KR100621291B1 - 세팔로스포린 화합물을 포함하는 제형 및 고양이 및개에서 박테리아 감염을 치료하는 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항균성 세팔로스포린 화합물의 알칼리 금속염을 포함하는 제형, 및 개 및 고양이에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

세팔로스포린 화합물을 포함하는 제형 및 고양이 및 개에서 박테리아 감염을 치료하는 그의 용도{FORMULATIONS COMPRISING A CEPHALOSPORIN COMPOUND AND THEIR USE TREATING BACTERIAL INFECTIONS IN CATS AND DOGS}
본 발명은 하기 화학식 I에서 M+가 양이온, 즉 Na+, K+ 또는 Li+인 화학식 I의 구조를 갖는 세팔로스포린(cephalosporin) 화합물의 항균성 알칼리 금속염(이하, "화합물 I"이라 함)을 함유한 안정한 동결 건조 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 M+가 Na+인 화합물 I, 즉 (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2S)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산, 일나트륨염의 안정한 동결 건조된 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화합물 I의 수용성 제형에 관한 것이다.
Figure 112004022591366-pct00001
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 개 및 고양이에서 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
세팔로스포린은 널리 사용되고 치료학적으로 중요한 항생제이다. 화학식 I의 화합물은 광범위 세팔로스포린 항균제이고, 따라서 동물에서 박테리아 감염의 치료에 유용하다(미국 특허 제 6,020,329 호, 1칼럼, 13-14라인). 특히, 화합물 I은 피부, 연조직, 치주 및 비뇨기의 박테리아 감염의 치료를 위한 처방을 갖는 개 및 고양이를 대상으로 한다.
M이 Na+인 화합물 I 및 그의 제조는 미국 특허 제 6,001,997 호, 제 6,020,329 호 및 제 6,077,952 호에 개시되어 있다. 전술한 특허의 본문 및 본 명세서에 인용된 다른 모든 참고는 본원에 전체로서 참고로 삽입되어 있다.
그러나, 일반적으로 세팔로스포린 제형은 불안정해서, 특히 pH의 조절, 결정화, 동결 건조, 및 당류(sugar)와 같은 안정제의 첨가를 비롯한, 안정성을 증가시키기 위한 다양한 방법이 존재한다.
세팔로스포린은 특정한 pH 범위 내에서 어느 정도 안정화될 수 있다. 최적의 pH 범위는 광범위하게 변화하고 세팔로스포린의 다양한 종류에 따라 예측할 수 없으므로, 실험 및 안정성 시험을 필요로 한다. 예를 들어, 나자르(Nassar) 등의 미국 특허 제 5,401,842 호는 트라이소디움 오르토포스페이트, 탄산수소나트륨, 구 연산나트륨, N-메틸-글루카민 및 L(+)아르기닌으로 3.5 내지 7.0의 pH로 완충된 결정질 세페핌(cefepime) 염의 제형을 개시한다.
코너즈(K.A.Conners) 등은 세팔로틴(cephalothin)이 pH 2 내지 8에서 넓은 안정성을 갖는다는 것을 개시하였다. 그러나, 세파라딘(cepharadine)은 pH 1 내지 5의 더욱 산성 조건에서 안정하였다. 세포탁심(cefotaxime)의 안정성은 pH 3 내지 7에서 이루어진다(코너즈 등의 문헌["Chemical Stability of Pharmaceuticals", John Wiley & Sons, New York, 1986, p305] 참조).
몇몇 경우에서, 세팔로스포린 제형은 결정화 및 동결 건조에 의해 안정화되었다. 예를 들어, 고트쉬(Gotschi)는 미국 특허 제 5,138,066 호에서 물 또는 등장성 식염수와 같은 약학적 캐리어를 갖는 희석용 동결 건조물(lyophilizate) 또는 건조 분말로서 비경구 투여를 위한 제형을 기술한다.
본스타인(Bornstein) 등은 미국 특허 제 4,002,748 호에서 특정한 동결 건조 기술을 이용하여 본질적으로 무정형인 세파졸린(cefazolie)의 제조법을 기술하고 있으며, 반면에 도어티(Daugherty)는 유럽 특허 제 0327364 호에서 1-카바세팔로스포린(1-carbacephalosporin) 결정질 용매화물의 제형을 제조하는 동결 건조법을 기술한다.
몇몇 세팔로스포린은 다양한 당류의 첨가에 의해 안정화될 수 있다. 그러나, 어떠한 당이 특정한 세팔로스포린을 안정화시킬지 여부는 예측할 수 없다. 또한, 최적의 안정성을 얻기 위한 세팔로스포린에 대한 당의 비율도 예측할 수 없다. 예를 들어, 샴블린(Shamblin) 등은 무정형 세폭시틴(cefoxitin) 나트륨의 안정성이 자당(sucrose)과 함께 동결 건조될 때 두 요인에 의해 개선되는 것을 개시한다. 그러나, 세폭시틴의 안정성은 트레할로스(trehalose)와 함께 동결 건조될 때는 영향을 받지 않았다(샴블린(S.L.Shamblin), 한콕(B.C.Hancock), 피칼(M.J.Pikal)의 문헌["The Chemical Stability of Amorphous Cefoxitin Sodium in the Presence of Glassy Stabilizers", AAPS Pharm.Sci.Vol.I, Issue 4, 1999]참조).
유사하게, 심마(Shima) 등은 유럽 특허 제 0134568B1 호에서 당류(포도당, 과당 또는 맥아당) 또는 무기산 또는 카복실산의 알칼리 금속염이 안정제:세팔로스포린의 0.01:1 내지 0.5:1 중량비에서 특정한 동결 건조된 세팔로스포린을 안정화시키는 것을 개시한다.
마찬가지로, 알마슨(Almarsson) 등의 문헌["Tetrahedron 56(2000)", 6877-6885]에서는 자당이 0.1:1 내지 0.5:1 비율의 자당/약물에서 베타-락탐 화합물의 화학적 안정성을 개선하는 것을 개시한다.
요시오카(Yoshioka,Y) 등의 문헌["Pharm, Res.17(2000)", 925-929]에서는 200:1 비율의 덱스트란/세팔로딘에서 덱스트란의 존재 하에 세팔로틴의 안정성을 개시한다.
반대로, 히라이(Hirai) 등은 미국 특허 제 4,418,058 호에서 1:1 이상의 과량의 다양한 당류 또는 당 알콜이 세팔로스포린의 화학적 안정성에 불리한 영향을 미치는 것을 개시한다. 그러나, 우수한 안정성은 첨가된 당류 또는 당 알콜이 0.1 내지 1의 당류/세팔로스포린의 양에서 얻어졌다.
결과적으로, 당해 분야의 보통의 기술자는 일반적으로 어떠한 특정 세팔로스 포린에 특정 당류의 첨가로 안정성이 획득될 것인지 여부를 예측할 수 없다. 또한, 최적의 당류:세팔로스포린의 비율도 매우 다양하여 예측할 수 없고, 실험법이 없다. 게다가, 전술된 바와 같이 특정한 세팔로스포린을 위한 안정한 최적의 pH 범위도 예측할 수 없다.
화합물 I의 투여법은 비경구 투여에 의한다. 다른 투여 양식은 경구 및 국소 투여를 포함한다(미국 특허 제 6,020,329 호, 15칼럼, 1-2라인). 화합물 I은 고체 및 수용성 용액으로서 불안정하다. 또한, 화합물 I은 습기를 흡수한다. 결과적으로, 화합물 I을 안정화하기 위한 제형 및 방법이 추가적으로 당해 분야에서 유용할 것이다.
발명의 요약
제 1 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 수용성 희석제를 포함하고, 이때 조성물이 5.0 내지 8.0의 pH를 가지는 약학 조성물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112004022591366-pct00002
(상기 식에서, M+는 Na+, K+ 또는 Li+이다).
바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물은 무정형의 (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2S)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산, 일나트륨염이다.
바람직한 실시 양태에서, M+는 Na+이고 pH는 6.0 내지 7.5이다.
바람직한 실시 양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 완충액을 추가로 포함한다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 완충액은 탄산염, 인산염, 구연산염 또는 아세트산염이고, pH는 6.0 내지 7.5의 범위에 있다.
바람직한 실시 양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 벌킹제(bulking agent)를 추가로 포함한다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 벌킹제는 당류, 폴리알콜, 아미노산, 중합체, 다당류 또는 무기성 염으로부터 선택된다.
바람직한 실시 양태에서, 당류는 포도당, 맥아당, 자당 또는 젖당으로부터 선택되고; 폴리알콜은 소르비톨 또는 만니톨이고; 아미노산은 글리신이고; 중합체는 폴리비닐피롤리돈이고; 다당류는 덱스트란이며; 무기성 염은 나트륨 또는 칼륨 포스페이트 또는 염화나트륨이다.
바람직한 실시 양태에서, 조성물은 1.0보다 크지만, 100보다 작은 벌킹제/화학식 I의 화합물 비율을 가진다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 상기 비율은 1보다 크지만, 10보다 작다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 벌킹제는 자당이며 조성물은 3의 자당/화학식 I의 화합물 비율을 가진다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 수용성 희석제 및 약학적으로 허용가능한 벌킹제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004022591366-pct00003
(여기서, M+는 Na+, K+. 또는 Li+이다).
바람직한 실시 양태에서, 벌킹제는 당류, 폴리알콜, 아미노산, 중합체, 다당류 또는 무기성 염으로부터 선택된다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 당류는 포도당, 맥아당, 자당 또는 유당으로부터 선택되고; 폴리알콜은 소르비톨 또는 만니톨이고; 아미노산은 글리신이고; 중합체는 폴리비닐피롤리돈이고; 다당류는 덱스트란이며; 무기성 염은 인산나트륨, 인산칼륨 또는 염화나트륨이다.
또 다른 실시 양태에서, 조성물은 1보다 크지만 10보다 작은 벌킹제/화학식 I의 화합물의 비율을 가진다.
바람직한 실시 양태에서, M+는 Na+이고 벌킹제는 자당이며, 이 때 조성물은 3의 자당/화학식 I의 화합물 비율을 가진다.
바람직한 실시 양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 완충액을 추가로 포함한다.
바람직한 실시 양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 보존제를 추가로 포함한다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, m-크레졸, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄 또는 벤질 알콜, 또는 이들의 2 이상의 조합이다.
보다 바람직한 실시 양태에서, 보존제는 (a) 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질 알콜; 또는 (b) 메틸파라벤 및 m-크레졸의 어느 하나의 조합이다.
또 다른 실시 양태에서, 약학 조성물은 구연산염 완충액을 추가로 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하고, 임의의 약학적으로 허용가능한 완충액, 임의의 약학적으로 허용가능한 보존제, 임의의 약학적으로 허용가능한 벌킹제 및 수용성 희석제를 추가로 포함하며, 이때, 조성물의 pH가 6.0 내지 7.5인 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004022591366-pct00004
(상기 식에서, M+는 Na+이다).
바람직한 실시 양태에서, 완충액은 구연산염이고; 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, m-크레졸, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄 또는 벤질 알콜 또는 이들의 2 이상의 조합이며; 임의의 벌킹제는 자당이다.
바람직한 실시 양태에서, 약학 조성물은 상기 기술된 바와 같이 약학 조성물을 동결 건조함으로써 제조된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 a), b) 및 c)를 포함하는 키트에 관한 것이다:
a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적으로 유효한 양의 동결 건조된 약학 조성물;
화학식 I
Figure 112004022591366-pct00005
b) 수용성의 약학적으로 허용가능한 희석제; 및
c) 조성물(1) 및 희석제(2)를 포함하는 제 1 및 제 2 용기 수단(여기서, 제 1 용기는 제 2 용기로부터 희석제를 수용하기에 적합하다.)
다른 양상에서, 본 발명은 치료상 유효한 양의 화학식 I의 화합물(질병을 치료하는데 유효함)을 투여하는 것을 포함하는, 개 및 고양이에서 박테리아 감염에 의한 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112004022591366-pct00006
다른 양상에서, 본 발명은 치료상 유효한 양의 전술된 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 개 및 고양이에서 박테리아 감염에 의해 야기되는 증상을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
하나의 실시 양태에서, 증상은 피부, 연조직 또는 비뇨기의 박테리아 감염이다.
또 다른 실시 양태에서, 증상 또는 감염은 그램(Gram) 양성 또는 그램 음성 박테리아에 의해 야기되거나 악화된다.
본원에 사용된 용어 "약"은 지시된 상부 및 하부 pH 단위의 0.5 이상 또는 이하의 pH로 정의된다.
용어 "수용성의 약학적으로 허용가능한 희석제"는 물 또는 본 발명의 조성물을 만드는데 이용되는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제(예; 염화나트륨의 등장성 용액, 에탄올 또는 인산염과의 주사용 물, 아세트산염 또는 구연산염 완충액, 및 벤질 알콜과의 주사용 물)를 포함하는 다른 약학적으로 허용가능한 수용액을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "Na+"는 나트륨 양이온을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "Ka+"는 칼륨 양이온을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "Li+"는 리튬 양이온을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특히, (1) 화합물 I을 포함하는 용액 또는 (2) 이 용액의 건조 동결된 잔여물을 포함한다. 용액은 용해된 화합물 I을 안정화하는 것을 보조하고 및/또는 용액(1)을 동결 건조한 후 발생되는 동결 건조물의 재구성 중에 재용해를 촉진하는 하나 이상의 임의의 시약을 포함할 수 있다. 이러한 임의의 시약은, 특히 본원에 추가로 기술된 벌킹제, 방부제, 및 완충제를 포함한 다.
용어 "화합물 I"은, M+이 Na+, K+ 또는 Li+인 화합물 I의 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속염에 한정되고, 특히 (6R,7R)-7-[[(2Z)- (2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2S)-테트라하이드로-2-퓨라닐]-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산, 일나트륨염인, M+가 Na+인 화합물 I을 포함한다.
용어 "동결 건조"는 당해 분야에서 공지된 바와 같이 조성물을 냉각-건조하는 공정을 의미한다. "동결 건조된" 및 "냉각-건조된"은 본원에서 동의어로서 사용된다.
용어 "약학적" 및 "약학적으로" 등은 인간 및 수의 분야 모두에 적용되는 것을 의미한다.
화합물 I은 포유류, 특히 개 및 고양이를 대상으로하는 광범위 세팔로스포린 항생제이다. M+가 Na+인 화합물 I(이하 "나트륨염"이라 함)의 제조는 본원에 전체로서 참고로 삽입된 미국 특허 제 6,001,997 호, 제 6,020,329 호, 제 6,077,952 호 뿐만 아니라 유럽 특허 제 1178049A1 호에 개시되어 있다. 화합물 I의 K+ 및 Li+염은 화합물 I의 나트륨염의 제조에 기술되었지만 적합한 K+ 또는 Li+염으로 치 환하여, 당해 분야의 보통의 기술자에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 항생 물질 화합물은 그램-음성 미생물(예; 대장균(E.coli)) 및 그램-양성 미생물(예; 황색포도상구균(S.aureus))을 모두 포함하는, 광범위한 미생물에 대해 활성을 가진다(미국 특허 제 6,020,329 호, 17칼럼, 28-31라인). 화합물 I은 특히, 피부, 연조직 및 비뇨기의 박테리아 감염을 치료하는 데 이용될 수 있다. 예를 들어, 그램 양성 및/또는 그램 음성 박테리아에 의해 야기되는 또는 악화되는 증상 또는 감염은 하기와 같다: 개의 폐렴(canine pneumonia), 고양이의 폐렴(feline pneumonia), 개의 농피증(canine pyoderma), 고양이의 농피증(feline pyoderma), 출혈성 패혈증(pasteurellosis), 폐렴(pneumonia), 중이염(otitis media), 정맥두염(sinusitus), 기관지염(bronchitis), 편도염(tonsillitis), 및 스타필로코코스 속(Staphylococcus spp.)(스타필로코코스 인터미디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코코스 아우레우스(Staphyloccus aureus)), 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli), 스트렙토코코스 속(Streptococcus spp.)(베타 헤모라이틱 스트렙토코코스 속((Beta Hemolytic Streptococcus spp.)), 패스트렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 박테리오데 속(Bacteriodes spp.), 푸소박테리움 속(Fusobacterium spp.), 포르피로모나스 속(Porphyromonas spp.), 프리보텔라 속(Prevotella spp.), 펩토스트렙토코코스 속(Peptostreptococcus spp.), 및 클로스트리듐 속(Clostridium spp.)에 의한 감염과 관련된 유양돌기염(mastoiditis), 스타필로코코스 아우레우스(Staphylococcus aureus), S. 인터미디우스(S. intermedius), 코아귤라 제-양성 스타필로코사이(coagulase-positive staphylococci), S. 에피더미디스(S. epidermidis), S. 헤모리티쿠스(S. hemolyticus), 스트렙토코코스 속(Streptococcus ssp), 스트렙토코칼(Streptococcal) 그룹 C-F(미세 콜로니 스트렙토코사이), 비리단스 스트렙토코사이(viridans streptococci)의 감염과 관련된 비복합성 피부 및 연조직 감염, 농양(abscesses), 골수염(osteomyelitis), 및 산욕열(puerperal fever), 스타필로코코스 속(Staphylococcus ssp) 또는 E. 콜라이(E. coli.)의 감염과 관련된 비복합성의 급성 비뇨기 감염 ; 비리단스 스트렙토코사이(viridans streptococci)의 감염과 관련된 치아상(odontogenic) 감염; E. 콜라이(E. coli)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 비뇨기 감염; 스타필로코코스 에피더미디스(Staph. epidermidis), 스타필로코코스 인터미디우스(Staph. intermedius), 코아귤라제 음성 스타필로코코스(coagulase neg. Staph) 또는 P. 멀토시다(P. multocida)에 의한 감염과 관련되 개 및 고양이에서의 피부 및 연조직 감염; 알칼리젠스 속(Alcaligenes spp.), 박테리오데 속(Bacteroides spp.), 클로스트리듐 속(Clostridium spp.), 엔테로박터 속(Enterobacter spp.), 유박테리움(Eubacterium), 펩토스트렙토코코스(Peptostreptococcus), 포르피로모나스(Porphyromonas), 또는 프리보텔라( Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 구강 감염.
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 미국 특허 제 6,001,997 호, 제 6,020,329 호 및 제 6,077,952 호에 개시된 유사 화합물이 대응되는 항생제에 비해 개 및 고양이에서 특히 예상외로 긴 반감기를 나타내는 것으로 측정되었다. 예를 들어, 표 I은 마우스, 래트, 개 및 고양이와 같은 다양한 포유류에서 공지된 항생제 및 그들의 각각의 반감기를 나타낸다.
Figure 112004022591366-pct00007
(세포독심 자료는 "Abstracts of the 1996 ICAAC";Abstract 593으로부터 수집하였고, 다른 모든 자료는 "CRC Handbook of Comparative Pharmacokinetics and Residues of Veterinary Antimicrobials", J.Edmond Riviere; Arthur L.Craigmil, Stephen F.Sundlof CRC Press 1991로부터 수집하였다; 투여 경로: "IV"-정맥 주사; "IM"-근육 주사; "PO"=경구 투여; "SC"-피하 주사)
화학식 I의 화합물을 포함한 많은 세팔로스포린 유도체가 국제 특허 출원 공개 제 WO 92/01696 호 및 바테슨(Bateson) 등의 문헌["The Journal of Antibiotics", Feb.1994, vol.47, no.2, pp.253-256]에 개시되었다. 또한, 다양한 마우스 자료가 후자 논문에 개시되었다. 이들 공고 모두가 본원에 전체로서 삽입되어 있다.
특히, 하기의 화학식 II의 화합물의 구강 투여 이후에 마우스 및 래트에서의 반감기는 각각 2.2 및 3.9 시간으로 측정되었다. 그러나, 하기 표 2에서 증명되는 바와 같이, 예상외로 개 및 고양이에서의 반감기가 각 경우에 모두 극적으로 증가하였다.
Figure 112004022591366-pct00008
Figure 112004022591366-pct00009
주[1]: 투여량은 대응하는 유리 산(즉, M+=H)으로서 표현되었다. 농도는 유리 산에서 측정되었다
실험의 상세한 설명
a. 약물 동력학
실험 1 : 개의 정맥 주사
수컷 개에 화합물 I의 수용액을 정맥 주사로 투여하였다. 투여 후 28일이 될 때까지 혈장을 채취하였다. 혈장 샘플을 추출하고 분석하여 하기에 따라 생물 검정(bioassay) 및 HPLC에 의해 농도를 측정하였다:
1mL의 혈장(또는 개의 스파이크된 혈장의 표준물)을 염산으로 3미만의 pH로 산성화하고, 이어서 26mL 에틸 아세테이트와 함께 진탕하였다. 층을 원심 분리에 의해 분리하였다. 유기층 22mL를 새로운 용기에 옮기고 0.1M 인산염 완충액(pH 7.0) 2.0mL를 가하였다. 진탕 및 원심 분리 후, 수상을 회수하여 분석하였다. 계속하여, 샘플(및 표준물)을 M.루테우스(M.luteus)로 시이드화된 큰 플레이트(200mL 뮐러 힌튼(Mueller Hinton) 아가 배지) 상에 홀-인-더-플레이트(hole-in-the-plate) 미생물학적 생물 검정법으로 분석하였다. 또한, 샘플을 HPLC(μ본답크(Bondapk)-아세토니트릴-0.05M 인산나트륨(pH 5.0, 15:85)으로 용출된 C18 컬럼, 256nm에서 UV 검출)로써 분석하였다. 두 개의 분석법 사이에서 우수한 일치성을 얻었고, 반감기를 표준 약물 동력학적 방법을 사용하여 생물학적 검정 결과로부터 산정하였다.
실험 2 : 개의 피하 주사
2 마리의 개에 화학식 I의 화합물을 피하 주사에 의해 투여하였다. 혈장을 투여 후 28일까지 때때로 채취하였다. 혈장 샘플 및 적합한 표준물을 같은 부피의 아세토니트릴의 첨가 및 원심 분리(10분동안 3000r.p.m.)에 의해 탈단백질화함으로 써 제조하였다. 상청액을 특정한 HPLC법(μ본답크(Bondapk)-아세토니트릴-0.05M 소디움 아세테이트(pH 5.0, 15:85, 10mL/분)로 용출된 C18 컬럼, 256nm에서 UV 검출)으로 분석하여 농도를 측정하였다. 약물 동력학적 파라미터를 프로그램 PCNONLIN으로 산정하였다.
실험 3 : 개의 구강 투여
6 마리의 개에 피바로일옥시메틸-에스터 프로드러그와 함께 화학식 II의 화합물을 구강으로 투여하고, 결과의 혈장 농도를 생물 검정법 및 HPLC에 의해 측정하였다. 투여 후에, 혈장을 696시간(29일)동안 채취하였다. 혈장 샘플 및 적합한 표준(1mL)을 우선 염산으로 pH 3미만으로 산성화하고, 이어서 30mL 에틸 아세테이트와 함께 진탕하였다. 층을 원심 분리로 분리하고, 이어서 유기층 25mL를 제거하였다. 0.1M 인산염 완충액(pH 7.0) 2mL를 에틸 아세테이트에 가하고 진탕시켜 후추출에 영향을 주도록 하였다. 층을 분리한 후, 수상을 제거하고 분석에 사용하였다. 계속하여, 샘플(및 표준물)을 M. 루테우스(M. luteus)로 시이드화된 큰 플레이트(200mL 뮐러 힌튼(Mueller Hinton) 아가 배지) 상에 홀-인-더-플레이트(hole-in-the-plate) 미생물학적 생물 검정법으로 분석하였다. 또한, 샘플을 HPLC(μ본답크(Bondapk)-아세토니트릴-0.05M 소디움 아세테이트(pH 5.0, 15:85, 1.5mL/분)로 용출된 C18 컬럼, 256nm에서 UV 검출)에 의해 분석하였다. 두 개의 분석법 사이에서 우수한 일치성을 얻었고(r=0.9716), 반감기를 생물 검정 자료로부터 산정하였다.
실험 4 : 고양이의 피하 주사
4 마리의 고양이의 피하에 화합물 I 8mg/kg을 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 35일까지 간격을 두어 취하고, 혈장을 분석하여 상응하는 유리산의 농도를 HPLC/MS/MS에 의해 측정하였다. 혈장 샘플(100mL) 일정액을 원심 분리 튜브에 옮기고, 아세토니트릴 400mL를 가하였다. 와류(60초) 및 원심분리(20,800 x g; 10분간) 후에, 상청액 0.450mL를 깨끗한 원심 분리 튜브에 옮기고, 건조시까지 N2하의 약 50℃에서 증발시켰다. 건조된 샘플을 이동상(15/85 v/v의 아세토니트릴/10mM HCO2NH4, pH3.0) 0.100mL에서 재구성하고, 1분간 와류화시키고, 3,000rpm에서 2분간 원심 분리한 후, 자동시료주입기 바이알에 옮겼다. LC-MS/MS에 의해 혈장의 단일 레플리케이트를 화합물의 농도에 대해 분석하였다. 샘플 분석을 SCIEX API 365 또는 3000 HPLC/MS/MS 시스템 상에서 수행하였다. 컬럼 유출물을 4500V에서 터보-이온분무(Turbo-inospray)원에 연결시켰다. 충돌 기체를 3의 수치로 설정하였다. 양이온을 상기원에서 발생시키고, 구멍을 통과하여 4극자 질량 필터로 샘플화하였다. 질량 분석기를 조절하여 전구 물질 및 생성물 이온을 하기와 같이 검측하였다: m/z 454.0 →m/z 241.0. 반감기를 약물 동력학적 프로그램 WINNONLIN v2.1을 이용하여 산정하여, 8.39+/-0.97일로 측정하였다.
b. 효능
실험적으로 유도된 피부 감염 모델 연구에서, 화합물 I 8mg/kg의 단독 투여 15일 후에 6마리 개 중 5마리에서 스타필로코코스 인터미디우스(Staphylococcus intermedius)가 완전히 제거되었다.
다른 실험에서는, 화합물 I 8mg/kg을 건강한 개에게 단독 투여한 후, 비처리된 대조 동물에 비교하여 4주 동안 감염성 스타필로코사이(Staphylococci) 개체수가 상당히 감소하였다.
실험적으로 유도된 고양이의 농양(abscess) 모델 연구에서, 화합물 I 8mg/kg의 단일 투여 14일 후에 패스트렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 및 박테리오데 프라길리스(Bacteriodes fragilis)의 수가 실질적으로 감소하였다.
상기의 반감기 결과로부터 화합물 I(예; 화학식 I의 화합물의 나트륨염) 약 4-12mg/kg을 고양이 또는 개에게 1회 주사 투여(예; 근육 내, 피하 또는 정맥 내)할 때 7-21일 동안 유효한 농도를 유리하게 제공한다는 것을 화학식 I의 화합물의 유효성과 함께 알 수 있었다. 이것은 수의사 및 고양이 및 개 소유자를 위한 새롭고 매우 간편한 치료 계획을 나타낸다.
그러나, 화합물 I이 고체 및 액체로서 모두 불안정하다는 것을 알게되었다. 가능한 제형을 평가하기 위하여, 안정성 시험을 수행하였다. 본원에 사용된 "안정한" 또는 "안정화된"은 화합물 I의 약 10% 이하가 분해된다는 것을 의미한다.
많은 세팔로스포린이 결정화에 의해 안정화될 수 있는 반면에, 화합물 I은 상업적인 규모로 결정화 기술을 특별하게 적용할 수는 없다는 것으로 알게되었다. 따라서, 화합물 I은 무정형 상태이고 흡습성이다. 화합물 I의 최적의 장기적 안정 성은 낮은 잔여 수분 함량에서 획득된다는 것을 알게되었다. 따라서, 화합물 I의 제형의 동결 건조가 바람직한 안정성을 제공한다.
본 발명에 따라, 장기 저장의 목표를 방해하는 종래의 내재적인 안정성 문제가 극복된, 화합물 I의 안정한 제형이 개발되었다. 화합물 I을 수용성의 약학적으로 허용가능한 희석제와 함께, pH가 약 5.0 내지 약 8.0의 범위에 있도록 제형함으로써 주사가능한 제제로 안정화 및 제형화될 수 있다는 것을 알게되었다.
예를 들어, 제형은 치료상 유효한 양의 화합물 I의 나트륨염을 수용성의 약학적으로 허용가능한 희석제에 용해시키고, 필요에 따라 pH를 약 5.0 내지 약 8.0의 범위로 조절함으로써 제조된다. 다르게는, 화합물 I의 유리산 형태(즉, 염 대신에 카복실산염)가 출발 물질로서 활용될 수 있다. 유리산의 현탁액 또는 용액은, 화합물 I의 나트륨염을 형성하면서 예를 들어 수산화나트륨으로 적정될 수 있다. pH의 조절은 상기 기술된 바에 따라 수행될 수 있다.
결과의 용액 일정량(재구성된 화합물 I의 최종적으로 바람직한 농도에 의존하는 양)을 정제시키고 무균 여과시킨 후, 동결 건조를 위해 적합한 용기(예; 바이알)에 무균적으로 옮기고 리오-스톱퍼(lyo-stopper)로 부분적으로 막았다. 하기 기술된 바와 같이, 제형을 당해 분야에서 통상적인 방법으로 냉각 및 건조시키고 밀봉하여, 안정한 무수의 동결 건조물 제형을 형성하였다. 바람직한 실시 양태에서, 조성물은 동결 건조물의 중량에 기초하여 1 중량% 미만의 낮은 잔여 수분 함량을 가진다. 더욱 바람직한 실시 양태에서, 조성물은 0.5 중량% 미만 수준의 잔여 수분 함량을 가진다.
본원에 사용된, 투여량 단위에 대해 "치료상 유효한 양"은 전형적으로 활성 성분 약 50 내지 약 500mg일 수 있다(미국 특허 제 6,020,329 호, 16칼럼, 3라인). 그러나, 투여량은 치료되는 동물의 종, 변이 등, 감염의 심각성 및 유형, 및 동물의 체중에 따라 변할 수 있다. 따라서, 체중에 기초하여, 활성 성분의 전형적인 투여 범위는 동물 체중 1kg당 약 0.01 내지 약 100mg일 수 있다. 바람직하게, 상기 범위는 동물 체중 1kg당 약 1 내지 약 20mg이고, 더욱 바람직하게는, 동물 체중 1kg당 약 4 내지 약 12mg이다(PCS 10965; p7, 7-11라인).
수의사, 또는 당해 분야의 기술자는 환자의 특징, 나이, 체중 및 반응 뿐만 아니라 관련된 박테리아 종에 따라 변할 수 있는, 특정한 각 환자에게 적당한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 대표적인 예시이다. 따라서, 상기 요인에 따라 더 높거나 또는 더 낮은 투여 범위가 허용될 것이며, 본 발명의 범위 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 질병의 치료 또는 예방 또는 증상의 감소 또는 억제에 이용되는 하나 이상의 약과 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 약품의 예(예시로써 제공되고 그에 제한되어 해석되지는 않음)는 항기생충제, 예를 들어 피프로닐(fipronil), 루페누론(lufenuron), 이미다클로프리드(imidacloprid), 아베르멕틴(avermectins)(예; 아바멕틴(abamectin), 이베르멕틴(ivermectin), 도라멕틴(doramectin), 세라멕틴(selamectin)), 밀베마이신(milbemycins), 유기인산물, 피레트로이드(pyrethroids)와 같은 아릴피라졸, ; 항히스타민(antihistamines), 예를 들어 클로르페니라민(chlorpheniramine), 트리메프라진(trimeprazine), 디펜하 이드라민(diphenhydramine), 독시라민(doxylamine) ; 항진균제, 예를 들어 플루코나졸(fluconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 그리세오풀빈(griseofulvin), 암포테리신 B(amphotericin B); 항균제, 예를 들어 엔로프락사신(enroflaxacin), 말보프록사신(marbofloxacin), 암피실린(ampicillin), 아목시실린(amoxycillin); 항염증제, 예를 들어 프레드니솔론(prednisolone), 베타메타손(betamethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 카프로펜(carprofen), 케토프로펜(ketoprofen); 스테로이드 또는 다른 소염제; 식품 보조제, 예를 들어 감마-리놀렌산; 및 완화제를 포함한다. 따라서, 본 발명은, 본 발명에 따른 질병 또는 증상의 치료에 동시적, 개별적 또는 연속적으로 이용하기 위하여 조합된 제제로서 화학식 (I)의 화합물 및 상기 열거된 약품으로부터의 하나 이상 선택된 하나 이상의 화합물에 대한 용도를 제공하는 것이다.
제형의 조성물은, 신속하게 용해 가능한 동결-건조 생성물을 제공하는 것을 돕거나 제형의 저장 시간을 확장하기 위해 완충액, 벌킹제, 희석제, 조용매, 용매, 보존제, 킬레이트화제, 항산화제, 등장성 조절제와 같은 당해 분야에서 공지된 보조제 성분을 선택적으로 포함할 수 있다.
가능한 용매 및 조용매의 예는 에탄올이다. 킬레이트화제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산이다. 항산화제의 예는 아스코르빈산이다. 등장성 조절제의 예는 덱스트로스이다. 또한, 화학식 I의 화합물은 본 발명의 조성물에서 단독의 치료제일 수 있거나 다른 항생제 또는 β-락타마제 억제제와 조합하여 사용될 수 있다(미국 특허 제 6,020,329 호, 16칼럼, 15-18라인).
전형적으로 넓은 안정한 pH 범위를 갖는 대부분의 세팔로스포린과 달리, 다양한 완충액이 있거나 없는 화합물 I의 제형은 pH 약 5.0 내지 약 8.0의 상대적으로 좁은 안정한 범위를 가지는 것으로 확인되었다. 특히, 바람직한 실시 양태에서, 최적의 용액 및 고체 상태의 안정성은 pH 약 6.0 내지 약 7.5에서 달성된다. pH의 조절은, 예를 들어 10% 수산화 나트륨 용액 또는 염산으로 바람직한 pH 범위로 적정함으로써, 또는 적합한 완충액을 사용하여 달성할 수 있다. 전형적인 완충액은 인산염, 아세트산염, 구연산염, 탄산염, 및 글리신을 포함한다. 바람직한 실시 양태에서, 인산염이 완충액으로서 사용된다. 더욱 바람직한 실시 양태에서는, 구연산염이 완충액으로서 사용된다.
본 발명에서의 이용을 위해 적합한 수용성 벌킹제는 동결 건조에 전형적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 비활성 고체 물질일 수 있다. 벌킹제는 안정성을 개선시키고 및/또는 더욱 신속하게 용해가능한 동결-건조 생성물을 제공할 수 있다. 이러한 벌킹제는, 예를 들어 포도당, 맥아당 자당 및 유당과 같은 당류; 소르비톨 및 만니톨과 같은 폴리알콜; 글리신과 같은 아미노산; 폴리비닐피롤리돈과 같은 중합체; 덱스트란과 같은 다당류; 인산나트륨, 인산칼륨 또는 염화나트륨과 같은 임의의 무기성염을 포함한다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 화합물 I의 중량에 대한 벌킹제의 중량비는 사용된 벌킹제에 따라, 일반적으로 약 0.01 내지 약 100의 범위 내에 있을 것이다. 바람직한 실시 양태에서, 폴리하이드록시 화합물이 벌킹제로서 선택된다. 더욱 바람직한 실시 양태에서는, 자당이 벌킹제이고 화합물 I의 나트륨염과 함께 동결 건 조될 때 이것을 안정화하는 것으로 밝혀졌다.
그러나, 자당/화합물 I의 최적의 비율은 예측할 수 없고, 실험이 없었다. 예를 들어, 자당이 첨가되지 않은 제형에 비교하여, 비교적 적은 양의 자당(예; 0.4의 자당/화합물 I의 나트륨염 비율)이 화합물 I 나트륨염의 분해 정도를 증가시키는 것으로 확인되었다. 한편, 1의 자당/화합물 I 나트륨염 비율은 자당이 첨가되지 않은 제형과 유사한 안정성을 나타내었다. 그러나, 1.0 이상의 비율은 화합물 I 나트륨염의 제형의 안정성을 증가시켰다. 바람직한 실시 양태에서, 자당/화합물 I 나트륨염의 비율은 약 1.0 초과 내지 약 10의 범위이다. 더욱 바람직한 실시 양태에서, 자당/화합물 I 나트륨염의 비율은 약 3이다.
더 높은 자당/화합물의 비율이 활용될 수 있다. 그러나, 높은 자당 농도는 재구성된 용액의 주사 가능성에 영향을 미치므로, 고 농축액의 점도를 실질적으로 고려하여 제한된다. 또한, 높은 자당의 농도는 주사 부위에 주사 제제에 대한 과민증을 일으킬 수 있다. 일반적으로, 25-30mPa*s(밀리파스칼*초)(이 때, "*"는 "곱하기"를 의미한다)의 점도는 제약 산업에서 주사가능한 제제에 대한 상한선으로 고려될 수 있다. 이것은 40℃에서 최대 약 60% 자당 용액으로 해석된다(마트로우티(M.Mathlouthi), 게노텔레(Genotelle)의 문헌 ["Sucrose. Properties and Applications", Blackie Academic & Professional, London, 1995, p.137]). 예를 들어, 용액에서 화합물 I의 농도가 6 중량%인 경우, 허용가능한 자당/화합물 I의 비율은 10:1일 것이다. 화합물 I의 농도가 3%인 경우, 허용가능한 자당/화합물 I의 비율은 20:1이다. 이들은 많은 가능한 비율의 단지 2개의 실례이다.
항균성 보존제는 흔히 미생물의 오염을 방지하기 위하여 약학 제형에 첨가된다. 본원에 사용된, 용어 "보존제"는 의약품의 분해 또는 감염의 위험성을 초래할 수 있는 미생물의 생장을 방해 또는 억제하기 위하여 첨가되는, 화합물 또는 화합물의 조합을 의미한다. 일반적으로, 얻어지는 효능의 수준은 보존제의 화학 구조, 이것의 농도 및 의약품의 물리적 및 화학적 특성(특히 pH)에 따라 변화한다. 또한, 팩의 디자인 및 생성물이 저장되는 온도 또한 항균성 보존제가 나타내는 활성 수준에 영향을 미칠 것이다. 유용한 보존제는 m-벤조산 및 그의 염, 솔브산 및 그의 염, 파라하이드록시벤조산의 알킬 에스터, 페놀, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 티메로살(thimerosal), 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 염화 세틸피리디늄, m-크레졸 및 클로로크레졸을 포함할 수 있다. 또한, 상기 언급된 보존제의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명에서, 항균성 보존제를 함유하는 화합물 I의 제형은 항균 효과에 대한 미국 약전(이하 "USP"라 함)의 기준을 효과적으로 만족한다. 특히, 하기의 보존제의 다양한 제형이 USP 기준을 만족하는 것으로 밝혀졌는데, 예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤, m-크레졸 및 벤질 알콜을 들 수 있다. 그러나, 항균 효과에 대한 유럽 약전(이하 "EP"라 함)의 기준을 만족하기 위해서는 다른 보존제가 더욱 적합하였다(예; 염화 벤제토늄 및 메틸파라벤, 프로필파라벤, 및 하나의 조합에서 벤질 알콜과 같은 몇 개의 보존제, 및 다른 조합에서 메틸 파라벤 및 m-크레졸의 조합).
화합물 I의 제형은 당해 분야에서 공지된 바에 따라 건조, 바람직하게 동결 건조에 의해 분리될 수 있다. 동결 건조물 제형은 대개 앰플 동결 건조, 바이알 동결 건조, 트레이 동결 건조 등의 통상적인 방법으로 제형을 영하로 냉각하여 동결시킴으로써 제조된다. 이어서, 용매로서 용액 중에 처음부터 함유된 물 성분을 진공 하에서 승화시켜 동결된 물질을 건조하여 고체의 동결 건조된 압분체(cake)를 얻었다. 이와 같이, 예를 들어 상기 기술된 부형제, 화합물 I, 또는 화합물 I의 약학적으로 허용가능한 염을 적당한 양의 주사용 물 내에서 교반하에 연속적으로 용해시켰다. 그 후, 바람직한 최종 부피가 되도록 추가의 물을 가했다. 결과의 용액을 정제하고, 무균 여과시키고 바람직한 용량의 무균 용기(예; 바이알)에 분배하였다. 이어서, 용액을 동결-건조시키고 바이알을 통상적인 공정에 따라 밀봉시켰다.
동결 건조된 의약 생성물은 무정형 화합물 I, 더욱 바람직하게 그의 나트륨 염이다. 생성물 용액이 필요한 경우에는, 환자에의 비경구 투여에 요구되는 농도의 용액을 생성하기에 충분한 양의 주사용 물, 정균성 주사용 물 또는 다른 약학적으로 허용가능한 희석제(예; 등장성 염화나트륨 용액, 에탄올 또는 구연산염 완충액과의 주사용 물, 및 벤질 알콜과의 정균성 주사용 물)에 건조 제형을 용해시킴으로써 재구성될 수 있다.
조성물이 미국 특허 제 6,001,997 호, 제 6,020,329 호 및 제 6,077,952 호에 개시된 바와 같이 바람직한 치료 효과를 제공하도록 특정량의 화합물 I을 투여할 수 있다. 본 발명의 재구성된 주사가능 용액은 여러 가능한 투여 계획에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 유리한 효과를 확인하기 위하여, 화합물 I의 나트륨염을 동결 건조된 주사가능 제제로 제형하고 제형의 안정성을 측정하였다.
하기 실시예는 본 발명의 특정한 실시 양태를 설명하기 위한 것이고, 청구항을 포함한 명세서를 어떠한 방식에서도 제한하지 않는다.
A. pH 조절에 의한 동결 건조된 제형의 안정화
표 3-6에 기술된 제형은 약 5.0 내지 약 8.0의 pH 범위 밖에서 완충된 및 비완충된 조성물 모두의 불안정성을 증가시켰다. 하기 표 3 및 4에 보인 바와 같이, 화합물 I의 나트륨염을 탈이온수 또는 구연산염 완충액 중 어느 하나에 50mg/mL로 용해시켰다.
제형 1-5에 대하여, 화합물 I의 나트륨염을 용해시킨 후, 용액의 pH를 10% 염산 용액으로 맞추었다(표 3). 제형 6-13에 대하여, 화합물 I의 나트륨염을 용해시키면서, 완충액을 구연산염으로 제조하고 10% 수산화나트륨 용액으로 맞추었다(표 4). 1mL의 화합물 I의 나트륨염 용액 일정량을 10mL 바이알에 채우고, FTS 카이네틱스(Kinetics) 냉각 건조기(뉴욕 스톤 리쥐(Stone Ridge)의 FTS 시스템(System))를 사용하여 동결 건조시켰다. 동결 건조 중에, 조성물을 두 단계의 냉각 프로토콜(-25℃ 및 -40℃에서)을 이용하여 냉각시키고, 이어서 -27℃에서 약 22시간 동안 1차 건조시킨 후, 증가된 온도 단계 0℃, 25℃ 및 50℃에서 2차 건조시켰다. 1차 및 2차 건조 중에 압력은 60 밀리토르로 설정되었다.
용액 제조 공정의 예를 하기에 나타내었다.
Figure 112004022591366-pct00010
"+" 기호는 HCl이 제형에 첨가된 것을 의미하고, "-" 기호는 HCl이 첨가되지 않은 것을 나타낸다.
Figure 112004022591366-pct00011
*용액의 pH는 동결 건조 전에 10% 수산화나트륨 용액으로 지정된 값으로 조절되었다.
샘플을 40℃에서 12주간 저장하였다. 그 후, 화합물 I의 잔여량을 자외선("UV") 탐지기(256nm) 및 크로마실(Kromasil) C4 컬럼(캘리포니아 토란스 소재의 메타쳄 테크놀로지 인코포레이티드(MetaChem Technologies Inc.))가 구비된 워터스(Waters(매사추세츠 소재의 밀포드(Milford)) HPLC 시스템을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피(High Pressure Liquid Chromatography("HPLC"))로써 측정하였다. 9:1 부피비의 0.025M 인산나트륨 완충액(pH 6.5):아세토니트릴로 구성된 이동상 A, 및 4:6 부피비의 0.025M 인산나트륨 완충액(pH 6.5):아세토니트릴로 구성된 이동상 B와 함께 구배법을 이용하였다.
분해 결과를 표 5 및 6에 화합물 I의 초기 순도의 백분율(%)로서 나타내었다. 10kcal/mol의 활성화 에너지를 이용하여 아레니우스(Arrhenius) 방정식 및 유사-0차 모델에 의해 25℃의 실온(즉, 전형적인 저장 조건)에서 18개월 저장 후의 제형의 분해를 계산하였다(예; 코노스(K.A.Connors)의 문헌["Chemical Kinetics", 1990, VCH Publishers, Inc., New York]). 이 활성화 에너지에서, 40℃의 분해 속도 상수(k40)는 2.27*k25(k25는 25℃에서의 분해 속도 상수이다)이었다. 당해 분야의 통상의 기술자는 k40=2.2*k25인 다른 무정형 세팔로스포린 화합물에 대하여 피칼 등에 의해 보고된 자료에 기초하여, 이 가정의 정당성을 평가할 것이다(피칼(M.J.Pikal), 델레만(K.M.Dellerman)의 ["25℃에서 고감도 등온 열량 측정기에 의한 약물의 안정성 시험: 고체 및 수용액 상태의 세팔로스포린", Int.J.Pharm.50(1989) 233-252]).
표 5에 나타난 바와 같이, 제형 4 및 5(표 1로부터 각각 pH 5.1 및 6.0)는 허용될 수 있는 장시간 안정성을 가졌다(즉, 25℃에서 18개월 후에 분해가 10% 미 만이다). 그러나, 4.1 이하의 pH를 갖는 제형은 제약 산업에서 의약품으로 통상적으로 허용될 수 없는 10% 이상의 분해를 나타내었다. 그러나, 표 4에서 증명된 바와 같이, 구연산염 완충액을 사용한 제형의 최적의 안정성은 약 6.0 내지 약 7.0의 pH이었다.
Figure 112004022591366-pct00012
Figure 112004022591366-pct00013
상기 동결 건조된 제형의 안정성 시험을 위한 용액 제제의 실시예는 하기와 같은 특정한 농도를 가진다:
실시예 1
pH가 조절되지 않은 제형
화합물 I의 나트륨염 1.0453g을 탈이온수 20.0mL에 용해시켰다. 결과로서 생성된 용액 1mL를 상기 기술된 바와 같이 10mL 바이알에 옮기고, 리오-스톱퍼로 부분적으로 막고, 동결 건조한 후, 밀봉시켰다.
실시예 2
HCl에 의해 조절된 pH를 갖는 제형
화합물 I의 나트륨염 0.5085g을 탈이온수 10.0mL에 용해시켰다. 용액을 pH 3.87이 되도록 0.1N 염산으로 적정하였다. 결과로서 생성된 용액 1mL를 상기 기술된 바와 같이 10mL 바이알에 옮기고, 리오-스톱퍼로 부분적으로 막고, 동결 건조한 후, 밀봉시켰다.
실시예 3
구연산염 완충액에 의해 조절된 pH를 갖는 제형
화합물 I의 나트륨염 0.6g을 0.05M 구연산염 완충액(pH 6.0) 12mL에 용해시켰다. 결과로서 생성된 용액 1mL를 상기 기술된 바와 같이 10mL 바이알에 옮기고, 리오-스톱퍼로 부분적으로 막고, 동결 건조한 후, 밀봉시켰다.
B. 벌킹제에 의한 화합물 I 나트륨염의 동결 건조된 제형의 안정화
각 실험에서, 화합물 I 나트륨염 및 자당의 제형을 자당/화합물 I 나트륨염의 다양한 비율(표 7)로 상기 기술된 바와 같은 표준의 산업 공정에 따라 동결 건조하였다. 제형 15 내지 18 및 19 내지 22를 품질 관리 재현 목적을 위해 개별적으로 제조하였다. 제형 19 내지 22의 안정성 측정은 12주가 소요되었다.
Figure 112004022591366-pct00014
표본을 40℃에서 12주까지 저장하였다. 화합물 I의 잔여량을 상기 기술된 구배 용매법을 이용한 역상 HPLC에 의해 측정하고 화합물 I의 잔여 백분율(%)로서 기록하였다. 표 8에 나타난 바와 같이, 결과는 3:1의 자당/화합물 I의 나트륨염의 비율로 자당을 첨가하면 안정성이 개선된다는 것을 증명하였다. 2:5의 더 낮은 자당/화합물 I 나트륨염 비율로 자당을 첨가하는 것은 덜 바람직하였다. 1:1 비율을 갖는 제형의 안정성은 자당이 없는 제형과 유사하였다.
Figure 112004022591366-pct00015
동결 건조된 제형의 상기 안정성 시험을 위한 용액 제제의 예는 하기와 같다:
실시예 4
자당을 갖는 제형
화합물 I의 나트륨염 0.4818g 및 자당 0.1964g을 탈이온수 10mL에 용해시켰다. 결과로서 생성된 용액 1mL를 상기 기술된 바와 같이 10mL 바이알에 충진하고, 리오-스톱퍼로 부분적으로 막고, 동결 건조하였다. 동결 건조 사이클의 마지막 시점에서, 바이알을 밀봉하였다.
C. 보존제
일반적으로, 보존제는 화합물 I의 제형을 포함하는 세팔로스포린 제형에 요구되지 않는다. 그러나, 단일 용량 용기에 대해 다용량 용기에 저장된 제형은 시험관 내에서 항균 효과를 만족시키기 위하여 보존제의 첨가를 필요로 한다. 하기 실시예에 따라 제조된 다양한 제형을 시험관 내에서 항균 활성에 대해 시험하였다. 항균 효과 시험(Antimicrobial Effectiveness Tests(이하 "AET"라 함))을 유럽 약전(EP)의 과정(유럽 약전, 3d edition, Supplement 201, Council of Europe, Strasbourg) 및 미국 약전(USP)의 과정(미국 약전, 및 국내 처방집(National Foumulary) USP24NF19, 2000, United States Pharmacopeia Convention Inc., 메릴랜드 록크빌)에 따라 수행하였다. 보존제 및 화합물 I 나트륨염을 함유한 제형의 유효성을 하기 실시예에서 증명하였다:
실시예 5
화합물 I의 나트륨염 및 메틸파라벤(1.8mg/mL)의 AET
20mM 구연산염 완충액 중에 화합물 I의 나트륨염(80mg/mL) 및 메틸파라벤(1.8mg/mL)을 함유하는 용액에 대하여 AET를 수행하였다. AET의 결과를 표 9에 나타내었다. 제형은 모든 미생물에 대해 USP 기준(허용 기준에 대한 표 12 참조)을 만족하였다. 또한, 제형은 6 및 24시간에서의 S. 아우레우스(S. aureus)를 제외하고는, 모든 미생물에 대해 기준 A를 만족하였다.
Figure 112004022591366-pct00016
실시예 6
화합물 I의 나트륨염, 메틸파라벤(1.8mg/mL) 및 프로필파라벤(0.2mg/mL)의 AET
EP 및 USP 과정에 따라, 20mM 구연산염 완충액 중의 화합물 I의 나트륨염(80mg/mL), 메틸파라벤(1.8mg/mL) 및 프로필파라벤(0.2mg/mL)을 함유하는 용액에 대하여 AET를 수행하였다. AET의 결과를 표 8에 나타내었다. 제형은 모든 미생물에 대해 USP 기준(인정 기준에 대한 표 14 참조)을 만족하였다. 또한, 제형은 6 및 24시간에서의 S. 아우레우스(S.aureus)를 제외하고, 모든 미생물에 대해 EP 기준 A를 만족하였다.
Figure 112004022591366-pct00017
실시예 7
화합물 I의 나트륨염 및 m-크레졸(3mg/mL)의 AET
EP 및 USP 과정에 따라서, 화합물 I의 나트륨염의 동결 건조된 케이크를 m-크레졸 3mg/mL를 함유하는 정균수와 함께 재구성함으로써 제조된 화합물 I의 나트륨염(80mg/mL) 및 m-크레졸(3mg/mL)의 용액 상에서 AET를 수행하였다. AET의 결과를 표 11에 나타내었다. 제형은 모든 미생물에 대해 USP 기준(인정 기준에 대한 표 14 참조)을 만족하였다. 또한, 제형은 6시간 시점에서의 S. 아우레우스(S.aureus)를 제외하고, 모든 미생물에 대해 EP 기준 A를 만족하였다.
Figure 112004022591366-pct00018
실시예 8
화합물 I의 나트륨염, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질 알콜의 AET
화합물 I의 나트륨염, 메틸파라벤 및 프로필파라벤의 동결 건조된 케이크를 9mg/mL 이상의 벤질 알콜을 함유하는 정균성 주사용 물과 함께 재구성함으로써 제조된, 화합물 I의 나트륨염(80mg/mL), 메틸파라벤(1.8mg/mL), 프로필파라벤(0.2mg/mL) 및 벤질 알콜(8.6mg/mL) 및 20mM의 구연산염 완충액을 함유하는 용액 상에서 EP 및 USP 과정에 따라서 AET를 수행하였다. 메틸파라벤 및 프로필파라벤은 동결 건조된 케이크에 포함되는 반면, 벤질 알콜은 정균성 주사용 물과 함께 첨가된다. AET의 결과를 표 12에 나타내었다. 제형은 모든 미생물에 대해 USP 기준(허용 기준에 대한 표 14 참조)을 만족하였다. 또한, 제형은 모든 미생물에 대해 EP 기준 A를 만족하였다.

실시예 9
화합물 I의 나트륨염, m-크레졸 및 메틸파라벤의 AET
화합물 I의 나트륨염의 동결 건조된 케이크를 메틸파라벤 및 m-크레졸을 함유하는 정균성 주사용 물과 함께 재구성함으로써 제조된, 화합물 I의 나트륨염(80mg/mL), 메틸파라벤(1.8mg/mL) 및 m-크레졸(3mg/mL)의 용액에 대해 EP 과정에 따라서 AET를 수행하였다. AET의 결과를 표 13 나타내었다. 제형은 S. 아우레우스(S.aureus)에 대해 EP 기준 A(허용 기준에 대한 표 14 참조)를 만족하였 다.
Figure 112004022591366-pct00020
Figure 112004022591366-pct00021
유럽 약전, 3d edition, Supplement 201, Council of Europe, Strasbourg; 미국 약전, 및 국내 처방집 USP24NF19, 2000, United States Pharmacopeia Convention Inc., 메릴랜드 록크빌

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 메틸 파라벤과 프로필 파라벤의 혼합물에서 선택되는 보존제를 포함하고, 6.0 내지 7.5의 용액 pH를 갖는, 개 및 고양이에서의 박테리아 감염에 의한 증상을 치료 또는 예방하기 위한, 동결 건조된 약학 조성물:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112006029154854-pct00022
    (상기 식에서, M+는 Na+, K+ 또는 Li+이다).
  2. 제 1 항에서,
    M+가 Na+인 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 완충액을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 벌킹제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 개 또는 고양이에게 투여하는 것을 포함하는, 개 및 고양이에서 박테리아 감염에 의한 증상을 치료 또는 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure 112006029154854-pct00023
    (상기 식에서, M+는 Na+, K+ 또는 Li+이다).
  12. 제 11 항에 있어서,
    M+가 Na+인 방법.
  13. 제 1 항에 따른 약학 조성물을 치료상 유효한 양으로 개 및 고양이에게 투여하는 것을 포함하는, 개 및 고양이에서 박테리아 감염에 의한 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    증상이 피부, 연조직 또는 비뇨기의 박테리아 감염인 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    증상 또는 감염이 그램 양성 또는 그램 음성 박테리아에 의해 발생 또는 악화되는 방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 무정형 (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2S)-테트라하이드로-2-푸라닐]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산, 모노나트륨 염인 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 무정형 (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2S)-테트라하이드로-2-푸라닐]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산, 모노나트륨 염인 약학 조성물.
  20. 제 3 항에 있어서,
    완충액이 구연산염인 약학 조성물.
  21. 제 4 항에 있어서,
    벌킹제가 당류, 폴리알콜, 아미노산, 중합체, 다당류 또는 무기 염으로부터 선택되는 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    당류가 포도당, 맥아당, 자당 또는 젖당으로부터 선택되고; 폴리알콜이 소르비톨 또는 만니톨이고; 아미노산이 글리신이고; 중합체가 폴리비닐피롤리돈이고; 다당류가 덱스트란이며; 무기 염이 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 또는 염화나트륨인 약학 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 4 항 및 제 19 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 보존제가 메틸 파라벤과 프로필 파라벤의 조합인 약학 조성물.
  24. 하기 화학식 I의 화합물, 및 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 메틸 파라벤과 프로필 파라벤의 혼합물에서 선택되는 보존제를 포함하고, 6.0 내지 7.5의 용액 pH를 갖는 동결 건조된 약학 조성물의 치료 효과량;
    수성의 약학적으로 허용가능한 희석제; 및
    조성물 (a)와 희석제 (b)를 함유하기 위한 제 1 및 제 2 용기 수단(여기서 제 1 용기는 제 2 용기에서 나오는 희석제를 수용하도록 개조되어 있다)를 포함하는 키트:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112006029154854-pct00024
    (상기 식에서, M+는 Na+, K+ 또는 Li+이다).
  25. 제 24 항에 있어서,
    M+가 Na+인 키트.
  26. 제 25 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 완충액을 추가로 포함하는 키트.
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