ES2553639T3 - Método para purificar bromuro de rocuronio - Google Patents

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ES2553639T3
ES2553639T3 ES11864391.5T ES11864391T ES2553639T3 ES 2553639 T3 ES2553639 T3 ES 2553639T3 ES 11864391 T ES11864391 T ES 11864391T ES 2553639 T3 ES2553639 T3 ES 2553639T3
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Zhiwen ZENG
Peng Wang
Wenling Zhang
Xini Zhang
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Abstract

Método para purificar bromuro de rocuronio bruto, caracterizado por formular el bromuro de rocuronio bruto que va a purificarse en una disolución acuosa al 5~40% en masa, destilar a presión reducida, añadir carbono activo o gel de sílice en una cantidad del 1~5% en masa del bromuro de rocuronio bruto para adsorción, filtrar y congelar rápidamente el filtrado en hielo, que se somete después a liofilización para obtener bromuro de rocuronio.

Description

DESCRIPCION
Metodo para purificar bromuro de rocuronio Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de la medicina, particularmente a un metodo para purificar el farmaco 5 bromuro de rocuronio.
Antecedentes de la invencion
El bromuro de rocuronio es un relajante muscular no despolarizante esteroideo desarrollado por la empresa holandesa Organon, y se comercializo por primera vez en los EE.UU. en 1994. Este farmaco es actualmente el relajante muscular mas ampliamente usado internacionalmente, y en Norteamerica y en la mayona de los pafses 10 europeos, su consumo es el mayor entre todos los relajantes musculares. El bromuro de rocuronio es un relajante muscular de amonio monocuaternario novedoso y se usa como adyuvante anestesico para la intubacion endotraqueal bajo anestesia y la relajacion muscular durante la cirugfa, y es el relajante muscular no despolarizante que tiene el tiempo de comienzo mas corto en el uso clmico. Se caracteriza por un rapido comienzo de accion, una rapida recuperacion, una debil inhibicion del sistema cardiovascular y por no tener efecto de liberacion de histamina. 15 El bromuro de rocuronio tiene la siguiente formula qmmica estructural:
imagen1
La patente europea EP0287150 da a conocer por primera vez un procedimiento para preparar bromuro de rocuronio, en el que se obtiene bromuro de rocuronio sometiendo 17p-acetato de 2p-(4-morfolinil)-16p-(1-pirrolidinil)-5a- 20 androstan-3a-ol (denominado a continuacion en el presente documento Rocu 8) y 3-bromopropileno a una reaccion
de cuaternizacion, y la ecuacion de la reaccion es la siguiente:
imagen2
Tras completarse la reaccion, se evapora el lfquido de reaccion hasta la sequedad, se disuelve el producto en 25 diclorometano y se anade la disolucion resultante a dietil eter para recoger y obtener bromuro de rocuronio. El bromuro de rocuronio obtenido a partir de este metodo tiene un contenido muy alto de disolvente residual, y en experimentos se encuentra que el contenido de disolvente residual puede ser de hasta el 16%, y que el 3- bromopropileno residual es de hasta aproximadamente 400 ppm.
Ademas, el grupo ester en la posicion 17 de la estructura del bromuro de rocuronio se hidrolizara para formar una 30 impureza hidrolizada (impureza C en la farmacopea USP), que se forma por la reaccion del material del reactante Rocu 8 que reacciona de manera incompleta en la etapa anterior con 3-bromopropileno, y la reaccion de hidrolisis simultanea que se produce durante el procesamiento posterior del bromuro de rocuronio o con el agua contenida en el mismo. Es la impureza principal que es necesario controlar en el producto de formulacion, y tiene la siguiente formula qmmica estructural:
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imagen3
Impureza C
Ademas, la impureza generada por la descomposicion de Rocu 8 que ha reaccionado de manera incompleta y la descomposicion del bromuro de rocuronio durante el procesamiento posterior y el almacenamiento (impureza A en la farmacopea USP) tambien es la principal impureza que es necesario controlar en el producto de formulacion, y tiene la siguiente formula qmmica estructural:
imagen4
Impureza A
Ademas, se notifica que los halohidrocarburos inferiores tienen genotoxicidad, y generalmente la toxicidad disminuye en el orden de bromohidrocarburos, clorohidrocarburos y fluorohidrocarburos. Por consiguiente, el material de partida 3-bromopropileno usado en la smtesis del bromuro de rocuronio tambien es una posible sustancia que tiene genotoxicidad.
La patente estadounidense US2006058275 da a conocer un metodo para liofilizar bromuro de rocuronio, en el que se anade una disolucion de tampon que comprende acido acetico y acetato de sodio durante la liofilizacion. Puesto que el agua y el acido acetico en el sistema de tampon tienden a disminuir a medida que avanza la liofilizacion, el valor de pH durante la liofilizacion es inestable, el producto final se descompone gravemente y el producto resultante no es un bromuro de rocuronio puro individual. La patente britanica GB2445746 menciona un procedimiento para liofilizar una disolucion acuosa de bromuro de rocuronio: se disuelve bromuro de rocuronio en una disolucion acuosa con un pH de menos de 4~5 (ajustando el valor de pH con dioxido de carbono), despues se emplea dioxido de carbono para ajustar el pH a 8 o menos, luego se concentra la disolucion y se detecta para determinar la cantidad de disolventes residuales, y despues se lleva a cabo la liofilizacion. Este procedimiento es tedioso de realizar, y la cantidad de 3-bromopropileno residual en el producto resultante es de mas de 100 ppm. Por tanto, es de gran importancia desarrollar un metodo para preparar bromuro de rocuronio con alta pureza.
Sumario de la invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar un metodo para preparar bromuro de rocuronio con alta pureza.
El bromuro de rocuronio es un farmaco soluble en agua que es extremadamente propenso a hidrolisis e inestable. Se generan facilmente impurezas desconocidas cuando se calienta, y se forman facilmente solvatos con muchos disolventes, de manera que los disolventes residuales son muy diffciles de eliminar. Puesto que los disolventes organicos unidos se disocian una vez que el bromuro de rocuronio se disuelve en agua, el disolvente es facil de eliminar en este momento, y el bromuro de rocuronio es relativamente estable a baja temperatura. En vista de esto, resulta muy adecuado purificar este producto mediante el uso de liofilizacion. Sin embargo, en un procedimiento de liofilizacion normal todavfa no pueden controlarse bien los disolventes residuales en el producto.
Tras una investigacion, los presentes inventores han encontrado los siguientes aspectos.
En primer lugar, el bromuro de rocuronio se formula con agua para dar una disolucion acuosa al 5~40% en masa, con un valor de pH de entre 8~9,5, y cuanto mayor es la concentracion de bromuro de rocuronio, menor es el valor
de pH de la disolucion. La disolucion acuosa de bromuro de rocuronio se hidroliza mas lentamente a baja temperatura, a un valor de pH de 8~9,5, y bajo buena proteccion de gas nitrogeno.
En segundo lugar, el uso de carbono activo o gel de sflice para eliminar impurezas, especialmente para absorber 3- bromopropileno, en bromuro de rocuronio es muy eficaz. Tras una investigacion, los presentes inventores han 5 encontrado que, empleando la misma tecnologfa, sin adicion de carbono activo o gel de sflice, la cantidad de 3- bromopropileno residual en el bromuro de rocuronio resultante es de mas de 100 ppm, mientras que tras la adicion de carbono activo o gel de sflice, la cantidad puede controlarse a 10 ppm o menos.
De manera mas interesante, los presentes inventores han encontrado que, tras haberse tratado con el metodo de la presente invencion, el producto resultante tambien es mas estable en comparacion con el producto no tratado. Tras 10 una investigacion, los presentes inventores han encontrado que, cuando la humedad en el bromuro de rocuronio es del 4% o mas, un periodo de almacenamiento de aproximadamente 10 dfas a temperatura ambiente da lugar a que las impurezas hidrolizadas esten fuera de los lfmites y hace que aparezcan una gran cantidad de impurezas desconocidas; tras purificarse con el metodo de la presente invencion, y controlarse la humedad para que sea del 4% o menos y preferiblemente del 0,5% o menos, el nivel de impurezas no cambia sustancialmente tras un periodo 15 de almacenamiento de un mes a temperatura ambiente.
La presente invencion proporciona un metodo para purificar bromuro de rocuronio bruto, que emplea el siguiente protocolo:
formular bromuro de rocuronio bruto que va a purificarse en una disolucion acuosa al 5~40% en masa, destilar a presion reducida de preferiblemente 20+5 mbar, anadir carbono activo o gel de sflice en una cantidad del 1~5% en 20 masa del bromuro de rocuronio bruto para adsorcion, filtrar y congelar rapidamente el filtrado en hielo, que se somete despues a liofilizacion para obtener bromuro de rocuronio.
Preferiblemente, la disolucion acuosa contiene el 15~35% de bromuro de rocuronio en masa.
Mas preferiblemente, la destilacion a presion reducida se lleva a cabo bajo la proteccion de gas nitrogeno.
Mas preferiblemente, la destilacion a presion reducida se lleva a cabo a una temperatura de 0~15°C, y el tiempo de 25 destilacion es de no mas de 5 horas, preferiblemente 2~5 horas.
Preferiblemente, la temperatura para congelar rapidamente el material en hielo es de -80~20°C, preferiblemente -40~20°C
Preferiblemente, la temperatura del material para el secado primario al inicio de la liofilizacion es de -80~10°C, preferiblemente -40~10°C.
30 Preferiblemente, el secado primario se lleva a cabo durante 0~30 horas, mas preferiblemente en el plazo de 15 horas.
Preferiblemente, la temperatura para el secado por desorcion en la liofilizacion es de 15~40°C, preferiblemente 25~40°C.
Preferiblemente, el secado por desorcion se lleva a cabo durante 0~20 horas, preferiblemente 3~15 horas.
35 En comparacion con la tecnica anterior, el metodo de purificacion de la presente invencion puede controlar eficazmente la cantidad de 3-bromopropileno residual y el aumento de impureza C hidrolizada, y permite que tanto el contenido de agua como de disolventes residuales se adapten a la norma USP33 estipulada en la farmacopea de los EE.UU. La tecnica del metodo de la presente invencion en sencilla en cuanto a la tecnologfa, conveniente en cuanto a la operacion y facil de controlar, y el producto obtenido a partir del mismo tiene buena calidad. La pureza mediante 40 HPLC del bromuro de rocuronio obtenido que puede lograrse es de hasta el 99% o mas, el area de HPLC de la impureza C es de menos del 0,20%, la cantidad de 3-bromopropileno residual es de menos de 10 ppm, la humedad es de menos del 4,0% y los disolventes residuales se adaptan a los requisitos de la farmacopea. El metodo de la presente invencion logra la mejora y optimizacion de la tecnica anterior, es muy beneficioso para la produccion industrial y es muy competitivo en el mercado.
45 Descripcion de los dibujos
La figura 1 es un espectro de difraccion de rayos X del polvo liofilizado de bromuro de rocuronio.
Realizaciones detalladas
Para entender mejor la presente invencion, las realizaciones preferidas de la presente invencion se describen en combinacion con ejemplos. Sin embargo, ha de entenderse que estas descripciones son solo para la ilustracion 50 adicional de las caractensticas y ventajas de la presente invencion, mas que para limitar las reivindicaciones de la presente invencion.
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El metodo para purificar bromuro de rocuronio proporcionado en la presente invencion se lleva a cabo espedficamente de la siguiente forma.
Etapa 1: formular el bromuro de rocuronio bruto que va a purificarse en una disolucion acuosa al 5~40% en masa, destilar preferiblemente a presion reducida de 20+5 mbar, anadir carbono activo o gel de sflice en una cantidad del 1~5% en masa del bromuro de rocuronio bruto para adsorcion.
En la misma, la concentracion en masa de la disolucion acuosa de bromuro de rocuronio es preferiblemente del 15~35%. La destilacion a presion reducida se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de 0~15oC, mas preferiblemente de 0~10oC. El tiempo de destilacion es preferiblemente de 0~5 horas, mas preferiblemente de 2~5 horas.
Preferiblemente, la destilacion a presion reducida se lleva a cabo bajo la proteccion de gas nitrogeno.
Etapa 2: filtrar la disolucion acuosa de bromuro de rocuronio y liofilizar el filtrado.
Se filtra la disolucion acuosa tratada mediante carbono activo o gel de sflice, y el filtrado se coloca en bandejas de liofilizacion del liofilizador. Para garantizar el efecto de liofilizacion, el espesor del material lfquido no debe ser demasiado grande.
Etapa 3: congelar rapidamente el filtrado, y despues comenzar la liofilizacion.
En la misma, el material se congela rapidamente hasta una temperatura de -80~-20oC, preferiblemente de -40~-30oC. La temperatura para el secado primario en la liofilizacion se establece en -40~-10oC, preferiblemente en -25~-10oC. El tiempo de duracion para el secado primario es de 0~30 horas, mas preferiblemente de 15 horas o menos. La temperatura para el secado por desorcion se establece en 15~40oC, preferiblemente en 25~40oC. El tiempo de duracion para el secado por desorcion es de 0~20 horas, mas preferiblemente de 3~15 horas. El espectro de difraccion de rayos X del polvo cristalino obtenido de bromuro de rocuronio se muestra en la figura 1, a partir de la cual puede observarse que el polvo obtenido es amorfo.
El metodo de purificacion de la presente invencion puede controlar eficazmente la cantidad de 3-bromopropileno residual y el aumento de impureza C hidrolizada, y permite adaptar tanto el contenido de agua como de disolventes residuales a la norma USP33 estipulada en la farmacopea de los EE.UU. La tecnica del metodo de la presente invencion en sencilla en cuanto a la tecnologfa, conveniente en cuanto a la operacion y facil de controlar, y el producto obtenido a partir del mismo tiene buena calidad. La pureza mediante HPLC del bromuro de rocuronio obtenido que puede lograrse es de hasta el 99% o mas, el area de HPLC de la impureza C es de menos del 0,20%, la cantidad de 3-bromopropileno residual es de menos de 10 ppm, la humedad es de menos del 4,0% y la cantidad total de disolventes residuales se adapta a los requisitos de la farmacopea.
Los efectos de la presente invencion se ilustraran mediante ejemplos espedficos. Sin embargo, el alcance de proteccion de la presente invencion no se limita por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1: Purificacion del bromuro de rocuronio bruto con el metodo de la presente invencion
Se preparo un bromuro de rocuronio bruto con referencia al metodo en el documento EP0287150. Tras la deteccion, los disolventes residuales en el producto bruto fueron: 379 ppm de 3-bromopropileno, 3000 ppm de diclorometano y el 15% de dietil eter. La pureza mediante HPLC de la impureza A es del 0,08%, y no se detecto impureza C.
Se disolvieron 10,0 g del bromuro de rocuronio bruto anterior en 30,0 g de agua desionizada y se enfrio la disolucion hasta 5°C. Se llevaron a cabo desplazamiento con gas nitrogeno y luego destilacion a presion reducida. Se controlo la presion de destilacion para que fuera de aproximadamente 20+5 mbar (presion positiva). Tras el tratamiento durante 3,5 horas, se anadieron 0,4 g de gel de sflice y se mantuvo la mezcla a la temperatura con agitacion durante 30 min. Se filtro la mezcla y se recogio el filtrado en una bandeja y despues se congelo rapidamente en hielo a -40°C. Se controlo el grado de vado a 0~5 Pa para llevar a cabo la liofilizacion. Finalmente, se calento la mezcla hasta 35°C y se llevo a cabo secado a vado a la temperatura durante 10 horas, para producir 8,2 g de bromuro de rocuronio.
Tras la liofilizacion, los disolventes residuales en el bromuro de rocuronio fueron 3-bromopropileno: 6,0 ppm, dietil eter: 200 ppm. La humedad fue del 0,50%, el area de HPLC de la impureza A fue del 0,02% y el area de hPlC de la impureza C fue del 0,09%.
Ejemplo 2: Comparacion del metodo de la presente invencion con un metodo de purificacion convencional
Preparacion de bromuro de rocuronio bruto: se anadieron 200,0 g de 17p-acetato de 2p-(4-morfolinil)-16p-(1- pirrolidinil)-5a-androstan-3a-ol y 140 ml de 3-bromopropileno en una botella de 1000 ml bajo la proteccion de gas nitrogeno a una temperatura constante de 25°C con agitacion mecanica. Se completo la reaccion tras 1,25 horas. Se anadio 500 ml de acetonitrilo con agitacion para la disolucion. Se filtro la disolucion mediante succion y se concentro el filtrado mediante evaporacion rotatoria hasta la sequedad. Se anadieron 800 ml de diclorometano para la
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disolucion y se anadio lentamente la disolucion gota a gota a 48 l de metil terc-butil eter con agitacion vigorosa. Tras completarse la adicion, se agito la mezcla en un bano de hielo durante 1 hora. Se filtro la mezcla y se sometio la torta de filtro recogida a secado a vado a temperatura ambiente durante 2 d^as para producir 260,5 g de bromuro de rocuronio bruto.
Se detectaron los disolventes residuales del bromuro de rocuronio bruto anterior: 550 ppm de 3-bromopropileno, el 9,0% de metil terc-butil eter, 2000 ppm de acetonitrilo fueron y el 0,5% de diclorometano. El area de HPLC de bromuro de rocuronio fue de mas del 99,5%, el area de HPLC de la impureza A fue del 0,02% y no se detecto impureza C.
Se sometio el bromuro de rocuronio bruto a tres metodos de purificacion que se describen en detalle a continuacion. Metodo 1. Secado a vado convencional
Se molieron 10,0 g del bromuro de rocuronio bruto anterior para dar polvos finos y se sometio a secado a vado en un horno de secado a vado a 40°C durante un dfa, para producir 8,8 g de bromuro de rocuronio.
Se sometio a prueba el bromuro de rocuronio obtenido a partir del secado a vado, y los resultados de los disolventes residuales fueron los siguientes: 60 ppm de 3-bromopropileno, 400 ppm de metil terc-butil eter, 150 ppm de acetonitrilo, 60 ppm de diclorometano fueron; la humedad era del 3,50%; el area de HPLC de la impureza C fue del 0,11%, el area de HPLC de la impureza A fue del 0,26% y aparecieron dos impurezas desconocidas respectivamente a 1,1 y 1,3 veces del tiempo pico principal, siendo el area de HPLC de cada una de ellas del 0,05%.
Metodo 2. Purificacion del bromuro de rocuronio bruto mediante el metodo de la presente invencion sin anadir carbono activo y gel de sflice
Se disolvieron 10,0 g del bromuro de rocuronio bruto anterior en 50,0 g agua desionizada y se enfrio la disolucion hasta 10°C. Se llevaron a cabo desplazamiento con gas nitrogeno y luego destilacion a presion reducida. Se controlo la presion de destilacion para que fuera de aproximadamente 20+5 mbar (presion positiva). Tras el tratamiento durante 3,5 horas, se recogio el material lfquido en una bandeja y despues se congelo rapidamente en hielo a -40°C. Se controlo el grado de vado a 0~5 Pa para llevar a cabo la liofilizacion. Finalmente, se calento la mezcla hasta 35°C y se llevo a cabo secado a vado a la temperatura durante 3 horas, para producir 8,9 g de bromuro de rocuronio.
Tras la liofilizacion, los disolventes residuales en el bromuro de rocuronio fueron 3-bromopropileno: 17,9 ppm, metil terc-butil eter: N.D., acetonitrilo: 78 ppm, humedad del 2,60%; el area de HPLC de la impureza A fue del 0,10% y el area de HPLC de la impureza C fue del 0,30%.
Metodo 3. Purificacion del bromuro de rocuronio bruto mediante el metodo de la presente invencion
Se disolvieron 10,0 g del bromuro de rocuronio bruto anterior en 50,0 g de agua desionizada y se enfrio la disolucion hasta 10°C. Se llevaron a cabo desplazamiento con gas nitrogeno y luego destilacion a presion reducida. Se controlo la presion de destilacion para que fuera de aproximadamente 20+5 mbar (presion positiva). Tras el tratamiento durante 3,5 horas, se anadieron 0,4 g de carbono activo y se mantuvo la mezcla a la temperatura con agitacion durante 30 min. Se filtro la mezcla y se recogio el filtrado en una bandeja y despues se congelo rapidamente en hielo a -40°C. Se controlo el grado de vado para que fuera de 0~5 Pa para llevar a cabo la liofilizacion. Finalmente, se calento la mezcla hasta 35°C y se llevo a cabo secado a vado a la temperatura durante 6 horas, para producir 8,7 g de bromuro de rocuronio.
Tras la liofilizacion, los disolventes residuales en el bromuro de rocuronio fueron 3-bromopropileno: 3,0 ppm, metil terc-butil eter: N.D., acetonitrilo: 78 ppm. La humedad fue del 2,6%, el area de HPLC de la impureza A fue del 0,02% y el area de HPLC de la impureza C fue del 0,10%.
La tabla 1 muestra los detalles.
Tabla 1. Comparacion del metodo de la presente invencion para purificar bromuro de rocuronio bruto con un metodo convencional
3-Bromo propileno Metil terc- butil eter Acetonitrilo Humedad Impureza A Impureza C Impurezas desconocidas
Metodo 1
60 ppm 400 ppm 150 ppm 3,5% 0,26% 0,11% 2, 0,05%
Metodo 2
17,9 ppm N.D. 78 ppm 2,6% 0,10% 0,30% N.D.
Metodo 3
3,0 ppm N.D. 78 ppm 1,7% 0,02% 0,10% N.D.
Ejemplo 3: Prueba de humedad y estabilidad del bromuro de rocuronio bruto
Con respecto a la estabilidad de propio bromuro de rocuronio, cuanto menor es la humedad residual, mas estable es el producto. Tras una investigacion, los presentes inventores encontraron que cuando la humedad en el bromuro de
rocuronio era del 4% o mas, un periodo de almacenamiento de aproximadamente 10 dfas a temperatura ambiente da lugar a que las impurezas hidrolizadas esten fuera de los Ifmites tal como se estipula en la norma USP33 y hace que aparezcan un gran numero de impurezas desconocidas (veanse los datos que se muestran en la tabla 2); cuando la humedad se controlo a aproximadamente el 0,5%, los niveles de impurezas no cambiaron 5 sustancialmente tras un periodo de almacenamiento de un mes a temperatura ambiente.
Tabla 2. Estabilidad en almacenamiento a temperatura ambiente de una muestra de bromuro de rocuronio con una humedad del 4,5%
Sustancias implicadas (HPLC)
Impureza A
Impureza C Impureza desconocida individual Impurezas totales
Dfa 0
0,02% 0,06% N.D. 0,08%
Dfa 10
0,25% 0,36% 0,12% 0,73%
Dfa 20
0,30% 0,40% 0,20% 0,90%
Dfa 30
0,35% 0,50% 0,20% 1,05%
Tabla 3. Estabilidad en almacenamiento a temperatura ambiente de una muestra de bromuro de rocuronio con una humedad del 0,5%
Sustancias implicadas (HPLC)
Impureza A Impureza C Impureza desconocida individual Impurezas totales
Dfa 0
0,02% 0,06% N.D. 0,08%
Dfa 10
0,02% 0,06% N.D. 0,08%
Dfa 20
0,03% 0,06% N.D. 0,09%
Dfa 30
0,03% 0,06% N.D. 0,09%
10

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Metodo para purificar bromuro de rocuronio bruto, caracterizado por formular el bromuro de rocuronio bruto que va a purificarse en una disolucion acuosa al 5~40% en masa, destilar a presion reducida, anadir carbono activo o gel de sflice en una cantidad del 1~5% en masa del bromuro de rocuronio bruto para
    5
    adsorcion, filtrar y congelar rapidamente el filtrado en hielo, que se somete despues a liofilizacion para obtener bromuro de rocuronio.
  2. 2.
    Metodo segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la disolucion acuosa contiene el 15~35% de bromuro de rocuronio en masa.
  3. 3. 10
    Metodo segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la destilacion a presion reducida se lleva a cabo bajo la proteccion de gas nitrogeno.
  4. 4.
    Metodo segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la destilacion a presion reducida se lleva a cabo a una temperatura de 0~15°C.
  5. 5.
    Metodo segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la destilacion a presion reducida se lleva a cabo durante no mas de 5 horas, preferiblemente 2~5 horas.
    15 6.
    Metodo segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la congelacion rapida en hielo se lleva a cabo a una temperatura del material de -80~-20°C.
  6. 7.
    Metodo segun la reivindicacion 6, caracterizado porque la congelacion rapida en hielo se lleva a cabo a una temperatura del material de -40~-20°C.
  7. 8. 20
    Metodo segun la reivindicacion 1, caracterizado porque, al inicio de la liofilizacion, la temperatura del material para el secado primario es de -80~-10°C.
  8. 9.
    Metodo segun la reivindicacion 8, caracterizado porque, al inicio de la liofilizacion, la temperatura del material para el secado primario es de -40~-10°C.
ES11864391.5T 2011-04-25 2011-04-25 Método para purificar bromuro de rocuronio Active ES2553639T3 (es)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435674B (zh) * 2013-09-09 2015-05-06 山东新华制药股份有限公司 高纯度、高稳定性罗库溴铵的制备方法
US10170072B2 (en) 2015-09-21 2019-01-01 Apple Inc. Gate line layout configuration
CN106831926B (zh) * 2017-01-24 2020-01-21 山东轻工职业学院 一种注射用罗库溴铵原料药的干燥方法
CN108670949A (zh) * 2018-06-21 2018-10-19 上药东英（江苏）药业有限公司 一种低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法
CN110734468B (zh) * 2018-07-20 2021-04-16 济南高德医药科技有限公司 罗库溴铵粗品的精制方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8708886D0 (en) 1987-04-14 1987-05-20 Akzo Nv 2beta-morpholino-androstane derivatives
US20060058275A1 (en) 2004-07-15 2006-03-16 Oded Friedman Processes for preparing stabilized, highly pure rocuronium bromide
EP2107066A3 (en) * 2005-09-13 2009-10-21 Sicor, Inc. Processes for the synthesis of rocuronium bromide
GB2445746A (en) * 2007-01-17 2008-07-23 Texcontor Ets Use of carbonated water as a solvent for freeze drying, and method of purification comprising dissolution of material in carbonated water and freeze drying
CN101397329B (zh) * 2007-09-25 2011-04-27 重庆人本药物研究院 罗库溴铵结晶水合物的制备方法
CN101993470B (zh) * 2009-08-27 2012-11-14 山东诺和诺泰生物制药有限公司 一种制备高纯度罗库溴铵的工艺
CN101653412B (zh) * 2009-09-15 2014-06-25 尹双保 一种稳定的罗库溴铵注射液

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