JPH0662419B2 - 抗生物質組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗生物質組成物に関する。

従来の技術 ７β−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル]−２−メトキシイミノアセタミド]−
３−(１−イミダゾ[１，２−b]−ピリダジニウム)メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート(以下ＳＣＥ
−２７８７と略称する)は特開昭６２−１４９６８２に
具体的に開示されている式(Ｉ) で示される化合物でグラム陰性菌のみならず、緑膿菌を
含むグラム陰性菌に対しても強い抗菌力を示す他、近年
注目されつつあるメチシン−セフェム耐性ブドウ球菌
(ＭＲＳＡ)感染症に対しても比較的強い有効性を示すこ
とから抗菌剤として極めて有用な抗生物質である。

発明が解決しようとする問題点 ＳＣＥ−２７８７自体は上記したようにすぐれた抗菌力
を示す化合物であるが、水に溶けにくいという欠点を有
する。更にＳＣＥ−２７８７は、その塩酸塩(以下、Ｓ
ＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)と略称する)にすることによ
り、水に対する溶解性の向上が図れるものの、ＳＣＥ−
２７８７(ＨＣｌ)も依然として注射投与時に蒸留水等の
溶解液にて溶解する場合、通常の粉末注射剤に比べ溶解
速度が遅くまた一度溶解させても時間の経過と共に表に
示すとおり不溶物が析出するという問題点を有する。

したがって、ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)を投与するため
には、溶解後即時に投与するか、または極端に希釈した
溶液(１mg／ml以下)を使用することになるが、前者にお
いては調剤室にて調製した後、投与するまでの間に結晶
が析出してくる可能性がある。また、後者においては有
効濃度の確保及び大容量の注射液量となることからいず
れも注射製剤上、極めて好ましくなく、改善が望まれ
る。さらに、ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)はそのpHが低い
ことにより筋肉内注射する場合、投与部筋肉細胞の壊
死，白変，褐変，出血などの局所作用や溶血が予測さ
れ、この点についても改善が望まれる。従って本発明の
目的は、ＳＣＥ−２７８７および／又はＳＣＥ−２７８
７(ＨＣｌ)の溶解性が改善され、かつ上記の局所作用及
び溶血作用が抑制された注射製剤を提供することにあ
る。

問題点を解決するための手段 本発明者等は上記した問題点を解決すべく鋭意検討を重
ねた結果、予想外にもＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)に薬理
的に許容される塩基性物質(以下単に無毒性塩基性物質
ということがある。)を配合することによりＳＣＥ−２
７８７(ＨＣｌ)の保存安定性(不溶物析出及び主薬等安
定性)を損なうことなく、(1)ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)
は溶解後そのＨＣｌが無毒性塩基性物質により中和さ
れ、ＳＣＥ−２７８７となるにもかかわらず、溶解後の
不溶物析出がなく、しかも(2)上記の局所作用，溶血作
用が消失する等問題点が同時に解決されることを知見
し、更に検討を重ね本発明を完成した。

すなわち、本発明は７β−[２−(５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル)−２(Ｚ)−メトキシイ
ミノアセタミド]−３−[(イミダゾ[１，２−b]−ピリダ
ジニウム)メチル]−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト・塩酸塩と薬理的に許容される塩基性物質とを含有す
ることを特徴とする抗生物質組成物に関する。

本発明に用いるＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)結晶は、一般
に水および有機溶媒の存在下にＳＣＥ−２７８７と塩酸
又は塩化水素を反応させ、晶出する結晶を採取し、所望
により結晶を脱有機溶媒に付して、有機溶媒和していな
いＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)結晶に変えることによって
製造することができる。この場合ＳＣＥ−２７８７とし
ては無晶状のものも結晶形のものも用いることができ
る。あるいはＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)の結晶は固状の
ＳＣＥ−２７８７と塩化水素ガスを反応させることによ
っても製造することができる。本方法の場合脱有機溶媒
の工程を一切要しないという利点がある。

尚、最初の本発明のＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)の結晶化
にあたっては、希塩酸にＳＣＥ−２７８７結晶を溶解
し、約半量に濃縮後、ジメチルホルムアミドを加え、室
温で器壁をこすりながら、アセトンを徐々に加えていっ
て晶出させた。このようにして得られた結晶をたね結晶
として利用することにより、塩化水素又は塩酸とＳＣＥ
−２７８７を反応させて種々の条件下でＳＣＥ−２７８
７(ＨＣｌ)の晶出が可能になった。

本発明組成物の原料物質であるＳＣＥ−２７８７は、例
えば、上記の特開昭６２−１４９６８２就中、実施例１
３に記載された方法に従い無晶形の状態で製造される。

ＳＣＥ−２７８７の結晶はＳＣＥ−２７８７の無晶形粉
末を少量の水に溶解するか、又は常法により精製，濃縮
することにより製造することが出来る、又、ＳＣＥ−２
７８７(ＨＣｌ)水溶液を炭酸水素ナトリウム等アルカリ
によって中和することによっても製造することができ
る。

有機溶媒を使わないＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)の上記製
法を、更に詳しく述べれば、通常固状のＳＣＥ−２７８
７に約０．０１％から約３％程度好ましくは約０．０５
％から約２％程度の濃度のＨＣｌガスを含有するガスを
接触させることにより行なわれる。このようなＨＣｌガ
スを希釈するガスとしては例えば二酸化炭素或は窒素等
が好ましい。この方法において出発原料としてのＳＣＥ
−２７８７は通常結晶を用いるのが好都合であることが
多い。

有機溶媒の存在下でのＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)結晶の
製造は、通常はＳＣＥ−２７８７(無晶状もしくは結晶
形)１重量部に対し０．１重量部以上(上限は制限されな
いが、経済的観点からは１０重量部程度迄が好ましい)
望ましくは１乃至５重量部の水と用いた水の約１乃至１
０倍量の有機溶媒の存在下、１当量以上(やはり上限は
制限されないが経済的な面から５当量程度までが一般に
望ましい)の塩酸を反応させることにより行える。

有機溶媒としては例えばケトン類(例、アセトン)，エー
テル類(例、テトラヒドロフラン)，低級アルコール
(例、メタノール，エタノール等)，エステル類(例、酢
酸エチル等)，炭化水素類(例、ベンゼン)，アミド類
(例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド)，ニトリル類
(例、アセトニトリル)，ハロゲン化炭化水素類(例、塩
化メチレン)等が用いられる。ＨＣｌは塩酸を水溶液で
用いても又上記した溶媒の溶液にして用いてもよくある
いは、水及び有機溶媒中にＳＣＥ−２７８７(結晶又は
無晶状のもの)を溶解又は懸濁させた中に塩化水素を吹
きこむ形で用いてもよい。上記のようにして、水と有機
溶媒の存在下、ＳＣＥ−２７８７とＨＣｌとの反応はた
だちに起こるが、それらを晶出させるのに要する時間
は、用いた水、有機溶媒及びＨＣｌの量等にもよるが、
収率を高めるためには、好ましくは約５分程度から一昼
夜程度かけるのが望ましい。

本発明のＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)の結晶は、より好ま
しくは一般にＳＣＥ−２７８７結晶を水に溶解又は懸濁
し、塩酸を加えるか、又は直接ＳＣＥ−２７８７を塩酸
に溶解し、有機溶媒を加えることによって結晶を晶出さ
せ、これを例えばろ取などの手段によって採取すること
ができる。更に、ここで得られる有機溶媒和物について
は、脱有機溶媒に付すことによって、有機溶媒和してい
ないＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)の結晶の形に変えること
ができる。

ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)の有機溶媒和物は、例えば、
アセトン溶媒和物の場合、ＳＣＥ−２７８７(結晶)１重
量部に対し１／３乃至１０重量部望ましくは１／３乃至
２重量部の水に懸濁し１乃至５当量の塩酸を加えて溶解
し、次いで用いた水の２乃至６倍量のアセトン好ましく
は３乃至５倍量のアセトンでＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)
アセトン和物を晶出させることによって得るのがより好
ましい。このようにして得られたＳＣＥ−２７８７(Ｈ
Ｃｌ)アセトン和物の場合は、通常０．５乃至１当量の
アセトンを含む。また、エタノール和物の場合は、前記
のＳＣＥ−２７８７の塩酸溶液に用いた水の２乃至５倍
量のエタノール望ましくは２乃至３倍量のエタノールで
ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)エタノール和物を晶出させる
ことによって得るのが好ましい。ここに得られたＳＣＥ
−２７８７(ＨＣｌ)エタノール和物は通常０．５乃至
１．５当量のエタノールを含む。更に、上記のように効
率的に得られるＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセトン和物
をエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等上
述した有機溶媒等で撹拌すればそれぞれ対応する溶媒和
物を作ることができる。あるいはエタノール和物は、ア
セトン和物にエタノールで飽和した窒素を通気し製造す
ることもできる。得られたそれぞれのＳＣＥ−２７８７
(ＨＣｌ)溶媒和物は粉末Ｘ線回折より結晶性をしめす。
得られたＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)溶媒和物は純度も高
く安定性も良好である。

一方このようにして得られる溶媒和物のうち、有機溶媒
の溶媒和物については医薬に用いるに際してはこのよう
な有機溶媒を脱離することが望ましいが、通常の真空乾
燥等では、ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)自体を損なうこと
なく、十分溶媒を脱離することが難かしい。本発明で
は、本問題点を解決するために炭酸ガス等を用いる超臨
界ガス抽出法や加湿法等により高温にすることなく、効
率的に溶媒を脱離することができる。ＳＣＥ−２７８７
(ＨＣｌ)は脱溶媒後、真空乾燥、送風乾燥等の慣用的乾
燥方法により乾燥することもできる。例えばＳＣＥ−２
７８７(ＨＣｌ)アセトン和物、ＳＣＥ−２７８７(ＨＣ
ｌ)エタノール和物等のＳＣＥ−２７８７溶媒和物は、
例えば二酸化炭素を用いる超臨界ガス抽出により次のよ
うにして脱溶媒することができる。又加湿法において
は、関係湿度５０〜９０％望ましくは６０乃至８０％の
加湿空気または窒素を試料中に通気し自体公知の常法に
従い脱溶媒出来る。このようにして得られたＳＣＥ−２
７８７(ＨＣｌ)は粉末Ｘ線回折より結晶性をしめす。

超臨界ガス抽出は抽出器に固状のセファロスポリン化合
物を充填しこれに超臨界二酸化炭素を連続的にまたは断
続的に通過させ、超臨界二酸化炭素で固状のセファロス
ポリン化合物に含まれる溶媒を抽出することにより行な
われる。本発明に用いられる好ましい抽出器は耐圧容器
であり通常温度調節機構を有する。耐圧性能としては二
酸化炭素の臨界圧力75.3kg/cm²(絶対圧力)以上の圧力に
耐えることが必要であるが通常約100から500kg/cm²であ
る。抽出器の形状は特に限定されないがガス出入口ノズ
ル，固状のセファロスポリン化合物を充填取り出しのた
めのノズルまたは蓋を有する竪型円筒槽が好ましい。ま
た抽出器内には固状のセファロスポリン化合物を保持す
る機構が必要であるが固状のセファロスポリン化合物の
粒度，腐蝕性，仕込み，取り出しの操作性，設備の経済
性の観点から種々の型式のものを選定しうる。例えば槽
底部に目皿を設け、ろ布や金属網(例、ステンレス製)を
張って保持する方法，多孔性焼結金属(例、ステンレス)
やセラミック製フィルターを設置する方法，底部に金属
網(例、ステンレス製)やろ布を張った円筒容器に固状の
セファロスポリン化合物を充填しこれを抽出器内に装着
する方法などから目的に応じて最適な方式を選定し得
る。

本発明の方法で用いられる装置の内最も簡単な装置の例
を第１図及び第２図に示す。

第１図は、二酸化炭素ボンベの上部からガス状の二酸化
炭素を供給する例、第２図は、二酸化炭素ボンベの底部
から直接液化二酸化炭素を供給する例を示す。

第１図，第２図においては超臨界二酸化炭素を抽出器１
上部から下方へ流しているがこの逆でも構わない。この
場合は粉末状のセファロスポリン化合物のロスをなくし
また排気系の配管や弁の閉塞を防止するために容器内上
部または容器出口真近にフィルターを設置するのが好ま
しい。

本発明方法で用いられる超臨界二酸化炭素とは、臨界温
度31.1℃及び臨界圧力75.3kg/cm²(絶対圧力)以上の状態
にある二酸化炭素が好都合である。

本発明方法で用いられる超臨界二酸化炭素は、二酸化炭
素の臨界温度31.1℃以上であればよいが、温度の制御
性，セファロスポリン化合物の熱安定性などの点から３
５から５０℃程度が好ましい。又超臨界二酸化炭素の圧
力は二酸化炭素の臨界圧力75.3kg/cm²(絶対圧力)以上で
あればよいが、圧力の制御性，経済性などの観点から８
０から300kg/cm²(絶対圧力)程度が好ましい。また超臨
界二酸化炭素の流量は、特に制限はないが、通常固状の
セファロスポリン化合物１kg当り0.5から５０kg/時間程
度が適当である。

また超臨界二酸化炭素を加湿して使用したり、あらかじ
め固状のセファロスポリン化合物の含湿度を調整した上
で脱溶媒を行なうなど従来の加湿脱溶媒法と同様の条件
をとることも出来る。例えば超臨界二酸化炭素に対して
約0.1から５％(W/W％)の水蒸気を含有させたり、固状の
セファロスポリン化合物に乾燥後のセファロスポリン化
合物得量の５から５０％(W/W％)の水分を含湿させ超臨
界二酸化炭素で脱溶媒化を行なってもよい。

セファロスポリン化合物が複数の溶媒を含有する場合、
これらの溶媒は同時に脱溶媒することができる。固状の
セファロスポリン化合物は、あらかじめ粉砕して粉末状
とした後用いるのが好ましい。

又加湿法においては、関係湿度５０〜９０％望ましくは
６０乃至８０％の加湿空気または窒素をＳＣＥ−２７８
７(ＨＣｌ)有機溶媒和物に通気し常法に従い脱有機溶媒
出来る。このようにして得られたＳＣＥ−２７８７(Ｈ
Ｃｌ)は粉末Ｘ線回折より結晶性を示す。

ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)の結晶としては、例えば、下
記の三種の代表的結晶形が挙げられる。

すなわち、(Ａ)第４図に示すような、格子面間隔(d)が
１４．２，７．４，４．９，４．７，４．１，３．８，
３．７，３．５，３．４，３．３に特徴的ピークを示す
粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形(参考例１７の結
晶等)，(Ｂ)第５図に示すような格子面間隔(d)が８．
６，６．５，５．４，４．２，３．６，３．４に特徴的
ピークを示す粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形(参
考例９の結晶等)及び(Ｃ)第６図に示すような格子面間
隔(d)７．３，７．０，６．６，５．３，４．９，４．
８，４．０，３．６，３．４に特徴的ピークが表われる
粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶形(参考例１４の結
晶等)が挙げられる。

本発明で使用される薬理的に許容される(すなわち無毒
性)塩基性物質としては具体的に例えば炭酸水素ナトリ
ウム，炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ
土類金属の炭酸塩類、例えばリン酸２ナトリウム，リン
酸２カリウムなどの炭酸塩類以外の無機塩基類、例えば
メチルグルカミントリス(ヒドロキシメチル)アミノメタ
ン，Ｌ−アルギニンなどの有機塩基類等があげられる
が、これらの例示に限定されるものではない。要するに
無毒性塩基性物質として化学分野で使用されるもので水
溶性のものはどのようなものでも本発明で好都合に使用
されうる。上記の塩基のうち、とりわけ炭酸ナトリウ
ム，炭酸水素ナトリウムで代表されるアルカリ金属炭酸
塩が通常好都合に適用される。

ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)と無毒性塩基性物質との配合
割合は、ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)を構成するＨＣｌ
(塩化水素)と無毒性塩基性物質との量比が通常約１：
０．５〜５．０当量、より好ましくは約１：１．２〜
３．０当量程度さらに好ましくは約１：１．４〜２．０
当量にするのが良い。

従って炭酸水素ナトリウム，メチルグルカミンなどの一
酸塩基類はＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)に対して通常約
０．５〜２．５モル程度好ましくは約１．２〜２．０モ
ル程度、炭酸ナトリウムなど二酸化基類は通常０．２５
〜２．５０モル程度、好ましくは０．６〜１．５モル程
度に配合するのが良い。

本発明の抗生物質組成物はＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)に
無毒性塩基性物質を上記の量比で自体公知の手段で配合
することにより製造される。この際、例えば塩酸リドカ
イン，塩酸メピバカイン等の局所麻酔剤など自体公知の
医薬添加物をさらに必要により本発明の効果を損なわな
い範囲で配合してもよい。ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)及
び無毒性塩基性物質等は通常粉状あるいは結晶状のもの
が使用され、本発明の組成物は通常固体である。

本発明のＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)と炭酸塩類を例え
ば、バイアルに充填する場合は、これらを充填して後、
通常バイアル内を真空にして封栓(以下、便宜上真空封
栓と略することがある)して保存すれば酸化分解を防ぐ
と共に用時に注射用蒸留水，生理食塩水，局所麻酔剤の
水溶液等の溶解液の注入が容易であり、炭酸ガスが発生
して主薬の溶解速度が著しく促進される。従って静置状
態での急速溶解が可能であるので特に好適である。さら
に、この場合、バイアル内の空間は発生した炭酸ガスで
充満されるので得られるＳＣＥ−２７８７溶液は酸化分
解せず安定で溶解後も、保存することができるという利
点も有する。封栓時のバイアル内真空度は通常約０〜５
００mmHg，より好ましくは約０〜１００mmHgである。溶
解液の添加量はＳＣＥ−２７８７ １gに対して通常約
１〜１００ml(１０mg／ml〜１g／ml)である。

また、例えば炭酸塩類以外の無機塩基類および有機塩基
類を使用する場合には、これら塩基類を溶解した溶解液
にＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)を添加することによってＳ
ＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)溶液を調製してもよい。この場
合、ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)溶液は、通常除菌ろ過し
た後容器に充填する。また、例えばこれらを更に凍結乾
燥に付してもよい。このようにして得られた注射用凍結
乾燥製剤の場合には用時に注射用蒸留水，生理食塩水，
局所麻酔剤の水溶液を注入することにより容易に溶解す
ることができる。溶解液の添加量は炭酸塩類と配合した
場合と同様のＳＣＥ−２７８７ １gに対して通常約１
〜１００mlである。

このようにして得られるＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)溶液
はたとえば手術用器具、病室、飲料水などの消毒剤等の
外用殺菌剤として使用しうるのみならず、たとえば人、
マウス、ラット、犬などの温血動物に対してグラム陽性
菌やグラム陰性菌に起因する感染性疾患の治療薬として
筋肉内注射あるいは静脈内注射により投与される。

手術用器具の外用殺菌剤として使用する場合は、ＳＣＥ
−２７８７に換算して約１００μg／ml水溶液を製造し
手術用器具に散布すればよく、人あるいはマウスのエシ
エリヒア・コリ感染により尿路感染症に対しては、ＳＣ
Ｅ−２７８７に換算して約５〜５０mg／kgを、好ましく
は１日３〜４回に分けてＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)溶液
を筋肉内又は静脈内注射すればよい。本発明の実施の態
様として例えば第３図で示すようなバイアルあるいはア
ンプル等により供給することができる。

発明の効果 本発明の抗生物質組成物は、注射剤として使用された場
合、局所作用、出血等が抑制されるとともに保存安定性
にすぐれ、かつ溶解性がより改良され特に経時的溶状変
化が見られない。

実施例 以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるべきもの
ではない。

尚、以下の参考例において、安定性のデータは、それぞ
れ記載の条件で、記載の期間保存後、その残存率を高速
液体クロマトグラフィーによって測定した。又、％とあ
るのは別段のことわりのない限り“w/w％”を表わす。

参考例１ ＳＣＥ−２７８７(無晶性)からＳＣＥ−２７８７(結晶)
の製造 特開昭６２−１４９６８２の実施例１３に従って得られ
るＳＣＥ−２７８７凍結乾燥品(本品は無晶形である)１
００gを蒸留水４００mlに溶解し、室温で１．５時間撹
拌し晶出させた。得られた結晶をろ取し蒸留水１００ml
で洗浄後、減圧下乾燥しＳＣＥ−２７８７(結晶)７７．
６gを得た。

元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₇Ｎ₉Ｓ₂Ｏ₅・3.3Ｈ₂Ｏ 計算値:Ｃ 39.69； Ｈ 4.14； Ｎ 21.92； Ｓ 11.15 実測値:Ｃ 39.81； Ｈ 3.88； Ｎ 21.92； Ｓ 11.45 参考例２ ＳＣＥ−２７８７の塩酸溶液よりＳＣＥ−２７８７(結
晶)の製造 参考例１で得たＳＣＥ−２７８７(結晶) ５６．６gを蒸留水３００mlに懸濁し、１Ｎ−塩酸１０
０ccを加えて溶解する。この溶液を無水炭酸ナトリウム
を用いてpH約４に調整した。３時間室温で時々振り混ぜ
ながら晶出した。得られた結晶を蒸留水で１５０mlで洗
浄後、減圧下乾燥しＳＣＥ−２７８７(結晶)４２．４g
を得た。

参考例３ ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)(無晶性)の製造 参考例１で得たＳＣＥ−２７８７(結晶)５１５mgを蒸留
水２０mlに懸濁し、１Ｎ−塩酸１mlを加え、凍結乾燥に
よりＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)(無晶性)を得た。本品は
水分３．５％を含む。

元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₉ＣｌＯ₅Ｓ₂・2.5Ｈ₂Ｏ 計算値:Ｃ 38.22； Ｈ 3.88； Ｎ 21.11； Ｃｌ 5.94 実測値:Ｃ 38.04； Ｈ 4.05； Ｎ 21.26； Ｃｌ 5.87 本品の４０℃、１週間の安定性は残存率９４％であっ
た。

参考例４ ＳＣＥ−２７８７よりＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセト
ン和物の結晶 参考例１で得たＳＣＥ−２７８７(結晶) １１．３gを、１Ｎ−塩酸２０mlに溶解し、アセトン７
７mlを撹拌下徐々に加えた後、室温で７時間撹拌し晶出
させた。得られた結晶をろ取しアセトン:水(６：１)の
混液２０mlで洗浄し更にアセトン４０mlで洗浄後、送風
乾燥しＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセトン和物７．６g
を得た。本品は水分２．６％、アセトン８．０％(０．
８５モル)を含んでいた。本品の４０℃及び６０℃８日
間の安定性はそれぞれ残存率９８％、９７％であった。

参考例５ ＳＣＥ−２７８７よりＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセト
ン和物の結晶 参考例１で得たＳＣＥ−２７８７(結晶)１３８．４g を
３Ｎ−塩酸２４０mlに溶解し、アセトン７２０mlを撹拌
下徐々に加えた後、種晶(下記参考例１６で得た結晶)を
加えて室温で２時間撹拌し晶出させた。更にアセトン３
６０mlを撹拌下１時間かけて滴下し、滴下後４時間撹拌
晶出した。得られた結晶をろ取しアセトン:水(６：１)
の混液１９５mlで洗浄し更にアセトン４８０mlで洗浄
後、乾燥空気により送風乾燥しＳＣＥ−２７８７(ＨＣ
ｌ)アセトン和物１２６．６gを得た。本品は水分５．３
％、アセトン７．３％(０．８モル)を含んでいた。

参考例６ ＳＣＥ−２７８７よりＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)エタノ
ール和物の結晶 参考例１で得たＳＣＥ−２７８７(結晶) １１．２gを２Ｎ−塩酸３０mlに溶解し、エタノール６
０mlを撹拌下徐々に加えた後、室温で３０時間撹拌晶出
した。得られた結晶をろ取しエタノール:水(４：１)の
冷却した混液５０mlで洗浄した。更にエタノール５０ml
で洗浄後、乾燥空気により送風乾燥しＳＣＥ−２７８７
(ＨＣｌ)エタノール和物５．８gを得た。本品は水分
４．８％、エタノール８．６％(１．２モル)を含んでい
た。

参考例７ ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセトン和物よりＳＣＥ−２
７８７(ＨＣｌ)エタノール和物の結晶 参考例５で得たＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセトン和物
３．０gをエタノール３０mlに懸濁し４．５時間撹拌し
た。得られた結晶をろ取しエタノール３５mlで洗浄後、
乾燥空気により送風乾燥更に減圧乾燥によりＳＣＥ−２
７８７(ＨＣｌ)エタノール和物２．８gを得た。本品は
水分３．０％、エタノール７．５％(１．０モル)を含ん
でいた。本品はＮＭＲよりアセトンの存在は認められな
かった。本品の４０℃及び６０℃８日間の安定性はそれ
ぞれ残存率９８％、９８％であった。

参考例８ ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセトン和物よりＳＣＥ−２
７８７(ＨＣｌ)メタノール和物の結晶 参考例５で得たＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセトン和物
１gを、メタノール１０mlに懸濁し室温で６時間撹拌し
た。得られた結晶をメタノール５mlで洗浄後、乾燥空気
により送風乾燥によりＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)メタノ
ール和物８９０mgを得た。本品は水分３．１％、ＮＭＲ
よりメタノールは約１モル含まれアセトンの存在は認め
られなかった。

参考例９ ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセトン和物よりＳＣＥ−２
７８７(ＨＣｌ)Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド和物の結
晶 参考例５で得たＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセトン和物
１gを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０mlに懸濁し
室温で６時間撹拌した。得られた結晶をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５mlで洗浄後、乾燥空気により送風乾燥
によりＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド和物６２５mgを得た。本品は水分２．３％、Ｎ
ＭＲよりＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは約１モル含ま
れアセトンの存在は認められなかった。本品の粉末Ｘ線
回折図を第５図に示した。

参考例１０ ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセトン和物の超臨界ガス抽
出による脱溶媒 参考例５で得たＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセトン和物
を直径２５mm，高さ５０mmの下部にろ過板を有する竪堅
円筒容器に充填し、容器外温と流体入口温度を４０℃
に、容器内圧力を２００kg／cm²に調節しながら、二酸
化炭素を容器上部から下方へ粉体層を通して流し(流量:
２／分，標準状態換算)アセトンの抽出除去を行なっ
た。(第１図装置利用) 本品は水分を３．７％含みガスクロスマトグラフィーよ
り残存アセトンは０．５％であった。

ＩＲ(KBr)cm^-1: 1784 ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)： 3.48(2H,dd,J＝26.1,18.9H
z)，3.87(3H,s)，5.17(1H,d,J＝5.4Hz)，5.50(2H,broad
s)，5.85(1H,dd,J＝9.0,5.4Hz)，8.04(1H,dd,J＝9.0,
4.5Hz)，8.41(1H,d,J＝1.8Hz)，8.41(1H,d,J＝1.8Hz)，
8.85(1H,d,J＝1.8Hz)，8.98(1H,d,J＝9.0Hz)，9.11(1H,
d,J＝4.5Hz) 参考例１１ ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)エタノール和物の超臨界ガス
抽出による脱溶媒 参考例６で得たＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)エタノール和
物４gを参考例１０と同様にして脱溶媒を行ないＳＣＥ
−２７８７(ＨＣｌ)３．５gを得た。本品は水分２．７
％含まれガスクロマトグラフィーより残存エタノールは
０．１％以下であった。本品は参考例１０と同様のＮＭ
Ｒスペクトルを与えた。本品の４０℃及び６０℃３週間
の安定性はそれぞれ残存率で９８％、９４％であった。

参考例１２ ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)アセトン和物の加湿脱有機溶
媒 グラスフィルター上に参考例５で得たＳＣＥ−２７８７
(ＨＣｌ)アセトン和物５．０gをとり、１０℃の水層を
通過させ加湿した空気をフィルターを通して送り(流量
１／分)脱溶媒した後、減圧下乾燥しＳＣＥ−２７８
７(ＨＣｌ)４．８５gを得た。本品は水分８．２％含ま
れＮＭＲより残存アセトンは０．２％以下であった。本
品は参考例１０と同様のＮＭＲスペクトルを与えた。

元素分析値 Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₉ＣｌＯ₅Ｓ₂・2.5Ｈ₂Ｏ 計算値:Ｃ 38.22； Ｈ 3.88； Ｎ 21.11； Ｃｌ 5.94 実測値:Ｃ 38.17； Ｈ 3.56； Ｎ 21.02； Ｃｌ 5.96 参考例１３ ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)エタノール和物の加湿脱溶媒 グラスフィルター上で参考例７で得たＳＣＥ−２７８７
(ＨＣｌ)エタノール和物４．０g に酢酸ナトリウムの飽
和水溶液を通過させ加湿した空気をフィルターを通して
送り脱溶媒し、ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)３．０g を得
た。本品はガスクロマトグラフィーより残存エタノール
は０．１％以下であった。得られたＳＣＥ−２７８７
(ＨＣｌ)を減圧下乾燥し、下記の実施例に用いるととも
に各種含水状態における安定性を測定した。４０℃及び
６０℃１週間及び５週間の残存率を下表に示す。

参考例１４ ＨＣｌを窒素で希釈したガスを用いたＳＣＥ−２７８７
結晶のＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)結晶への変換 参考例１に従って製造したＳＣＥ−２７８７結晶２．５
g(水分２．４％)を直径２５mmの竪型円筒グラスフィル
ターに充填し、流量２００ml／分の１％ＨＣｌガス(窒
素で希釈)と流量１８００ml／分の窒素ガスを混合する
ことによって調製した０．１％ＨＣｌガスを塩化カルシ
ウムＵ字管を通して乾燥しながら容器上部より下方へ粉
体層を通して２５時間流し、ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)
結晶への変換を行なった。これに窒素ガスを１１時間流
し、第６図の粉末Ｘ線図に示すようなＳＣＥ−２７８７
(ＨＣｌ)結晶を得た。

参考例１５ ＨＣｌを二酸化炭素で希釈したガスを用いたＳＣＥ−２
７８７結晶のＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)結晶への変換 参考例１に従って製造したＳＣＥ−２７８７結晶２．５
g(水分９．１％)を参考例１４と同様の容器に充填し、
流量８００ml／分の１％ＨＣｌガス(窒素で希釈)と流量
７２００ml／分の二酸化炭素ガスを混合することによっ
て調製した０．１％ＨＣｌガスを塩化カルシウムＵ字管
を通して乾燥しながら容器上部より下方へ粉体層を通し
て２０時間流し、ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)結晶への変
換を行なった。これに二酸化炭素ガスを１２時間流し、
ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)結晶を得た。本品は３．６％
の水分を含んでおり、高速液体クロマトグラフィーによ
る含量測定と硝酸銀滴定によるＣｌ含量測定の結果１．
０モルのＨＣｌを含んでいた。

参考例１６ 参考例１に従って製造したＳＣＥ−２７８７(結晶)５６
３mgを１Ｎ−ＨＣｌ １mlに溶かし、減圧下約半量に濃
縮した。残渣にＤＭＦ１mlを加え溶解後、アセトン５ml
を少量ずつ加えつつスパーテルで刺激を加え続けたとこ
ろ、室温でゆっくり結晶化がおこった。本品は、偏光顕
微鏡での観察から結晶性であることが確認された。

ＳＣＥ−２７８７(結晶)５６３mgを別途１Ｎ−ＨＣｌ
１mlに溶かし、撹拌下アセトン４mlをゆっくり加え、上
記で得られた結晶を種晶として室温で加えたところ、徐
々に結晶化がおこった。得られた結晶を減圧下ろ取し、
アセトンで洗浄後減圧下乾燥し、アセトンを含む(ＮＭ
Ｒ)結晶としてＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)２８０mgを得
た。本品は水分２．６％，アセトン８．０％を含む。

参考例１７ ＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)エタノール和物の加湿脱溶媒 参考例７に準じた方法で得たＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)
エタノール和物の結晶３．０g(エタノール９．９％，水
分０．８３％)を直径２５mmの竪型円筒グラスフィルタ
ーに充填し、１８℃の水層を通過させ加湿した窒素ガス
を３時間通気して、脱溶媒すると第４図の粉末Ｘ線回折
図に示すようなＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)結晶３．０g
を得た。本品は１３．７％の水分を含んでおり、ガスク
ロマトグラフィーより残存エタノールは０．０１％以下
であった。

実施例１ 内容量３５mlのバイアルに参考例６で得たＳＣＥ−２７
８７(ＨＣｌ)結晶１．０７gと無水炭酸ナトリウム１５
２．２mgを充填後バイアル内を５０mmＨgに調節し、封
栓した。尚、これに注射用蒸留水３mlを加え溶解すると
溶解が極めて容易であった。また溶解後２４時間を経過
しても不溶物析出など溶状に変化は認めなかった。

実施例２ 内容量１７mlのバイアルに参考例７で得たＳＣＥ−２７
８７(ＨＣｌ)結晶０．５４gと無水炭酸ナトリウム９
９．１mgを充填後、バイアル内を５０mmＨgに調節し、
封栓した。これに局方生理食塩水３mlを加え、溶解する
と溶解が極めて容易であった。また溶解後２４時間を経
過しても不溶物析出など溶状に変化は認めなかった。

実施例３ 内容量３５mlのバイアルに参考例７で得たＳＣＥ−２７
８７(ＨＣｌ)結晶１．０７gと無水炭酸水素ナトリウム
２４１．１mgを充填後、バイアル内を２mmＨgに調節
し、封栓を行った。これに注射用蒸留水２０mlを加え溶
解すると溶解が極めて容易であった。また溶解後２４時
間を経過しても不溶物析出などの溶状に変化は認めなか
った。

実施例４ 内容量９mlのバイアルに参考例７で得たＳＣＥ−２７８
７(ＨＣｌ)結晶０．２６８gと無水炭酸マグネシウム６
０．３mgを充填後バイアル内を２０mmＨgに調節し、封
栓を行った。これに注射用蒸留水３mlを加え溶解すると
溶解が極めて容易であった。また溶解後２４時間を経過
しても不溶物析出など溶状に変化は認めなかった。

実施例５ メチルグルカミン５６．０gを２００mlの注射用蒸留水
に溶解し、この溶解液に参考例１０で得たＳＣＥ−２７
８７(ＨＣｌ)結晶１０７．１gを添加撹拌溶解し、注射
用蒸留水で全量３００mlとした。除菌ろ過後、内容量１
７mlのバイアルに１．５ml充填した。充填バイアルを凍
結乾燥し、注射剤とした。これに注射用蒸留水３mlを加
え溶解すると溶解が極めて容易であった。また溶解後２
４時間を経過しても不溶物析出など溶状に変化は認めな
かった。

実施例６ リン酸２ナトリウム・１２Ｈ₂Ｏ ７４．４gを１５０ml
の注射用蒸留水に溶解し、この溶解液に参考例１０で得
たＳＣＥ−２７８７(ＨＣｌ)結晶１０７．１gを添加、
撹拌溶解し、注射用蒸留水で全量を２００mlとした。除
菌ろ過後、内容量９mlのバイアルに０．５mlを充填し
た。充填バイアルを凍結乾燥し、注射剤とした。これに
注射用蒸留水３mlを加え溶解すると溶解が極めて容易で
あった。また溶解後２４時間を経過しても不溶物析出な
ど溶状に変化は認めなかった。

実施例７ 実施例５の方法においてメチルグルカミン５６．０gの
代わりにトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン３４．
７gを使用して同様に処理して抗生物質組成物を得た。
この組成物に注射用蒸留水３mlを加え溶解すると溶解が
極めて容易であった。また溶解後２４時間を経過しても
不溶物析出など溶状に変化は認めなかった。

実施例８ 内容量１７mlのバイアルに参考例１０で得たＳＣＥ−２
７８７(ＨＣｌ)結晶１．１２gと無水炭酸ナトリウム１
６４．５mgを充填後バイアル内を５０mmＨgに調節し、
封栓した。尚、これに注射用蒸留水３mlを加え溶解する
と溶解が極めて容易であった。また溶解後２４時間を経
過しても不溶物析出など溶状に変化は認めなかった。

実施例９ 内容量１７mlのバイアルに参考例１０で得たＳＣＥ−２
７８７(ＨＣｌ)結晶１．１７gと無水炭酸ナトリウム１
６４．５mgを充填後バイアル内を５０mmＨgに調節し、
封栓した。尚、これに０．５％塩酸メピバカイン水溶液
３mlを加え溶解すると溶解が極めて容易であった。また
溶解後２４時間を経過しても不溶物析出など溶状に変化
は認めなかった。

実施例１０ 内容量１３０mlのバイアルに参考例１０で得たＳＣＥ−
２７８７(ＨＣｌ)結晶１．１７gと無水炭酸ナトリウム
１６４．５gを充填後バイアル内を１０mmＨgに調節し、
封栓した。尚、これに１００mlの生理食塩液を加え溶解
すると溶解が極めて容易であった。また溶解後２４時間
を経過しても不溶物析出など溶状に変化は認めなかっ
た。

実施例１１ 内容量２mlのアンプルに参考例１０で得たＳＣＥ−２７
８７(ＨＣｌ)結晶３３５μgと無水炭酸ナトリウム４
９．４μg及び塩化ナトリウム９mgを充填後溶封した。
尚、これに注射用蒸留水１mlを加え溶解すると溶解が極
めて容易であった。また溶解後２４時間を経過しても不
溶物析出など溶状に変化は認めなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図,第２図は本発明の超臨界ガス抽出による脱溶媒
に用いられる最も簡単な装置を示す。 １……抽出器、５……加熱器 ２……二酸化炭素ボンベ、６……圧力調節弁 ３……凝縮器 ４……高圧定量ポンプ 第１図 二酸化炭素ボンベ２から供給される二酸化炭素は凝縮器
３で液化され、高圧定量ポンプ４で加圧液送される。さ
らに加熱器５で所定の温度まで加熱され超臨界二酸化炭
素にされた後、固状のセファロスポリン化合物があらか
じめ充填されている抽出器１に入る。超臨界二酸化炭素
は固状のセファロスポリン化合物と接触して残存溶媒を
抽出した後、圧力調節弁６を通して廃棄される。 第２図 二酸化炭素ボンベ２から直接液化二酸化炭素が供給さ
れ、高圧定量ポンプ４で加圧液送後加熱器５で超臨界二
酸化炭素にされる。以下、第１図と同様。 第３図は本発明の抗生物質組成物を充填し、封栓真空し
た図を表す。第３図の１はアルミキャップ、２はゴム
栓、３は本発明組成物、４はバイアルビンを表す。 第４図は、参考例１７で得た目的物の粉末Ｘ線回折図
(ＣuＸα，５０ＫＶ，１００mＡ)を示す。 第５図は、参考例９で得た目的物の粉末Ｘ線回折図(Ｃu
Ｘα，４０ＫＶ，７０mＡ)を示す。 第６図は、参考例１４で得た目的物の粉末Ｘ線回折図
(ＣuＸα，５０ＫＶ，１０mＡ)を示す。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】７β−[(Ｚ)−２−(５−アミノ−１，２，
   ４−チアジアゾール−３−イル)−２−メトキシイミノ
   アセタミド]−３−(１−イミダゾ[１，２−b]−ピリダ
   ジニウム)メチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
   ト・塩酸塩と薬理的に許容される塩基性物質とを含有す
   ることを特徴とする抗生物質組成物。
2. 【請求項２】薬理的に許容される塩基性物質がアルカリ
   金属炭酸塩である請求項１記載の抗生物質組成物。