CN108670949A - 一种低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法。本发明在罗库溴铵的注射液的制备过程中尽可能降低杂质C含量水平至0.1％，保证了罗库溴铵注射液在有效期内杂质不超标(货架期标准：1.5％)。当控制好原料及辅料的细菌内毒素时，处方工艺中并不需要加入活性炭进行除热原操作，所得成品的罗库溴铵注射液的细菌内毒素仍是合格的。降低配制药液的温度，氮气曝气除去溶液中的溶解氧以及降低配制时的溶液pH均有助于降低杂质C的含量，有助于提高罗库溴铵注射液的稳定性。

Description

一种低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法。
背景技术
罗库溴铵注射液的原研公司为荷兰欧加农公司，其公布的产品说明书，其处方成分为每ml含罗库溴铵10mg，醋酸钠2mg，氯化钠调节至等渗，冰醋酸或氢氧化钠调节药液的pH为4.0。但未公开罗库溴铵注射液的制备方法。
CN102048684公开了一种罗库溴铵注射液的制备方法，其制备过程如下：a.将注射用水冷却至室温；b.配制醋酸-醋酸钠缓冲液；c.量取冷至室温的注射用水，加醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀；d.取氯化钠加入，搅拌至完全溶解；将罗库溴铵放入其中，用1mol/L醋酸调节pH至4.0e.加入活性炭，室温下搅拌30min，脱碳滤过中间体含量的测定；补加注射用水至标示量符合标准f.经0.22微孔滤膜过滤除菌，灌装灭菌。此制备方法中，需预先配制缓冲液，配制工序繁琐，还需通过加入活性炭进行脱色、除热源。
CN101643412公开了一种稳定的供静脉给药的罗库溴铵注射液的制备方法，其特征是含有治疗有效量的罗库溴铵、pH值3.8～4.0的柠檬酸或醋酸盐的缓冲体系、金属螯合剂，并用0.1％活性炭吸附热源。此制备方法需使用金属螯合剂稳定制剂，且也需要通过加入活性炭进行脱色、除热源。
CN102860980公开了一种罗库溴铵注射的制备防范，其制备过程如下：a.称取25℃以下的注射用水约2000g，加醋酸钠溶解后混合均匀，用冰醋酸调节溶液pH至3.8～4.2；b.将处方量的罗库溴铵加入上述a溶液中，搅拌使溶解，补加注射用水至2850ml；c.用冰醋酸调节b溶液的pH值至3.8～4.2后，加入适量的氯化钠调节溶液至等渗；d.c溶液中补加注射用水至3000ge.经0.22μm的聚醚砜滤膜过滤，灌装灭菌，得到每1ml含罗库溴铵5mg的罗库溴铵注射液。此制备方法需要进行终端灭菌，但罗库溴铵在高温下不稳定性，在终端灭菌过程中会增加杂质含量。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法。
技术方案：一种低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法，每1000ml注射液含有一下重量的组分：8-12g罗库溴铵，1-5g醋酸钠，适量的冰醋酸或氢氧化钠和氯化钠，包括以下步骤：
a.向配制容器中加入处方量85％的注射用水，氮气曝气，冷却上述溶液8-12℃；
b.用乙酸调节a步骤中的溶液的pH至3.0±0.1；
c.处方量的罗库溴铵加入上述b步骤中的溶液，搅拌使溶解；
d.将处方量的乙酸钠和适量氯化钠加入上述c步骤中的溶液，用乙酸或氢氧化钠调节pH至3.0±0.1；
e.补加注射用水至最终溶液重量，用乙酸或氢氧化钠调节pH至3.5-4.3，停止氮气曝气；
f.经0.2μm的聚偏氟乙烯膜过滤，灌装加塞，得到每1ml含10mg罗库溴铵的罗库溴铵注射液。
作为优化：制备的罗库溴铵注射液中罗库溴铵原料的细菌内毒素不超过0.2EU/g，氯化钠和醋酸钠的细菌内毒素不超过2.5EU/g。
作为优化：制备过程的配制工序中一直采用氮气曝气处理，控制溶液中的残留氧浓度≤5.0％。
作为优化：制备过程中不含活性炭吸附热原步骤。
有益效果：罗库溴铵注射液在储存运输的过程中，受限于自身稳定性的原因，杂质C的含量会随时间的推移而增加，杂质C的放行标准为0.5％，本发明在罗库溴铵的注射液的制备过程中尽可能降低杂质C含量水平至0.1％，保证了罗库溴铵注射液在有效期内杂质不超标(货架期标准：1.5％)。
本发明中，当控制好原料及辅料的细菌内毒素时，处方工艺中并不需要加入活性炭进行除热原操作，所得成品的罗库溴铵注射液的细菌内毒素仍是合格的。
本发明中，降低配制药液的温度，氮气曝气除去溶液中的溶解氧以及降低配制时的溶液pH均有助于降低杂质C的含量，有助于提高罗库溴铵注射液的稳定性。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
经过研究发现：
1、当严格控制原辅料中的细菌内毒素时，制备工程无需再加入活性炭进行吸附除热源，最终的产品的内毒素也是符合标准要求的。
2、罗库溴铵的主要降解杂质是杂质C，罗库溴铵在高温条件下不稳定，121℃处理20min，杂质C的杂质含量会增加3倍。
3、罗库溴铵在酸性条件下稳定，1mol/L的盐酸处理后，杂质C的含量没有明显变化，而在碱性条件下不稳定，杂质C的含量大幅增加。所以在配制过程中，降低溶液的pH有利于保证罗库溴铵注射液的稳定性。
4、罗库溴铵在氧化条件下不稳定，30％H2O2条件下，杂质C的含量大幅增加，所以在配制过程中，通过氮气曝气控制溶液中的残氧量可以得到杂质含量较低的罗库溴铵注射液。
因此，本发明提供了一种低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法，每1000ml注射液含有一下重量的组分：10g罗库溴铵，2g醋酸钠，适量的冰醋酸或氢氧化钠和氯化钠，制备方法包括以下步骤：
a.向配制容器中加入处方量85％的注射用水，氮气曝气，冷却上述溶液8-12℃；
b.用乙酸调节a步骤中的溶液的pH至3.0±0.1；
c.处方量的罗库溴铵加入上述b步骤中的溶液，搅拌使溶解；
d.将处方量的乙酸钠和适量氯化钠加入上述c步骤中的溶液，用乙酸或氢氧化钠调节pH至3.0±0.1；
e.补加注射用水至最终溶液重量，用乙酸或氢氧化钠调节pH至3.9-4.1，停止氮气曝气；
f.经0.2μm的聚偏氟乙烯膜过滤，灌装加塞，得到每1ml含10mg罗库溴铵的罗库溴铵注射液。
根据本发明的罗库溴铵注射液，罗库溴铵原料的细菌内毒素不超过0.2EU/g，氯化钠和醋酸钠的细菌内毒素不超过2.5EU/g。
最终溶液的pH为3.9～4.1，需要加入3.3mg/ml氯化钠才能达到等渗。
对比实施例1：
表1 对比实施例1中的注射液的成分和用量
成分 用量
罗库溴铵 10.0
醋酸钠 2.0
冰醋酸 适量
氯化钠 3.3
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
总量 1000.0
根据上表1，制备方法为：量取冷却至25℃以下的注射用用水约850g，用冰醋酸调节pH至3.9～4.1，得到溶液A，将处方量的罗库溴铵加入A溶液，搅拌溶解，得到溶液B，将处方量的乙酸钠和氯化钠加入溶液B，用冰醋酸调节溶液BpH至3.9～4.1，补加注射用水至1000.0g，得到溶液C；将溶液C过0.2μm的聚偏氟乙烯膜后，灌装5ml。
对比实施例2：
表2 对比实施例2中的注射液的成分和用量
成分 用量
罗库溴铵 10.0
醋酸钠 2.0
冰醋酸 适量
氯化钠 3.3
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
总量 1000.0
根据上表2，制备方法为：量取冷却至25℃以下的注射用用水约850g，冷却溶液至8-12℃，用冰醋酸调节pH至3.9～4.1，得到溶液A，将处方量的罗库溴铵加入A溶液，搅拌溶解，得到溶液B，将处方量的乙酸钠和氯化钠加入溶液B，用冰醋酸调节溶液B pH至3.9～4.1，补加注射用水至1000.0g，得到溶液C；将溶液C过0.2μm的聚偏氟乙烯膜后，灌装5ml。
对比实施例3：
表3 对比实施例3中的注射液的成分和用量
成分 用量
罗库溴铵 10.0
醋酸钠 2.0
冰醋酸 适量
氯化钠 3.3
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
总量 1000.0
根据上表3，制备方法为：量取冷却至25℃以下的注射用用水约850g，冷却溶液至8-12℃，用冰醋酸调节pH至2.9～3.1，得到溶液A，将处方量的罗库溴铵加入A溶液，搅拌溶解，得到溶液B，将处方量的乙酸钠和氯化钠加入溶液B，用冰醋酸调节溶液BpH至2.9～3.1，补加注射用水至1000.0g，用冰醋酸或氢氧化钠调节溶液BpH至3.9～4.1得到溶液C；将溶液C过0.2μm的聚偏氟乙烯膜后，灌装5ml。
对比实施例4：
表4 对比实施例4中的注射液的成分和用量
成分 用量
罗库溴铵 10.0
醋酸钠 2.0
冰醋酸 适量
氯化钠 3.3
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
总量 1000.0
根据上表4，制备方法为：量取冷却至25℃以下的注射用用水约850g，冷却溶液至8-12℃，用冰醋酸调节pH至2.9～3.1，得到溶液A，将处方量的罗库溴铵加入A溶液，搅拌溶解，得到溶液B，将处方量的乙酸钠和氯化钠加入溶液B，用冰醋酸调节溶液B pH至2.9～3.1，补加注射用水至1000.0g，用冰醋酸或氢氧化钠调节溶液BpH至3.9～4.1，加入0.1％的活性炭，搅拌30min，过钛棒脱碳，得到溶液C，将溶液C过0.2μm的聚偏氟乙烯膜后，灌装5ml。
实施例1：
表5 实施例1中的注射液的成分和用量
成分 用量
罗库溴铵 10.0
醋酸钠 2.0
冰醋酸 适量
氯化钠 3.3
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
总量 1000.0
根据上表5，制备方法为：量取冷却至25℃以下的注射用用水约850g，氮气曝气，冷却溶液至8-12℃，用冰醋酸调节pH至2.9～3.1，得到溶液A，将处方量的罗库溴铵加入A溶液，搅拌溶解，得到溶液B，将处方量的乙酸钠和氯化钠加入溶液B，用冰醋酸调节溶液BpH至2.9～3.1，补加注射用水至1000.0g，用冰醋酸或氢氧化钠调节溶液B的pH至3.9～4.1得到溶液C，停止氮气曝气；将溶液C过0.2μm的聚偏氟乙烯膜后，灌装5ml。
根据2015年版中国药典1143细菌内毒素检测法，检测对比实施例1、对比实施例2、对比实施例3、对比实施例4、实施例1罗库溴铵注射液的细菌内毒素，同时将上述样品进行影响因素考察，采用EP9.0的有关物质方法检测有关物质。
表6 内毒素检验结果
表7 有关物质检验结果
根据表6结果，当控制好原料及辅料的细菌内毒素时，处方工艺中并不需要加入活性炭进行除热原操作，所得成品的罗库溴铵注射液的细菌内毒素仍是合格的。根据表7的结果，降低配制药液的温度，氮气曝气除去溶液中的溶解氧以及降低配制时的溶液pH均有助于降低杂质C的含量，有助于提高罗库溴铵注射液的稳定性。

Claims (4)

1.一种低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法，每1000ml注射液含有一下重量的组分：8-12g罗库溴铵，1-5g醋酸钠，适量的冰醋酸或氢氧化钠和氯化钠，其特征在于：包括以下步骤：
a.向配制容器中加入处方量85％的注射用水，氮气曝气，冷却上述溶液8-12℃；
b.用乙酸调节a步骤中的溶液的pH至3.0±0.1；
c.处方量的罗库溴铵加入上述b步骤中的溶液，搅拌使溶解；
d.将处方量的乙酸钠和适量氯化钠加入上述c步骤中的溶液，用乙酸或氢氧化钠调节pH至3.0±0.1；
e.补加注射用水至最终溶液重量，用乙酸或氢氧化钠调节pH至3.5-4.4，停止氮气曝气；
f.经0.2μm的聚偏氟乙烯膜过滤，灌装加塞，得到每1ml含10mg罗库溴铵的罗库溴铵注射液。
2.根据权利要求1所述的低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法，其特征在于：制备的罗库溴铵注射液中罗库溴铵原料的细菌内毒素不超过0.2EU/g，氯化钠和醋酸钠的细菌内毒素不超过2.5EU/g。
3.根据权利要求1所述的低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法，其特征在于：制备过程的配制工序中一直采用氮气曝气处理，控制溶液中的残留氧浓度≤5.0％。
4.根据权利要求1所述的低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法，其特征在于：制备过程中不含活性炭吸附热原步骤。
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