CN115177713A - 一种缩宫素注射液和制备方法 - Google Patents

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张静
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Abstract

本发明属于制剂技术领域，具体是涉及一种缩宫素注射液和制备方法，由如下组分组成：缩宫素5000～10000IU，三氯叔丁醇3.5～5g，pH缓冲液适量，注射用水至1000ml；pH值为3.2～3.8，本发明有效提高了缩宫素注射液的稳定性，采用pH缓冲液控制制剂的pH范围为3.2～3.8，优选采用醋酸‑醋酸钠缓冲液，解决缩宫素对pH较为敏感和货架期发生降解导致pH变化的问题。

Description

一种缩宫素注射液和制备方法
技术领域
本发明属于制剂技术领域，具体是涉及一种缩宫素注射液和制备方法。
背景技术
缩宫素是一种九肽化合物，作用于子宫平滑肌，刺激收缩；用于引产、催产、产后及流产后因宫缩无力或缩复不良而引起的子宫出血。
缩宫素为多肽类激素子宫收缩药物，稳定性较差，遇高温、光照、酸、碱、氧化均会产生杂质，导致药品质量和安全性降低。
CN201210111807.3发明公开了一种缩宫素注射液的配方成分及其制剂工艺，发明中采用冰醋酸将药液pH调节至3.4～3.6，加入0.008～0.0.12％三氯叔丁醇作为防腐剂，采用100℃30分钟的辅助灭菌方式，得到的产品符合质量标准要求，但缩宫素注射液的稳定性较差，在较长时间的存储后，总杂和单杂含量会明显上升。
CN201410114071.4公开了一种含缩宫素的药物组合物及其制备方法，处方主要包括API、pH调节剂、等渗调节剂和/或防腐剂。其中pH调节剂为非挥发性酸或缓冲体系，pH范围为4.0～7.0，提高了药物组合物的稳定性，但其长期稳定性依然不够。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种缩宫素注射液和制备方法，解决现有缩宫素注射液稳定性不够的问题。
本发明的内容为一种缩宫素注射液，由如下组分组成：
Figure BDA0003818546840000011
pH值为3.2～3.8。
注射用水至1000ml，为使上述组分的体积总量为1000ml。
优选的，所述pH值为3.4～3.7。
优选的，所述pH缓冲液为醋酸/醋酸盐缓冲液，磷酸二氢钾/盐酸缓冲液，或枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液。
优选的，所述醋酸/醋酸盐缓冲液为醋酸/醋酸钠缓冲液，所述枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液为枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液。
优选的，所述pH缓冲液为醋酸-醋酸钠缓冲液。
本发明提供一种缩宫素注射液的制备方法，包括如下步骤：
1)加入部分注射用水，加入三氯叔丁醇，搅拌；
2)加入pH缓冲液，调节溶液pH为3.2～3.7；
3)加入缩宫素，搅拌，补加注射用水至全量，搅拌均匀；
4)过滤除菌，得到缩宫素注射液。
优选的，过滤除菌采用0.22微米过滤器进行，优选采用2级0.22微米过滤器进行。
步骤1)的部分注射用水为注射用水总量的90％。
本发明的有益效果是，本发明有效提高了缩宫素注射液的稳定性，采用pH缓冲液控制制剂的pH范围为3.2～3.8，优选采用醋酸-醋酸钠缓冲液，解决缩宫素对pH较为敏感和货架期发生降解导致pH变化的问题。
另一方面是采用除菌过滤和无菌生产工艺，避免生产工艺中的高温处理，无需充入惰性气体保护，可有效提高缩宫素注射液的稳定性。
具体实施方式
实施例1
制剂处方：
物料名称 处方量 1000支用量
缩宫素 10IU 10000IU
三氯叔丁醇 4mg 4g
冰醋酸 16mg 16g
醋酸钠 3.2mg 3.2g
制剂工艺：
(1)加入90％处方量注射用水，加入处方量三氯叔丁醇，搅拌至溶清。
(2)加入冰醋酸和醋酸钠，测得溶液pH为3.8。
(3)加入处方量缩宫素，搅拌，补加注射用水至全量1000ml，搅拌均匀。
(4)采用2级0.22微米过滤器进行除菌过滤，灌封、灯检检漏。
实施例2：
制剂处方：
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
缩宫素 10IU 10000IU
三氯叔丁醇 5mg 5g
冰醋酸 29mg 29g
醋酸钠 4.5mg 4.5g
(1)加入90％处方量注射用水，加入处方量三氯叔丁醇，搅拌至溶清。
(2)加入冰醋酸和醋酸钠，测得溶液pH为3.4。
(3)加入处方量缩宫素，搅拌，补加注射用水至全量1000ml，搅拌均匀。
(4)采用2级0.22微米过滤器进行除菌过滤，灌封、灯检检漏。
实施例3：
制剂处方：
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
缩宫素 10IU 10000IU
三氯叔丁醇 5mg 5g
磷酸二氢钾 5mg 5g
稀盐酸 0.5mg 0.5g
制剂工艺：
(1)加入90％处方量注射用水，加入处方量三氯叔丁醇，搅拌至溶清。
(2)加入磷酸二氢钾和稀盐酸，测得pH为3.2。
(3)加入处方量缩宫素，搅拌，补加注射用水至全量1000ml，搅拌均匀。
(4)采用2级0.22微米过滤器进行除菌过滤，灌封、灯检检漏。
实施例4：
制剂处方：
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
缩宫素 5IU 5000IU
三氯叔丁醇 5mg 5g
枸橼酸 15mg 15g
枸橼酸钠 5mg 5g
制剂工艺：
(1)加入90％处方量注射用水，加入处方量三氯叔丁醇，搅拌至溶清。
(2)加入枸橼酸和枸橼酸钠，测得pH为3.7。
(3)加入处方量缩宫素，搅拌，补加注射用水至全量1000ml，搅拌均匀。
(4)采用2级0.22微米过滤器进行除菌过滤，灌封、灯检检漏。
对比例1
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
缩宫素 10IU 10000IU
三氯叔丁醇 5mg 5g
甘露醇 50mg 50g
枸橼酸 15mg 15g
枸橼酸钠 5mg 5g
制剂工艺：
(1)加入90％处方量注射用水，加入处方量三氯叔丁醇和甘露醇，搅拌至溶清。
(2)加入枸橼酸和枸橼酸钠，测得pH为3.7。
(3)加入处方量缩宫素，搅拌，补加注射用水至全量1000ml，搅拌均匀。
(4)采用2级0.22微米过滤器进行除菌过滤，灌封、灯检检漏。
对比例2
物料名称 处方量(mg/支) 1000支用量(g)
缩宫素 10IU 10000IU
三氯叔丁醇 5mg 5g
冰醋酸 10mg 10g
制剂工艺：
(1)加入90％处方量注射用水，加入处方量三氯叔丁醇，搅拌至溶清。
(2)加入冰醋酸，测得溶液pH为3.8。
(3)加入处方量缩宫素，搅拌，补加注射用水至全量1000ml，搅拌均匀。
(4)采用2级0.22微米过滤器进行除菌过滤，灌封、灯检检漏。
对比例3
制剂处方：
物料名称 处方量 1000支用量
缩宫素 10IU 10000IU
三氯叔丁醇 4mg 4g
冰醋酸 16mg 16g
醋酸钠 3.2mg 3.2g
制剂工艺：
(1)加入70％处方量注射用水，降温至26℃，液体内部通入氮气30min，再用冰醋酸/醋酸钠溶液调节pH值至3.8。
(2)取三氯叔丁醇加入到步骤1)溶液中，密闭罐体，通入氮气至罐内压力达0.12MPa时停止通入氮气，继续搅拌至溶液澄清。
(3)取缩宫素加入到步骤2)的罐体中，搅拌至混合均匀，并用冰醋酸/醋酸钠溶液调节至pH值至3.8，继续充氮气，补加注射用水至全量1000ml，搅拌均匀。
(4)采用2级0.22微米过滤器进行除菌过滤，100℃灭菌30min，灌封、灯检检漏。
对上述实施例和对比例样品的检测结果如下：
质量属性 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 对比例1 对比例2 对比例3
性状 无色澄清 无色澄清 无色澄清 无色澄清 无色澄清 无色澄清 无色澄清
pH 3.8 3.4 3.2 3.7 3.7 3.8 3.8
可见异物 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定 符合规定
含量(％) 101.5 102.0 101.8 101.2 100.8 101.0 96.5
单杂(％) 0.38 0.36 0.35 0.36 0.38 0.38 0.88
总杂(％) 0.56 0.58 0.50 0.55 0.82 0.52 2.21
25℃加速6月样品检测结果如下：
Figure BDA0003818546840000041
Figure BDA0003818546840000051
通过上述检测结果可知，本发明体系中，只含有三氯叔丁醇和缓冲液，相比加入额外的甘露醇等物质，稳定性更好，杂质更少；本发明加入缓冲液，比如醋酸/醋酸盐缓冲液，磷酸二氢钾/盐酸缓冲液，或枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液，相比不加入缓冲液，而仅仅加入调酸物质，稳定性更好，杂质更少。本发明直接过滤除菌，相比其他除菌方式，稳定性更好，杂质更少。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上任何实施例的讨论仅为示例性的，并非旨在暗示本申请的保护范围限于这些例子；在本申请的思路下，以上实施例或者不同实施例中的技术特征之间也可以进行组合，步骤可以以任意顺序实现，并存在如上所述的本申请中一个或多个实施例的不同方面的许多其它变化，为了简明它们没有在细节中提供。
本申请中一个或多个实施例旨在涵盖落入本申请的宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变型。因此，凡在本申请中一个或多个实施例的精神和原则之内，所做的任何省略、修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种缩宫素注射液，其特征是，由如下组分组成：
Figure FDA0003818546830000011
pH值为3.2～3.8。
2.如权利要求1所述的缩宫素注射液，其特征是，所述pH值为3.4～3.7。
3.如权利要求1所述的缩宫素注射液，其特征是，所述pH缓冲液为醋酸/醋酸盐缓冲液，磷酸二氢钾/盐酸缓冲液，或枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液。
4.如权利要求3所述的缩宫素注射液，其特征是，所述醋酸/醋酸盐缓冲液为醋酸/醋酸钠缓冲液，所述枸橼酸/枸橼酸盐缓冲液为枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液。
5.如权利要求1所述的缩宫素注射液，其特征是，所述pH缓冲液为醋酸-醋酸钠缓冲液。
6.一种如权利要求1-5任一项所述的缩宫素注射液的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
1)加入部分注射用水，加入三氯叔丁醇，搅拌；
2)加入pH缓冲液，调节溶液pH为3.2～3.7；
3)加入缩宫素，搅拌，补加注射用水至全量，搅拌均匀；
4)过滤除菌，得到缩宫素注射液。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，过滤除菌采用0.22微米过滤器进行。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是，过滤除菌采用2级0.22微米过滤器进行。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，步骤1)的部分注射用水为注射用水总量的90％。
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