PT1945223E - Composições de cefquinoma e métodos para a sua utilização - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Composições de cefquinoma e métodos para a sua utilização"

REFERENCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS A presente patente reivindica prioridade em relação ao Pedido de Patente Provisória U.S. N.° 60/731463 (apresentado em 29 de Outubro de 2005) e ao Pedido de Patente Europeia N.° 06111029.2 (apresentado em 13 de Março de 2006).

DOMÍNIO DO INVENTO O presente invento refere-se, de uma maneira geral, a composições de cefquinoma (incluindo composições compreendendo sais de cefquinoma), a processos para produzir tais composições, a utilizações de tais composições para fazer medicamentos, a kits para produzir tais composições e a métodos para utilizar tais composições e kits para tratar infecções.

ANTECEDENTES DO INVENTO A cefquinoma (n.° CAS 84957-30-2) é um antibiótico de β-lactama da classe das cefalosporinas. Tem um largo espectro de actividade quer contra bactérias Gram-positivas quer Gram-negativas, incluindo Actinobacillus spp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus spp., Clostridium spp., Corynebacterium, Erysipelothrix rhusiopathiae, Streptococcus spp., e Pasteurella spp. A cefquinoma pode, por exemplo, ser utilizada para tratar a meningite provocada pela Streptococcus suis, a epidermatite provocada pela Staphylococcus spp. e o síndroma mastite-metrite-agalactia ("MMA") provocado pela E. coli e Staphylococcus spp. O formato da molécula de cefquinoma tende a facilitar a distribuição em animais tratados e a passagem através das paredes celulares das bactérias, resultando num rápido efeito bactericida a seguir à injecção. Tende também a ser resistente contra a inactivação pelas bactérias que produzem β-lactamase. 2 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ

Formulações comercialmente disponíveis de cefquinoma têm incluído, por exemplo, COBACTAN 2,5%™, vendido pela Intervet International B.V., Boxmeer, Holanda. 0 COBACTAN 2,5%™, que também tem sido vendido sob a designação de CEPHAGUARD 2,5%™, contém 25 mg/ml de sulfato de cefquinoma (n.° CAS 123766-80-3) :

i.e. hidróxido de 1-[[(6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil) glioxilamido]-2-carboxi-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il]meti 1] — 5,6,7,8-tetra-hidroquinolínio, sal interno 72-(Z)-(O-metiloxima), sulfato. Nesta formulação o sulfato de cefquinoma é suspenso em oleato de etilo. Foi relatado que a injecção intramuscular ou subcutânea do COBACTAN 2.5%™ numa dose de 1 mg de sulfato de cefquinoma por kg de peso corporal resulta, geralmente, numa concentração eficaz no plasma ao longo de um período de 8-12 horas. Com uma tal dosagem, é recomendado um tratamento com injecções diárias durante 3-5 dias consecutivos.

Na patente U.S. 5071979, Lattrell et al. discutem um género de compostos de cefalosporina, assim como métodos para produzir tais compostos e métodos para utilizar tais compostos para tratar infecções bacterianas. Este género inclui cefquinoma e seus sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis.

Na patente U.S. 4845087, Lattrell et al. discutem sais de adição de ácidos cristalinos de cefquinoma e a utilização destes sais cristalizados para tratar infecções bacterianas. Lattrell et ai. relatam que os sais cristalizados apresentam propriedades antibacterianas quer contra germes bacterianos Gram-positivos quer Gram-negativos. Lattrell et al. relatam também que os sais cristalizados são inesperadamente activos 3 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ contra bactérias que formam penicilinalase quer cefalosporinase e apresentam propriedades toxicológicas e farmacológicas favoráveis, o que os torna agentes quimioterapêuticos valiosos.

Na patente U.S. 5747484, Lattrell et al. discutem um género de sais de adição de ácidos carboxílicos fenólicos de compostos de cefalosporina, assim como métodos para produzir tais compostos e métodos para utilizar tais compostos para tratar infecções bacterianas. Este género inclui sais de adição de ácidos carboxílicos da cefquinoma. Lattrell et al. relatam que estes sais proporcionam vantagens baseadas na sua baixa solubilidade e farmacocinética em animais.

Na patente U.S. 4692516, Kirrstetter et al. discutem um processo para produzir um género de 3-piridínio-metilcefalosporinas através de substituição nucleófila na presença de tri-alquil Ci-C4-iodossilano. 0 género das cefalosporinas inclui cefquinoma.

Na patente U.S. 6911441, Schmidt et al. discutem composições de uma cefalosporina (e.g. cefquinoma) num veículo de libertação compreendendo um óleo e diestearato de alumínio. Schmidt et al. relatam que tais composições proporcionam uma duração prolongada de concentração eficaz no sangue-plasma da cefalosporina após injecção num animal. 0 documento EP 0 388 510 descreve uma formulação parentérica compreendendo decaplanina e um derivado de cefalosporina.

Apesar do precedente continua a haver uma necessidade de formulações de cefquinoma alternativas que, por exemplo, permitam um doseamento consistente, sejam simples de administrar (e.g. boa seringabilidade) , permaneçam estáveis a temperaturas ambientes, sejam rapidamente absorvidas, possuam uma alta tolerabilidade local, possuam um período de segurança de zero dias ("zero-day withholding") e/ou eliminação do leite de zero dias ("zero-day milk discard") . A descrição seguinte descreve tais formulações e métodos para utilizar tais formulações. 4 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ

SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento refere-se a composições de cefquinoma e à sua utilização para tratar infecções em animais. Tais composições são particularmente adequadas para serem utilizadas com mamíferos. Tais mamíferos incluem, por exemplo, suínos, bovinos e equídeos. É ainda contemplado que tais mamíferos incluam, por exemplo, outros mamíferos de quinta e gado (e.g. cabras, ovelhas, etc.), animais de laboratório (e.g. ratinhos, ratos, etc.), animais de companhia (e.g. cães, gatos, etc.) e animais selvagens e de zoológicos (e.g., búfalos, veados, etc.). Está contemplado que as composições do presente invento sejam também adequadas para utilização com outros animais, tais como aves (e.g., perus, galinhas, etc.) e peixes.

Resumidamente, em consequência, o presente invento refere-se, em parte, a uma composição líquida (particularmente aquosa) adequada para administração parentérica a um animal. A composição compreende cefquinoma ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, a composição compreende fosfato de sódio dibásico (i.e., Na2HP04) . 0 presente invento refere-se também, em parte, à utilização de uma composição líquida atrás descrita para preparar um medicamento, particularmente um medicamento para tratar uma infecção bacteriana num animal. 0 presente invento refere-se também, em parte, a um método para tratar uma infecção bacteriana num animal. 0 método compreende a formação de uma composição líquida. A composição compreende cefquinoma ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, a composição compreende fosfato de sódio dibásico. 0 invento refere-se também, em parte, a um kit. 0 kit compreende um primeiro volume compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de cefquinoma ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, o kit compreende um segundo volume compreendendo água. Além disso, o kit compreende fosfato de sódio dibásico ou um seu hidrato. 0 fosfato de sódio dibásico ou o hidrato podem estar presentes 5 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ no primeiro volume, no segundo volume e/ou num terceiro volume.

Outros benefícios do invento dos requerentes serão evidentes para um perito na especialidade após leitura do presente fascículo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS CONCRETIZAÇÕES PREFERIDAS A presente descrição detalhada de concretizações preferidas pretende apenas dar a conhecer a outros peritos na especialidade o invento dos requerentes, os seus princípios e a sua aplicação prática de modo a que outros peritos na especialidade possam adaptar e aplicar o invento nas suas numerosas formas, tal como seja melhor ajustado aos requisitos de uma particular utilização. Esta descrição detalhada e os seus exemplos específicos, embora indiquem concretizações preferidas do presente invento, são apenas destinados a fins de ilustração. 0 presente invento não está, por isso, limitado às concretizações preferidas descritas neste fascículo e pode ser modificado de várias maneiras.

As composições do presente invento podem ser utilizadas para tratar uma infecção bacteriana Gram-positiva, uma infecção bacteriana Gram-negativa ou ambas. Nalgumas concretizações, por exemplo, a composição pode ser utilizada para tratar uma infecção provocada por Actinobacillus spp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophilus spp., Clostridium spp., Corynebacterium, Erysipelothrix rhusiopathiae,

Streptococcus spp. e/ou Pasteurella spp. Continuando a exemplificar, a composição pode ser utilizada para tratar infecções respiratórias (e.g. infecções provocadas por

Mannheimia haemolytica em animais bovinos), infecções dos pés, septicemia, meningite provocada por Streptococcus suis, epidermatite provocada por Staphylococcus spp. e/ou síndroma de mastite-metrite-agalactia provocado por E. coli ou Staphylococcus spp.

As composições do presente invento destinam-se de uma maneira geral a ser administradas parentericamente, embora estejam contemplados outros modos de administração. "Administração parentérica" inclui, por exemplo, injecções 6 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ subcutâneas, injecções intravenosas, injecções intramusculares, injecções intrasternais, injecções submucosas e infusão. A administração parentérica de compostos de cefquinoma pode ser conseguida utilizando uma solução aquosa de cefquinoma ou de seu um sal. Tais soluções aquosas, contudo, tendem a ser instáveis ao longo de períodos longos. Deste modo, uma estratégia de embalagem preferida compreende a utilização de um recipiente (e.g. um frasco) compreendendo o ingrediente activo de cefquinoma e um recipiente separado (e.g. um segundo frasco) compreendendo o solvente. Pouco tempo antes da administração, o utilizador pode misturar o ingrediente activo de cefquinoma com o solvente para formar a solução aquosa para administração parentérica. Embora esteja contemplado que possa ser utilizada cefquinoma livre com esta estratégia de embalagem, a utilização de um sal farmaceuticamente aceitável de cefquinoma é tipicamente mais preferida. Mais especificamente, vários sais de cefquinoma tendem a apresentar maior estabilidade na forma de um sólido. Os sais contemplados incluem, por exemplo, dicloridrato de cefquinoma, sulfato de cefquinoma, cefquinoma-6-hidroxinaftoato ("naftoato de cefquinoma") e cefquinoma-2,4-di-hidroxibenzoato ("hidroxibenzoato de cefquinoma"). 0 sulfato de cefquinoma é geralmente preferido devido às suas propriedades cristalinas, solubilidade em água e perfil de estabilidade.

Em geral, a composição é administrada numa dosagem que proporciona uma quantidade terapeuticamente eficaz de cefquinoma ou de um seu sal no animal receptor. Isto é particularmente verdade quando a cefquinoma ou o seu sal é o único ingrediente activo na composição. Quando a cefquinoma ou o seu sal são administrados com outro(s) ingrediente(s) activo(s), a dosagem compreende, preferencialmente, uma quantidade da cefquinoma ou do seu sal que, em conjunto com a quantidade do(s) outro(s) ingrediente (s) activo(s), constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Tal como utilizado nesta patente, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" constitui uma quantidade que é suficiente para evitar, reduzir o risco, atrasar o início, 7 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ melhorar, suprimir ou erradicar uma infecção por patogénio(s) alvo. Geralmente, a quantidade terapeuticamente eficaz é definida como a quantidade necessária para conseguir uma concentração eficaz para controlar o(s) patogénio(s) alvo no local da infecção (ou, quando utilizada para evitar, reduzir o risco ou atrasar o inicio da infecção num local susceptivel de infecção) . A concentração no local da infecção (ou num local susceptivel à infecção) é, preferencialmente, pelo menos igual ao nivel MICgo (concentração inibidora mínima, i.e. a concentração que inibe o crescimento de 90% do patogénio alvo) da cefquinoma ou do seu sal, para o patogénio alvo. Por exemplo, a MICgo para Mannheimia haemolytica é de cerca de 0,25 μg/ml.

Embora seja contemplado que composições do presente invento possam ser doseadas com uma frequência de menos do que uma vez por dia (e.g. dia sim dia não), as composições são tipicamente doseadas pelo menos uma vez por dia. A dose total diária preferida da cefquinoma ou do seu sal é tipicamente superior a cerca de 0,5 mg/kg (i.e. gramas de cefquinoma ou do seu sal por quilograma de peso corporal) . Nalgumas concretizações a dose diária é de cerca de 1 até cerca de 15 mg/kg. Nalgumas destas concretizações a dose diária é de cerca de 1 até cerca de 2 mg/kg. Noutras destas concretizações a dose diária é de cerca de 5 até cerca de 5 a 10 mg/kg. Embora doses diárias únicas sejam tipicamente preferidas, é contemplado que as composições unitárias de dosagem possam conter menos do que a dose diária total, e que tais doses mais pequenas sejam administradas duas ou mais vezes por dia para se conseguir a dose diária total desejada. Por exemplo, para a septicemia das crias pode ser preferido administrar duas doses de 1 mg/kg a cada 12 horas. Deve ser reconhecido que doses múltiplas por dia, nalguns casos, possam ser utilizadas para aumentar a dose diária total, se desejado.

Os factores que afectam o regime de dosagem preferido incluem o tipo (e.g. espécie e raça), idade, peso, sexo, dieta, actividade e condição do animal doente; a gravidade da condição patológica; o dispositivo utilizado para administrar a composição, assim como o tipo de administração parentérica utilizada (e.g. subcutânea, intramuscular, submucosa); considerações farmacológicas, tais como perfis de actividade, 8 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ eficácia, farmacocinética e toxicológicos da particular composição a ser administrada; a existência de um ingrediente (s) activo(s) adicional(is) na composição; e se a composição é administrada como parte de uma combinação de fármacos e/ou vacinas. Deste modo, a dosagem actualmente empregue pode variar para animais doentes específicos e, em consequência, pode desviar-se das dosagens típicas apresentadas atrás. A determinação de tais ajustes de dosagem está geralmente dentro dos conhecimentos dos peritos na especialidade utilizando meios convencionais. Está contemplado que a composição possa ser administrada ao animal doente de uma única vez. Em geral, contudo, a composição é administrada diariamente durante, pelo menos, cerca de 2 dias, mais tipicamente de cerca de 3 até cerca de 10 dias e ainda mais tipicamente durante cerca de 3 até cerca de 5 dias. A concentração da cefquinoma ou do seu sal na composição é preferivelmente suficiente para proporcionar a desejada quantidade terapeuticamente eficaz de cefquinoma ou do seu sal num volume que seja aceitável para administração parentérica. 0 volume máximo aceitável pode variar, dependendo de, por exemplo, o dispositivo a ser utilizado para a administração, o tipo de administração parentérica, o tamanho do animal doente e pretensões subjectivas do utilizador. Geralmente, uma dosagem parentérica não excede cerca de 100 ml, mais tipicamente cerca de 75 ml, e mais tipicamente cerca de 50 ml. Nalgumas concretizações o volume de dosagem preferido é de cerca de 5 até cerca de 15 ml ou de cerca de 5 até cerca de 10 ml. Muitos cavalos adultos, por exemplo, pesam à volta de 450 kg. Com uma solução a 4,5%, o cavalo pode ser doseado com 1 mg/kg utilizando 10 ml da solução. Um tal volume é frequentemente vantajoso porque este pode tipicamente ser administrado com uma injecção (em vez de injecções múltiplas), dada a disponibilidade comercial de seringas de 10 ml.

Em geral, a concentração preferida da cefquinoma ou do seu sal na composição é de, pelo menos, cerca de 20 mg/ml, pelo menos cerca de 30 mg/ml, de cerca de 40 até cerca de 57 mg/ml, ou de cerca de 40 até cerca de 55 mg/ml. Nalgumas concretizações a concentração da cefquinoma ou do seu sal na composição é de cerca de 44 até cerca de 57 mg/ml. Nalgumas concretizações, a massa de cefquinoma activa está presente na 9 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ composição numa concentração de cerca de 44 até cerca de 48 mg/ml. Nalgumas concretizações, a massa de cefquinoma activa está presente na composição numa concentração de cerca de 44 até cerca de 46 mg/ml. Nalgumas concretizações sulfato de cefquinoma está presente na composição numa concentração de cerca de 52 até cerca de 57 mg/ml. Nalgumas concretizações o sulfato de cefquinoma está presente na composição numa concentração de cerca de 52 até cerca de 55 mg/ml. A concentração da cefquinoma ou do seu sal não excede, preferencialmente, a concentração de saturação à temperatura ambiente (ou a temperatura a que a composição é administrada).

De acordo com o presente invento, os requerentes verificaram que uma solução de fosfato de sódio dibásico pode, com vantagem, ser utilizada para reconstituir um sólido de cefquinoma para formar uma composição aquosa para administração parentérica. A utilização da solução de fosfato de sódio dibásico resolve quer a necessidade de solubilizar a cefquinoma (ou um seu sal) quer a necessidade de neutralizar a cefquinoma (ou um seu sal). Uma solução aquosa compreendendo a cefquinoma ou um seu sal sozinhos nas concentrações contempladas pelo presente invento é ácida. Na ausência de uma base, o pH de uma tal solução seria inferior a 7 e normalmente próximo de cerca de 1,5. É preferido que suficiente fosfato de sódio dibásico esteja presente na composição para conferir um pH de pelo menos cerca de 4 à composição. Nalgumas concretizações está presente fosfato de sódio dibásico suficiente para conferir um pH de cerca de 4 até cerca de 8 à composição. Noutras concretizações está presente suficiente fosfato de sódio dibásico para conferir um pH de cerca de 5 até cerca de 7,5 à composição. Noutras concretizações está presente suficiente fosfato de sódio dibásico para conferir um pH de cerca de 6 até cerca de 7 à composição. Noutras concretizações está presente suficiente fosfato de sódio dibásico para conferir um pH de cerca de 6,2 até cerca de 6,7 à composição. Um exemplo de um pH preferido para a composição é de 6,3. Outro exemplo de um pH preferido para a composição é de 6,5. A concentração preferida de fosfato de sódio dibásico pode variar dependendo de, por exemplo, ser utilizada a cefquinoma ou um sal de cefquinoma; o tipo de sal, se for utilizado um 10 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ sal; a concentração da cefquinoma ou do seu sal; o pH preferido para o animal receptor particular; e a presença e a concentração de qualquer outro ingrediente activo ou inactivo na composição. Normalmente, a concentração de fosfato de sódio dibásico é de, pelo menos, cerca de 100 mM, de cerca de 150 até cerca de 500 mM, de cerca de 250 até cerca de 400 mM ou de cerca de 300 até cerca de 350 mM.

Está contemplado que o fosfato de sódio dibásico pode ser embalado separadamente da cefquinoma ou do seu sal. Em tais concretizações, a cefquinoma ou o sal estão tipicamente sob a forma de um sólido, e o fosfato de sódio dibásico está sob a forma de uma solução aquosa que é utilizada para reconstituir a cefquinoma ou o seu sal antes da administração. Uma tal solução de fosfato de sódio dibásico pode ser preparada através de, por exemplo, dissolução do próprio fosfato de sódio dibásico (Na2HP04) em água. Tipicamente, contudo, um hidrato de fosfato de sódio dibásico é em vez dele dissolvido em água para formar a solução. Hidratos adequados podem incluir, por exemplo, o di-hidrato (Na2HPC>4.2H20) e o hepta-hidrato (Na2HP04.7H20) .

Embora o fosfato de sódio dibásico seja um tampão preferido, outros tampões estão contemplados quer para utilização sozinhos ou em combinação. A selecção de um tampão adequado depende geralmente de factores tais como, por exemplo, o pH, a osmolalidade e a estabilidade conferidas pelo tampão ao solvente e a composição final para administração parentérica. Tampões alternativos contemplados incluem, por exemplo, acetato de sódio, fosfato de potássio monobásico, fosfato de sódio monobásico, bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.

Está contemplado que a composição pode compreender um ou mais transportadores, veículos e/ou adjuvantes (colectivamente referidos como "excipientes"), farmaceuticamente aceitáveis, convencionais, em adição à cefquinoma ou seu sal, fosfato de sódio dibásico e água. Por exemplo, embora as composições do presente invento (assim como os seus componentes individuais) sejam geralmente não susceptíveis ao crescimento bacteriano, pode ser desejável nalguns casos que a composição (particularmente o solvente) compreenda um ou mais 11 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ conservantes. A presença de um conservante pode, por exemplo, proporcionar um benefício para as composições ou solventes que podem ser armazenados durante períodos de tempo alongados, e.g. dias, semanas, meses, ou anos. Quando se selecciona um conservante adequado, os factores a considerar incluem, por exemplo, a sua actividade antimicrobiana (e.g., contra S. aureus, P. aeruginosa, C. albicans e/ou A. niger) ; a gama de pH ao qual tem a actividade antimicrobiana desejada; a concentração mínima à qual tem a actividade antimicrobiana desejada; a sua solubilidade aquosa e outras características físicas (e.g. potencial para provocar espuma); a sua adequabilidade para utilização parentérica; as suas interacções possíveis com o(s) ingrediente(s) activo(s) (e.g. o seu efeito na solubilidade de um ingrediente activo); as suas possíveis interacções com o(s) ingrediente(s) não activo(s) (e.g. o seu efeito na estabilidade do solvente); e quaisquer regulamentos governamentais que possam ser aplicáveis quando a composição ou o solvente estão a ser produzidos, vendidos ou utilizados. Os conservantes contemplados incluem, por exemplo, parabenos, propilenoglicol, cloreto de benzalcónio, feniletanol, clorocresol, metacresol, etanol, fenoxietanol e álcool benzílico. Álcool benzílico é geralmente preferido. A concentração do conservante é tipicamente superior a cerca de 5 mg/ml. Nalgumas concretizações (e.g. quando o conservante é o álcool benzílico) , a concentração é de cerca de 5 até cerca de 15 mg/ml, de 7,5 até cerca de 15 mg/ml, de cerca de 10 até cerca de 15 mg/ml, ou de cerca de 10 mg/ml. Nalgumas concretizações a concentração é de, pelo menos, cerca 10 mg/ml. Em geral, a concentração do(s) conservante(s) é inferior a cerca de 150 mg/ml, e mais tipicamente não superior a cerca de 20 mg/ml. 0 presente invento compreende ainda kits que são adequados para utilização na realização dos métodos de tratamento descritos atrás. 0 kit compreende uma primeira forma de dosagem compreendendo cefquinoma ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (e.g. sulfato de cefquinoma). O kit compreende também, pelo menos, um componente adicional e, tipicamente, instruções para utilizar a primeira forma de dosagem com o(s) componente(s) adicional(ais) . 0(s) componente(s) adicional(ais) pode(m), por exemplo, ser um ou 12 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ mais ingredientes adicionais que podem ser misturados com a primeira forma de dosagem antes ou durante a administração. 0(s) componente(s) adicional(ais) podem alternativamente (ou adicionalmente) compreender um ou mais dispositivos para administrar a primeira forma de dosagem, materiais farmacêuticos ou biológicos adicionais) e/ou ferramentas de diagnóstico. 0 dispositivo para administração pode ser, por exemplo, uma seringa, um sistema de injecção a jacto ou qualquer outro veículo de administração parentérica medicamente aceitável.

Nalgumas concretizações preferidas a primeira forma de dosagem compreende um sólido (e.g. pó) num primeiro recipiente, e o segundo componente compreende um solvente num segundo recipiente. 0 solvente tem, preferencialmente, propriedades químicas e quantidade suficientes para solubilizar o sólido após mistura. Nestas concretizações é geralmente desejável que o sólido se dissolva no solvente em menos do que cerca de 5 minutos (ou menos do que cerca de 2 minutos, menos do que cerca de 1 minuto, ou menos do que cerca de 30 segundos ou menos do que cerca de 15 segundos) após mistura do sólido com o solvente a 25°C. É também desejável que o solvente possua propriedades químicas que permitam que o sólido permaneça dissolvido no solvente a 25°C durante pelo menos 5 minutos, pelo menos uma hora, pelo menos um dia, pelo menos uma semana ou pelo menos um mês. O primeiro e segundo recipientes podem estar ligados ou separados. Ambos os recipientes têm preferencialmente um formato, uma dimensão, uma composição e uma limpeza que são adequados para utilização farmacêutica. Recipientes adequados podem, por exemplo, ser frascos possuindo um volume de cerca de 30 até cerca de 100 ml. Tais frascos são tipicamente adequados para kits utilizados para tratar, por exemplo, suínos, bovinos e equinos. O recipiente que contém o sólido (e, nalgumas concretizações, a composição final contendo o sólido reconstituído num solvente) é preferencialmente adequado para soluções ácidas (i.e. um pH inferior a 7) e soluções ligeiramente básicas. Tais soluções possuem geralmente um pH não superior a 7,5. Gamas de pH típicas são de cerca de 1,5 13 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ até 7,5, de cerca de 5,5 até cerca de 7,5 ou de cerca de 6,3 até cerca de 6,5. Nalgumas concretizações, o recipiente que contém o solvente compreende um recipiente de vidro do tipo II. 0 recipiente que contém o solvente é, preferencialmente, adequado para soluções básicas (i.e. um pH superior a 7), particularmente em concretizações em que o solvente compreende uma solução de fosfato de sódio dibásico, que tipicamente tem um pH de, pelo menos, cerca de 8,0, de cerca de 8,5 até cerca de 9,5 ou de cerca de 9,1 até cerca de 9,3. Nalgumas concretizações, o recipiente do solvente compreende um recipiente de vidro do tipo I. Noutras concretizações, o recipiente do solvente compreende uma resina de grau farmacêutico. Em tais concretizações, por exemplo, a combinação recipiente/solvente pode ser preparada através de um processo continuo utilizando um dispositivo de insuflação-enchimento-selagem em que o recipiente é formado, cheio com solvente estéril e selado numa área fechada estéril única sem intervenção humana.

Kits compreendendo dois recipientes incluem preferencialmente um mecanismo que permite que o conteúdo de um recipiente seja transferido para o outro para mistura sem contaminação. Quando um recipiente contém cefquinoma sólida (ou um seu sal) e outro recipiente contém um solvente, o kit pode, por exemplo, compreender um espigão de transferência (e.g. uma agulha ventilada) que forma uma parte, pode ser furado ou pode ser ligado (através, por exemplo, de um encaixe Luer) ao topo do recipiente de solvente. Em tais concretizações a tampa do recipiente que contém o sólido pode compreender uma rolha de borracha resiliente ou outra estrutura (e.g. rolha de bromobutilo) que pode ser furada pelo espigão, permitindo assim que o solvente flua do recipiente do solvente para o recipiente que contém o sólido para mistura. No caso de o recipiente do solvente ser um material de resina mole, o solvente pode, por exemplo, ser forçado a passar para o recipiente contendo sólido espremendo suavemente o recipiente do solvente. A seguir à remoção do espigão é, preferencialmente, permitido que o sólido se dissolva no solvente. A mistura pode 14 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ ser agitada, por exemplo, através de um suave movimento da mão ou do braço para assegurar que o sólido se dissolve completamente. Uma vez o sólido dissolvido, a agulha de um dispositivo de seringa pode ser inserida através da mesma estrutura de borracha ou outra para retirar a mistura do recipiente para a seringa para administração parentérica ao animal doente.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos e de nenhum modo são limitativos do remanescente desta divulgação.

Exemplo 1. Kit de exemplo

Pode ser preparado um kit possuindo os componentes seguintes: (1) um frasco de vidro do tipo II incolor de 100 ml compreendendo 5,56 g de sulfato de cefquinoma. Isto é equivalente a 4,5 g de massa de cefquinoma activa, tendo em conta a pureza média (i.e. 810 mg/g). (2) um frasco de vidro do tipo I incolor de 100 ml compreendendo uma solução de fosfato de sódio dibásico preparada combinando 4, 936 g de Na2HP04.2H2O, 0,96 g de álcool benzílico e água estéril suficiente para levar o volume total no frasco a 96 ml.

Um kit análogo possuindo menores quantidades pode ser similarmente preparado. Por exemplo, pode ser preparado um kit possuindo os seguintes componentes: (1) um frasco de vidro do tipo II incolor de 30 ml compreendendo 1,67 g de sulfato de cefquinoma. Isto é equivalente a 1,35 g de massa de cefquinoma activa (2) um frasco de vidro do tipo I incolor de 30 ml compreendendo uma solução de fosfato de sódio dibásico preparada combinando 1,491 g de Na2HP04.2H2O, 0,29 g de álcool benzílico e água estéril suficiente para levar o volume total no frasco a 29 ml. 15 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ

Exemplo 2. Outro kit de exemplo.

Foi preparado um kit possuindo os componentes seguintes: (1) um frasco de vidro do tipo II incolor de 100 ml compreendendo 5,56 g de sulfato de cefquinoma. (2) um frasco de vidro do tipo I incolor de 100 ml compreendendo uma solução de fosfato de sódio dibásico preparada combinando 7, 742 g de Na2HPC>4.2H20 e água estéril suficiente para levar o volume total a 96 ml.

Exemplo 3. Estudo de Retirada e Tolerância em Gado

Foi realizado um estudo para determinar a concentração de resíduos de cefquinoma no tecido muscular e dos rins num ponto único de tempo de 12(^+0,5) h após administração subcutânea diária de 2 mg de massa de cefquinoma activa por quilograma de peso corporal durante cinco dias consecutivos. Adicionalmente, foi realizada a avaliação da irritação no local da injecção.

Animais.

Sete vitelos Angus cruzados (tipo de alimentação comercial; obtidos na Gary Cope de Wellington, CO) foram seleccionados a partir de um grupo inicial de 11 vitelos e distribuídos aleatoriamente por um grupo de controlo e um de tratamento; (1) um grupo de tratamento de 3 novilhos castrados, (2) um grupo de tratamento de 3 novilhas intactas não prenhes e (3) um grupo de controlo de 1 novilha intacta não prenhe. Os animais tinham aproximadamente 8 meses de idade e pesavam de 184 a 208 kg no início da experiência.

Antes do início dos tratamentos os animais foram vacinados subcutaneamente nas regiões axilares, evitando quaisquer injecções no pescoço, com Clostridium chauvoei, septicum, novyi, sordelli e perfringens C & D Bacterin-Toxoid (ELECTROID™) , série n.° 655C, exp. 05JUL2004, Schering Plough Animal Health); e vírus mortos de rinotraqueíte bovina, vírus da diarreia bovina, parainfluenza 3 e vírus sincicial respiratório bovino (VIRASHIELD™ 5, série n.° 45-255C, exp. 07JUN2004, Grand Laboratories, Inc.). Adicionalmente, foi aplicado como uma solução de aplicação ("pour-on") um anti-helmíntico, ivermectina (PROMECTIN B™, lote n.° 2030318, 16 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ exp. 3/04, VEDCO). Os vitelos foram colocados em quarentena durante pelo menos 14 dias, e então aclimatados durante, pelo menos, 7 dias adicionais. Não foram administrados produtos farmacêuticos e antimicrobianos adicionais aos vitelos para além das injecções de cefquinoma que foram administradas para tratar os vitelos tal como discutido abaixo.

Os animais foram abrigados como um grupo misto, mas separados de outros animais de estudo sob condições exteriores naturais em currais sem cama. Para os primeiros 12 dias (i.e., até 11 dias antes dos tratamentos começarem), os vitelos foram alimentados com feno de erva comprida 2 vezes por dia aproximadamente equivalente a 3% do seu peso corporal por dia. A começar no sétimo dia (i.e., 16 dias antes dos tratamentos começarem), os animais foram também alimentados com trinca de milho até aproximadamente meia libra por vitelo por refeição. Com inicio no décimo segundo dia, o regime de duas vezes por dia foi alterado para alimentação de feno de erva comprida numa quantidade aproximadamente equivalente a 1,5% do peso corporal do animal por dia, mais um concentrado para vitelos não medicado (Calf Concentrate 32, Ranch-Way, Inc., Fort Collins, CO) numa quantidade de aproximadamente 0,25 libras por vitelo por refeição. Cada animal foi observado em relação a anomalias clínicas pelo menos uma vez por dia, e examinado por um veterinário no 7o dia e no dia antes do início dos tratamentos. Tal como no dia antes do início dos tratamentos, verificou-se que todos os 7 vitelos estavam saudáveis e não apresentavam sinais anormais ou outras anomalias. Os animais foram pesados no 16° dia e no dia antes do início dos tratamentos. Blocos de sais mineralizados (MORTON™ IOFIX™ T-M) estiveram disponíveis todo o tempo. Água fresca esteve também disponível todo o tempo.

Durante o período de tratamento, os animais foram observados duas vezes por dia (uma vez de manhã e uma vez à tarde) no que se refere à mortalidade, morbidade ou outras anomalias clínicas. Os pesos corporais foram determinados no primeiro dia do tratamento e no sexto dia.

Preparação de formulação parentérica de cefquinoma.

Foi utilizado nesta experiência um pó de sulfato de cefquinoma reconstituivel (G.C. Hanford Mfg. Co. (Syracuese, 17 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ ΝΥ, USA)) em frascos de vidro. Cada frasco continha 4,5 de massa de cefquinoma activa sob a forma de um pó seco estéril possuindo um Certificado de Análise ("C de A") de 846 mg/g de cefquinoma (102% reivindicado no rótulo). Estes frascos foram armazenados a 2-8°C.

Um diluente de fosfato de sódio dibásico 300 mM (Vital Pharma, Inc., Riveria Beach, FL, EUA)) em frascos de plástico mole foi utilizado para reconstituir o pó de sulfato de cefquinoma. O diluente tinha um pH de 9,0 e C de A de 41,8 mg/ml de fosfato dissódico. Este diluente foi armazenado a temperaturas ambientes de 62-76°F.

Agulhas ventiladas de fluxo lateral da B. Braun Medicai Inc. (Bethlehem, PA, EAU; Melsungen, Alemanha) foram utilizadas para transferir o diluente para os frascos de pó para misturar. Antes de utilização, estas agulhas estavam armazenadas em bolsas de papel seladas com plástico. 0 pó de cefquinoma sólida foi reconstituído com o diluente no dia da administração. Pretendia-se que a solução reconstituída contivesse uma concentração de massa de cefquinoma activa de 45 mg/ml, embora as amostras analisadas das formulações reconstituídas tivessem de 47 a 50 mg/ml (i.e., de 4 a 10% mais) e uma média de 48 mg/ml (i.e. 6% mais) . As formulações reconstituídas foram mantidas à temperatura ambiente nos frascos ou seringas pré-cheias num recipiente isolado tapado para transporte para as instalações de doseamento aos animais.

Doseamento.

Cada dose para animal foi baseada no seu peso corporal no dia 1. A concentração da dose alvo foi de 2 mg de massa de cefquinoma activa por kg de peso corporal. Deste modo, com base numa concentração de massa de cefquinoma activa estimada de 45 mg/ml na formulação reconstituída, a quantidade administrada por dia a cada animal tratado foi calculada como se segue: peso corporal x 2 (mg/kg) 45 (mg de cefquinoma activa/ml) volume da formulação de cefquinoma reconsti- = tuida administrada 18 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ Ο volume da dose foi injectado com uma precisão de 0,2 ml utilizando seringas de 12 ml com graduações de 0,2 ml. Os volumes de dose foram arredondados até aos 0,2 ml mais próximos (e.g., um volume de dose calculado de 7,11 ml será arredondado para 7,2 ml) . As agulhas nas seringas eram de 16 ga, 0,75 polegadas. Os pesos corporais foram tais que apenas uma única injecção de <10 ml era requerida por dia por vitelo. O vitelo de controlo não recebeu injecções. Tal como para os vitelos tratados, em cada um dos dias de estudo 1-5, os 3 bezerros e as 3 novilhas foram doseadas subcutaneamente no pescoço para se conseguir aproximadamente 2 mg de cefquinoma activa por kg de peso corporal. Os locais de dosagem foram alternados da esquerda para a direita ao longo dos dias (dia 1, local 1; anterior esquerdo; dia 2, local 2: anterior direito; dia 3, local 3: meio esquerdo; dia 4, local 4: posterior direito e dia 5, local 5; posterior esquerdo). As injecções foram administradas aproximadamente ao mesmo tempo em todos os dias de tratamento.

Recolha de tecidos.

Cada um dos seis vitelos tratados foram humanamente eutanizados 11,5 h após o seu quinto tratamento (dentro de um protocolo de tolerância de 12 + 0,5 h) . O vitelo de controlo foi humanamente eutanizado antes das 12 h de término dos animais tratados.

Tecido muscular foi recolhido dos tríceps direito e esquerdo e do músculo longissimus dorsi esquerdo e direito de cada vitelo. Para se conseguirem amostras compostas proporcionais 1:1 de tríceps e L. dorsi que tinham aproximadamente 0,5 kg por lado do corpo, as quatro peças foram desbastadas até aproximadamente 250 g e os pesos foram registados. A amostra de tríceps esquerdos foi combinada com a amostra de L. dorsi esquerdo e a combinação foi utilizada como amostra de retenção. As amostras de tríceps direitos e de L. dorsi direitos foram combinadas e utilizadas para a análise de concentração residual. 19 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ

Ambos os rins esquerdo e direito foram recolhidos e retirou-se a gordura, o material capsular e os ureteres e então foram pesados. 0 rim esquerdo foi cortado longitudinalmente ao meio. Metade foi utilizada para fins de ensaio do Teste de Rastreio Antimicrobiano Rápido (FAST, Fast Antimicrobial Screen Test). 0 rim direito foi utilizado para análise da concentração residual.

Os órgãos e as cavidades torácicos e abdominais de cada vitelo foram examinados por um patologista certificado no que se refere à patologia e outras anomalias. Adicionalmente, os locais da injecção foram avaliados por um patologista certificado.

Resultados 0 vitelo de controlo não tinha níveis de cefquinoma detectáveis nos rins ou nos músculos (limites de detecção 0,200 ppm e 0,0650 ppm, respectivamente). A cefquinoma não era detectável nos músculos de qualquer vitelo tratado. As concentrações de cefquinoma nos rins nos vitelos tratados variavam de 1,69 ppm a 2,83 ppm. Todos os tecidos dos vitelos tratados estavam em consequência abaixo de 1,34 para os músculos e 7,82 ppm para os rins 12 h após o final do tratamento, dando suporte a um período de segurança de zero.

Entre todos os vitelos, a única verificação de patologia visível dos órgãos do abdómen e tórax foi uma massa pendente de 2x5 cm na cavidade pélvica de um bezerro tratado. Esta massa foi determinada como sendo tecido necrótico encapsulado por tecido conjuntivo fibroso e de longa duração, não estando portanto relacionada com as actividades do estudo.

Durante a análise antemortem dos locais de injecção, apenas um vitelo apresentou uma reacção no local da injecção. Esse vitelo apresentou um inchaço suave (6 cm de comprimento, 4 cm de largura, 1 cm de altura) no local da sua quinta injecção um dia após a injecção. Nenhumas outras reacções de calor, inchaço ou dor foram apresentadas por qualquer vitelo.

Durante a análise postmortem dos locais de injecção, apenas foi observada uma única anomalia (induração, 5x6, ligeira) nos 30 locais examinados como superfícies da pele 20 ΕΡ 1 945 223/ΡΤ exterior sem incisões. Anomalias, contudo, foram observadas em 28 dos 30 locais examinados, quer in situ sob a superfície da pele com tecido subjacente quer em núcleos excisados com faca. Estas são principalmente hemorragia, edema, necrose e infiltração de células inflamatórias nos tecidos conjuntivos subcutâneos. Foi determinado, contudo, que a maioria destas anomalias eram lesões reversíveis mínimas a ligeiras e que a administração subcutânea da formulação de cefquinoma a 2 mg/kg durante 5 dias foi bem tolerada. A expressão "farmaceuticamente aceitável" é utilizada como adjectivo nesta patente para significar que o substantivo modificado é adequado para utilização num produto farmacêutico. Quando é utilizado, por exemplo, para descrever um excipiente numa composição farmacêutica, este caracteriza o excipiente como sendo compatível com os outros ingredientes da composição e não sendo desvantajosamente prejudicial para os animais receptores pretendidos.

As palavras "compreender", "compreende" e "compreendendo" nesta patente (incluindo nas reivindicações) devem ser interpretadas inclusivamente e não exclusivamente. Esta interpretação pretende ser a mesma que a interpretação que é dada a estas palavras nas leis da propriedade industrial dos Estados Unidos.

Lisboa, 2010-10-07

Claims (13)

1. ΕΡ 1 945 223/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Composição líquida adequada para administração parentérica a um mamífero, peixe ou ave, caracterizada por a solução compreender; uma quantidade terapeuticamente eficaz de cefquinoma ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e fosfato de sódio dibásico.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a cefquinoma ou um seu sal estarem presentes na composição numa concentração de 44 a 57 mg/ml.
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por o fosfato de sódio dibásico estar presente na composição numa concentração que é suficiente para conferir um pH de 6 a 7 à composição.
4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por a composição compreender álcool ! benzílico.
5. 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por a composição compreender sulfato de ; cefquinoma.
6. 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por a composição compreender: sulfato de cefquinoma numa concentração de 52 a 57 mg/ml e fosfato de sódio dibásico numa concentração de 300 a 350 mM.
7. 7. Utilização de uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para o fabrico de um medicamento para tratar uma infecção bacteriana.
8. 8. Kit, em que o kit compreende: um primeiro recipiente compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de cefquinoma ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; um segundo recipiente compreendendo água, e fosfato de sódio dibásico ou um seu hidrato. ΕΡ 1 945 223/ΡΤ 2/2
9. 9. Kit de acordo com a reivindicação 8 em que o primeiro recipiente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de sulfato de cefquinoma.
10. 10. Kit de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que o fosfato de sódio dibásico está presente no kit na forma de uma solução aquosa de fosfato de sódio dibásico no segundo recipiente.
11. 11. Kit de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, em que o kit compreende ainda um dispositivo para administrar parentericamente uma mistura da cefquinoma (ou do seu sal) e uma solução de fosfato de sódio dibásico a um mamífero.
12. 12. Kit de acordo com a reivindicação 11, em que o dispositivo compreende uma seringa.
13. 13. Kit de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que o mamífero é um animal bovino, equino ou suíno. Lisboa, 2010-10-07