - - - - 97.5 22 - - - - 99.1 溶液製劑供前述凍晶乾燥調配物安定性試驗之實例如 下： 實例4 有蔗糖之調配物 將0.4818克之化合物I鈉鹽及0.1964克蔗糖溶於10毫升 去離子水。將結果產生之溶液以1毫升之等份量充填到1 〇 毫升之小瓶内，依前述以冷凍乾燥膠塞虛蓋並進行凍晶乾 燥。在冷凍乾燥周期結束後再將小瓶氣密封蓋。 C ·防腐劑 一般說來，頭芽孢素調配物包括化合物I之調配物並不 需要防腐劑。然而，相較於單一劑量容器，儲放於多劑量 -34- 1248363
(32) ，符合對所有生物之標準A。 表1 1 . 微生物濃度降低對數值 化合物I鈉鹽及間-甲酚之調配物 微生物 6小時 24小時 7天 黑麴菌 - 鱗 4.82* 白色念珠菌 - - 5.24* 大腸桿菌 - - 5.41* 綠膿桿菌 3.35 4.76 5.36* 金黃葡萄球菌 1.56 4.76 5.61* 相當於’’無存活π微生物。 實例8 化合物I鈉鹽 輿甲基針斑，丙基對斑及笨甲醇之A Ε Τ AET係根據EP及USP之方法針對含有化合物I鈉鹽（80毫 克/毫升），甲基對斑（1.8毫克/毫升），丙基對斑（0.2毫克/ 毫升）及苯甲醇（8.6毫克/毫升）在20 mM檸檬酸鹽緩衝劑 之溶液進行，該溶液係經由將化合物I鈉鹽，甲基對斑及 丙基對斑之凍晶乾燥餅塊以含至少9毫克/毫升苯甲醇之 抑菌注射用水重新溶解而得。甲基對斑及丙基對斑係存在 於凍晶乾燥餅塊，而苯甲醇係存在於抑菌注射用水。AET 之結果顯示於表12。調配物符合USP對所有微生物之標準 (合格標準見表1 4 )。甚者，調配物符合EP中對所有生物 之標準A。 表1 2 . 微生物濃度降低對數值 化合物I鈉鹽，q f7基對斑，丙基對斑及苯1 f7醇之調配物 微生物 6小時 24小時 7天 黑麴菌 - - 4.82 -37- (33) 1248363 n*念珠菌 痛 5.24 桿菌 - ------ 5.41 桿菌 ~ —--- 5.36 5.36 5.36 含重葡萄球菌 2.71 5.61 5.61 -實例9
丄卸鹽’ 分及甲甚對斑之A E T AΕΤ係根據Ερ心方法針對含有化合物工鈉鹽（8〇毫克/毫 升）、，甲基對斑（1·8毫克/亳升）及間_甲酚（3毫克/毫升）之溶 液進仃，而泫落液係經由將化合物〗鈉鹽凍晶乾燥餅塊以 含間-甲酚及甲基對斑之抑菌水重新溶解而得。αετ之結 果顯示於表13。調配物符合Ερ對金黃色葡萄球菌之標準 Α(合格標準見表14 )。 m·微唐ρ条低靜數值 鈉鹽’間及甲基對斑之_舻 微生物 -~則夂 丫 6小時 巷对斑a 24小時 金黃色葡萄球菌 4.05 5.20 物 类__1 4 . ΑΕΤ 標準（TJSP 及 ΕΡ)
微生物 標準 —~^ ίτί> 十 \ u 〇 r ^ π, r ) 減少對數值 6小時 24小時 7天 14天 28天 細菌 EP標準A 2 3 . NR EP標準B - 1 3 隹 NI USP 1A 類 - * 1.0 3.0 NI 黴菌 EP標準A - 讀 2 • NI EP標準B - • 麵 1 NI USP 1A 類 - - NI NI NI NR=無存活；ΝΙ =無增加
European Pharmacopoeia, 3d edition，Supplement 2001, -38- 1248363 (34) ,and State
Council of Europe，Strasbourg; U. S. Pharmacopoeia National Formulary USP24 NF 1 9, 2000, United
Pharmacopeial Convention Inc·，Rookville，MD o -39-

Claims (1)

  1. 拾、申請專利範圍 1 . 一種含式I化合物及水性稀釋劑之安定醫藥組合物，
    其中M +係Na+，K+或Li+，其中該組合物之pH 範圍在 5.0至8.0之間。 2.根據申請專利範圍第1項之安定醫藥組合物，其中M + 係Na +且pH值係6.0至7.5。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之安定醫藥組合物，其進 一步含有一種選擇性醫藥上可接受緩衝劑，一種選擇 性醫藥上可接受防腐劑，一種選擇性醫藥上可接受增 加體積劑及一種水性稀釋劑。 4 . 一種含式I化合物、水性稀釋劑及醫藥上可接受增加體 積劑之安定醫藥組合物，
    81612-940913.doc 1248363 應 其中 M+係 Na+，K·^ ^ i+，H、、z a ^ Ll 且孩組合物之增加體積劑/ 式I化合物之比率大私1 n 千X於1.0，但是小於1〇〇 0 根據申請專利範圍第3 > A _ $ 3項 < 女定醫藥組合物，其中該組 合物之增加體積劑/式τ仆八从、 只W 1化合物又比率大於1，但是小於 定醫藥組合物，其中該組 之比率大於1，但是小於 6 ·根據申請專利範園第4項之安 合物之增加體積劑/式〗化合物 10 ° 7 ·根據申請專利範图策ς4 ^ 、 国弟5員（文疋醫藥組合物，其中該組 合物之增加體積劍作落輪η斗 ⑷係庶糖且磙組合物之蔗糖/式I化合 物之比率為3。 8. 根據申請專利範園第6項之安定醫藥組合物，其中該組 口物之&加積劑係蔗糖且該組合物之蔗糖/式！化合 物之比率為3。 9. 根據申請專利範園第4項之安定醫藥組合物，其進一步 含有一種選擇性醫藥上可接受緩衝劑，一種選擇性醫 藥上可接受防腐劑及一種水性稀釋劑。 10. 根據申請專利範固第3項之安定醫藥組合物，其中該防 腐劑係甲基對斑（methylparaben)，丙基對斑 (propylparaben)，間-甲酚，氯化苯殺克（benzalk〇nium chloride) ’ 氣化冬松寧（benzethonium chloride)或苯曱醇 ，或是其二種或更多種之組合。 11. 根據申請專利範圍第丨〇項之安定醫藥組合物，其中該 防腐劑係（a)甲基對斑（methylparaben)，丙基對斑 (propylparaben)及苯甲醇，或是（b)甲基對斑 -2- 81612-940913.doc
    1248363 (methylparaben)與間-甲酉分之組合° 12·根據申請專利範圍第9項之安定醫藥組合物，其中該防 腐劑係甲基對斑（methylparaben)， 丙基對斑 (propylparaben)，間·甲酚，氯化苯殺克（benzalkonium chloride)，氯化苯松寧（benzethonium chloride)或苯甲醇 ，或是其二種或更多種之組合。 13· —種含有式I化合物之安定醫藥組合物，其係將根據申 請專利範圍第1、2或4項之安定醫藥組合物經凍晶乾燥 而製得。 14.根據申請專利範圍第1、2或4項之安定醫藥組合物，其 係用於治療或預防狗及貓因細菌感染引起之症狀。 15·根據申請專利範圍第1 4項之安定醫藥組合物，其中該 等症狀係皮膚，軟組織或尿道之細菌感染。 16.根據申請專利範圍第14項之安定醫藥組合物，其中該 等症狀或感染係因革蘭氏陽性或革蘭氏陰性細菌所引 起或是引起之併發症。 81612-940913.doc
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20021725A1 (it) 2002-08-01 2002-10-31 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' antibiotica.
ES2292122T3 (es) * 2004-04-22 2008-03-01 Pfizer Products Incorporated Procedimiento de estabilizacion de sal sodica de cefovecina desordenada.
EP1656930A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-17 Basilea Pharmaceutica AG Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives
JP2008524204A (ja) * 2004-12-17 2008-07-10 ヴィーナス・レメディーズ・リミテッド 感染の処置に全面的解決を与えるための抗生物質の組合せ
KR20070085674A (ko) * 2005-02-14 2007-08-27 비너스 레머디스 리미티드 약제 내성균에 의한 감염 질환을 위한 비경구 병용 요법
EP1945223B1 (en) * 2005-10-29 2010-07-07 Intervet International BV Cefquinome compositions and methods of their use
US20080103121A1 (en) * 2006-10-30 2008-05-01 Gole Dilip J Cephalosporin derivative formulation
AU2009222020A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Elan Pharma International Limited Stable liquid formulations of anti-infective agents and adjusted anti-infective agent dosing regimens
CN101352422B (zh) * 2008-09-17 2011-04-20 厦门朝阳生物工程有限公司 河豚毒素冻干粉针制剂及其制备方法
US9072688B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8725420B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8762067B2 (en) 2008-10-31 2014-06-24 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for ablation or abrasion with frozen particles and comparing tissue surface ablation or abrasion data to clinical outcome data
US8545856B2 (en) 2008-10-31 2013-10-01 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US8221480B2 (en) 2008-10-31 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for biological remodeling with frozen particle compositions
US9060931B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for delivery of frozen particle adhesives
US8849441B2 (en) 2008-10-31 2014-09-30 The Invention Science Fund I, Llc Systems, devices, and methods for making or administering frozen particles
US8731841B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9060934B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9050070B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8731840B2 (en) 2008-10-31 2014-05-20 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US8721583B2 (en) 2008-10-31 2014-05-13 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US9050317B2 (en) 2008-10-31 2015-06-09 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US9072799B2 (en) 2008-10-31 2015-07-07 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8788211B2 (en) * 2008-10-31 2014-07-22 The Invention Science Fund I, Llc Method and system for comparing tissue ablation or abrasion data to data related to administration of a frozen particle composition
US9060926B2 (en) 2008-10-31 2015-06-23 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US20100111857A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Boyden Edward S Compositions and methods for surface abrasion with frozen particles
US8793075B2 (en) 2008-10-31 2014-07-29 The Invention Science Fund I, Llc Compositions and methods for therapeutic delivery with frozen particles
US20110150765A1 (en) 2008-10-31 2011-06-23 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Frozen compositions and methods for piercing a substrate
KR102329764B1 (ko) * 2013-03-15 2021-11-23 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 세프톨로잔 항균성 조성물
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
PL3319596T3 (pl) * 2015-07-09 2024-04-15 Uniwell Laboratories Llc Farmaceutyczne kompozycje
US10966929B2 (en) 2015-09-07 2021-04-06 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Freeze-dried alginic acid preparation
EP3687993A1 (en) 2017-09-27 2020-08-05 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical forms of diazabicyclooctane derivatives and manufacturing method thereof
JP2020535212A (ja) 2017-09-27 2020-12-03 フェドラ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＦｅｄｏｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ジアザビシクロオクタン誘導体の結晶型及びその生産プロセス
US10682413B2 (en) 2017-09-27 2020-06-16 Fedora Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical forms of diazabicyclooctane derivatives and process for producing the same
GB2575261B (en) 2018-07-02 2022-03-09 Norbrook Lab Ltd Intermediates in the synthesis of C3-substituted cephalosporins
CN109393004A (zh) * 2018-09-28 2019-03-01 上海锦立保鲜科技有限公司 一种利用冻品自由水升华实现真空解冻的方法
CA3240020A1 (en) * 2021-11-26 2023-06-01 Astellas Pharma Inc. Indocyanine compound-containing solid pharmaceutical composition

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002748A (en) * 1976-01-19 1977-01-11 Eli Lilly And Company Method of preparing sterile essentially amorphous cefazolin for reconstitution for parenteral administration
JPS5711909A (en) * 1980-06-23 1982-01-21 Shionogi & Co Ltd Stable freeze-dried preparation of beta-lactam
JPS6045514A (ja) * 1983-08-22 1985-03-12 Shionogi & Co Ltd 安定な抗菌性凍結乾燥製剤
SE8500273D0 (sv) * 1985-01-22 1985-01-22 Leo Ab Nya tricykliska foreningar, kompositioner innehallande sadana foreningar, framstellningsforfaranden och behandlingsmetoder
US5138066A (en) * 1987-08-14 1992-08-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Intermediates for cephalosporins with sulfur-containing oxyimino side chain
NZ227842A (en) 1988-02-05 1990-12-21 Lilly Co Eli Crystalline 2.5-hydrate form of a beta-lactam
NO903844L (no) * 1989-09-05 1991-03-06 Neophore Tech Inc Medikamentavgivelsesblandinger basert paa biologiske celler eller komponenter derav og fremgangsmaater.
US6020329A (en) * 1990-07-24 2000-02-01 Pzifer Inc. Cephaloporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions
MY106399A (en) * 1990-07-24 1995-05-30 Pfizer Cephalosporins and homologeus, preparation and pharmaceutical composition
US6001997A (en) * 1990-07-24 1999-12-14 Bateson; John Hargreaves Cephalosporins and homologues, preparations and pharmaceutical compositions
US5401842A (en) * 1992-09-08 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt
EP0664117A1 (de) * 1994-01-25 1995-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Liposomenlösungen
US5665760A (en) * 1995-09-18 1997-09-09 Sanofi Winthrop, Inc. Lyophilized thioxanthenone antitumor agents
KR100312622B1 (ko) * 1998-11-03 2002-02-28 김송배 생약을주성분으로한안정화된항암제조성물및그제조방법
JP2001199889A (ja) * 1999-11-11 2001-07-24 Takeda Chem Ind Ltd 縮合ピリダジン誘導体を含有してなる点鼻用剤
ATE311227T1 (de) 1999-12-01 2005-12-15 Natco Pharma Ltd Schnell-wirkende, gefrier-trocknete, orale, pharmazeutische formulierung für die behandlung von migräne
GB0002835D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Melvin William T Drug resistance in cancer
GB0019124D0 (en) 2000-08-03 2000-09-27 Pfizer Novel process
CA2436848C (en) * 2000-12-04 2008-12-02 Pfizer Products Inc. Coupling process and intermediates useful for preparing cephalosporins

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