CN117503696A - 一种可终端灭菌的米库氯铵注射液及其制剂工艺和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，包括混合的溶质米库氯铵和溶剂注射用水，且浓度为2.14mg/ml，且所述米库氯铵注射液的pH值为3.2～3.8。在特定的pH值条件下，减缓了米库氯铵的降解速度，可对米库氯铵注射液制剂通过高温终端灭菌。灭菌后制剂杂质水平仍处于较低状态，故无需额外添加稳定剂辅料，即达到了提升米库氯铵注射液稳定性的效果，可耐受高温灭菌操作，有效控制制剂微生物及内毒素水平，提升了临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种可终端灭菌的米库氯铵注射液及其制剂工艺和用途。
背景技术
米库氯铵注射液由Abbott lab开发，于1992年在美国首次上市，其化学名为(R)-1，2，3，4-四氢-2-(3-羟丙基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1-(3，4，5-三甲基苄基)异喹啉氯化物(E)-4-辛烯二羧酸。米库氯铵注射液为非去极化神经肌肉阻滞剂，临床上主要作为全身麻醉辅助用药，使骨骼肌松弛，以利于气管插管和机械通气，其具有起效快、作用时间短、恢复迅速、无积蓄作用等优点，具备广泛的市场前景。
目前上市产品采用米库氯铵原料溶解后添加盐酸调节pH至4.5左右，如申请号为202210509896.0，专利名称为一种25℃储存稳定的米库氯铵注射液及其制备方法和用途，其中采用米库氯铵原料溶解后添加盐酸调节pH为3.9～4.0，由于米库氯铵在水中的稳定性差，容易降解产生杂质A、B、C、D，根据临床研究结果显示，上述杂质含量对米库氯铵质量和临床有效性有较大的影响。
故目前市面上为避免或延缓米库氯铵降解，均采用非终端除菌过滤工艺进行产品的生产，同时需在2～8℃条件下进行保存。目前存在以下问题：1、米库氯铵在水中稳定性差，且无法耐受高温，易降解产生杂质，杂质含量较高，从而对产品的安全性有一定影响。目前有专利表明可采用高质量原料，如米库氯铵冻干制剂，或者采用丙二醇、还原性谷胱甘肽、醋酸等辅料提高制剂稳定性的方案，但要么是过多的设备投入增加生产成本，要么是加入过多辅料，对临床用药安全有风险。2、市面上在售制剂均采用除菌过滤工艺生产制剂并储存于2～8℃来保证制剂产品杂质处于尽可能低的水平，但因生产工艺选择，对车间的洁净区要求高，监控严，在生产过程中引入微生物污染风险较大，降低了临床上用药的安全性。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种可终端灭菌的米库氯铵注射液及其制剂工艺和用途，解决了现有技术中米库氯铵注射液的杂质含量较高且容易出现微生物污染造成药剂质量和安全性的问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，包括混合的溶质米库氯铵和溶剂注射用水，且浓度为2.14mg/ml，且所述米库氯铵注射液的pH值为3.2～3.8，该米库氯铵注射液制剂通过高温终端灭菌。
优选的，所述米库氯铵注射液采用盐酸溶液调节其pH值。
优选的，所述米库氯铵注射液制剂通过121℃，12min高温灭菌，可降低微生物侵入的风险。
优选的，所述注射用水的温度为20～40℃。
优选的，所述米库氯铵注射液的制剂工艺步骤如下：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水，注射用水的水温为20～40℃；
S2、将处方量的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机搅拌使其完全溶解，采用盐酸溶液调节pH至3.2～3.8，添加注射用水至定容总量，即得米库氯铵注射液；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿，并通过121℃高温灭菌12min；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
优选的，所述步骤S2中搅拌机的搅拌转速为150～160r/min，搅拌20min，且添加注射用水至定容总量后继续搅拌5min进行降温至30℃以下。
本发明还提供一种可终端灭菌的米库氯铵注射液的制剂工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水；
S2、将处方量的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机搅拌使其完全溶解，采用盐酸溶液调节pH至3.2～3.8，添加注射用水至定容总量，即得米库氯铵注射液；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿，并通过121℃高温灭菌12min；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
优选的，所述步骤S2中搅拌机的搅拌转速为150～160r/min，搅拌20min，且添加注射用水至定容总量后继续搅拌5min进行降温至30℃以下。
优选的，所述注射用水的水温为20～40℃。
本发明还提供一种可终端灭菌的米库氯铵注射液在制备全身麻醉辅助用药中的应用。
相比现有技术，本发明具有如下有益效果：
本发明通过在特定的pH3.2-3.8条件下，可进一步减缓米库氯铵注射液的分解，降低杂质含量，提高米库氯铵注射液的稳定性，同时，可耐受121℃，12分钟的高温灭菌条件，通过实验证明灭菌后制剂杂质水平仍处于较低状态，故无需额外添加稳定剂辅料，即达到了提升米库氯铵注射液稳定性的效果，可耐受高温灭菌操作，有效控制制剂微生物及内毒素水平，提升了临床用药的安全性。同时也不增加药品生产成本，更具经济性。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和有点更加清楚，下面结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，包括混合的溶质米库氯铵2.14g和溶剂注射用水1000ml，控制注射用水的水温20～40℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸溶液约54.0g，且所述米库氯铵注射液的pH值为3.2，该米库氯铵注射液制剂通过121℃，12min高温终端灭菌。
所述米库氯铵注射液的制剂工艺步骤如下：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水，即950ml，注射用水的水温为20～40℃；
S2、将处方量为2.14g的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机转速为150～160r/min，搅拌20min使其完全溶解，采用浓度为0.01mol/L盐酸溶液54.0g调节pH至3.2，添加注射用水至定容总量1000ml后继续搅拌5min进行降温至30℃以下；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤，即得米库氯铵注射液；所述滤芯为聚醚砜滤膜；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿，并通过121℃高温灭菌12min；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
实施例2
一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，包括混合的溶质米库氯铵2.14g和溶剂注射用水1000ml，控制注射用水的水温20～40℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸溶液约31.0g，且所述米库氯铵注射液的pH值为3.5，该米库氯铵注射液制剂通过121℃，12min高温终端灭菌。
所述米库氯铵注射液的制剂工艺步骤如下：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水，即950ml，注射用水的水温为20～40℃；
S2、将处方量为2.14g的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机转速为150～160r/min，搅拌20min使其完全溶解，采用盐酸溶液31.0g调节pH至3.5，添加注射用水至定容总量1000ml后继续搅拌5min进行降温至30℃以下；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤，即得米库氯铵注射液；所述滤芯为聚醚砜滤膜；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿，并通过121℃高温灭菌12min；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
实施例3
一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，包括混合的溶质米库氯铵2.14g和溶剂注射用水1000ml，控制注射用水的水温20～40℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸溶液约19.6g，且所述米库氯铵注射液的pH值为3.8，该米库氯铵注射液制剂通过121℃，12min高温终端灭菌。
所述米库氯铵注射液的制剂工艺步骤如下：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水，即950ml，注射用水的水温为20～40℃；
S2、将处方量为2.14g的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机转速为150～160r/min，搅拌20min使其完全溶解，采用盐酸溶液19.6g调节pH至3.8，添加注射用水至定容总量1000ml后继续搅拌5min进行降温至30℃以下；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤，即得米库氯铵注射液；所述滤芯为聚醚砜滤膜；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿，并通过121℃高温灭菌12min；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
对比例4
一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，包括混合的溶质米库氯铵2.14g和溶剂注射用水1000ml，控制注射用水的水温20～40℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸溶液约13.0g，且所述米库氯铵注射液的pH值为3.9，该米库氯铵注射液制剂通过121℃，12min高温终端灭菌。
所述米库氯铵注射液的制剂工艺步骤如下：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水，即950ml，注射用水的水温为20～40℃；
S2、将处方量为2.14g的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机转速为150～160r/min，搅拌20min使其完全溶解，采用盐酸溶液13.0g调节pH至3.9，添加注射用水至定容总量1000ml后继续搅拌5min进行降温至30℃以下；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤，即得米库氯铵注射液；所述滤芯为聚醚砜滤膜；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿，并通过121℃高温灭菌12min；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
对比例5
一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，包括混合的溶质米库氯铵2.14g和溶剂注射用水1000ml，控制注射用水的水温20～40℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸溶液约10.5g，且所述米库氯铵注射液的pH值为4.0，该米库氯铵注射液制剂通过121℃，12min高温终端灭菌。
所述米库氯铵注射液的制剂工艺步骤如下：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水，即950ml，注射用水的水温为20～40℃；
S2、将处方量为2.14g的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机转速为150～160r/min，搅拌20min使其完全溶解，采用盐酸溶液10.5g调节pH至4.0，添加注射用水至定容总量1000ml后继续搅拌5min进行降温至30℃以下；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤，即得米库氯铵注射液；所述滤芯为聚醚砜滤膜；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿，并通过121℃高温灭菌12min；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
对比例6
一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，包括混合的溶质米库氯铵2.14g和溶剂注射用水1000ml，控制注射用水的水温20～40℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸溶液约6.2g，且所述米库氯铵注射液的pH值为4.5，该米库氯铵注射液制剂通过121℃，12min高温终端灭菌。
所述米库氯铵注射液的制剂工艺步骤如下：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水，即950ml，注射用水的水温为20～40℃；
S2、将处方量为2.14g的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机转速为150～160r/min，搅拌20min使其完全溶解，采用盐酸溶液6.2g调节pH至4.5，添加注射用水至定容总量1000ml后继续搅拌5min进行降温至30℃以下；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤，即得米库氯铵注射液；所述滤芯为聚醚砜滤膜；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿，并通过121℃高温灭菌12min；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
对比例7
一种米库氯铵注射液，处方包括混合的溶质米库氯铵2.14g和溶剂注射用水1000ml，控制注射用水的水温20～40℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸溶液约6.2g，且所述米库氯铵注射液的pH值为4.5。
所述米库氯铵注射液的制剂工艺步骤如下：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水，即950ml，注射用水的水温为20～40℃；
S2、将处方量为2.14g的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机转速为150～160r/min，搅拌20min使其完全溶解，采用盐酸溶液6.2g调节pH至4.5，添加注射用水至定容总量1000ml后继续搅拌5min进行降温至30℃以下；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤，即得米库氯铵注射液；所述滤芯为聚醚砜滤膜；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
对比例8
一种米库氯铵注射液，处方包括混合的溶质米库氯铵2.14g和溶剂注射用水1000ml，控制注射用水的水温20～40℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸溶液约2.0g，且所述米库氯铵注射液的pH值为5.0。
所述米库氯铵注射液的制剂工艺步骤如下：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水，即950ml，注射用水的水温为20～40℃；
S2、将处方量为2.14g的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机转速为150～160r/min，搅拌20min使其完全溶解，采用盐酸溶液2.0g调节pH至5.0，添加注射用水至定容总量1000ml后继续搅拌5min进行降温至30℃以下；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤，即得米库氯铵注射液；所述滤芯为聚醚砜滤膜；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
对比例9
一种米库氯铵注射液，处方包括混合的溶质米库氯铵2.14g和溶剂注射用水1000ml，控制注射用水的水温20～40℃，加入浓度为0.01mol/L的盐酸溶液约0.5g，且所述米库氯铵注射液的pH值为5.5。
所述米库氯铵注射液的制剂工艺步骤如下：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水，即950ml，注射用水的水温为20～40℃；
S2、将处方量为2.14g的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机转速为150～160r/min，搅拌20min使其完全溶解，采用盐酸溶液0.5g调节pH至5.5，添加注射用水至定容总量1000ml后继续搅拌5min进行降温至30℃以下；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤，即得米库氯铵注射液；所述滤芯为聚醚砜滤膜；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
综上，实施例1-3、对比例4-9米库氯铵注射液的各组分配比如下表：
对上述实施例、对比例样品、米库氯铵原研制剂的杂质情况进行检测，结果见下表1所示。
表1米库氯铵注射液杂质情况
其中，杂质A、杂质B、杂质C和杂质D，参考现有技术中申请号202210509896.0中，其为现有技术，在次不一一赘述。
根据表1结果可知，采用本发明实施例1-3中的配方和制剂工艺，与对比例4-6采用相同的高温灭菌条件，可以看出，单从pH条件不同进行对比，不考虑高温灭菌，采用本发明实施例1-3，pH3.2～3.8条件下，本发明中杂质总量明显低于对比例4-9和原研产品。
所制得的米库氯铵溶液在不同的pH条件下，相同高温灭菌条件下，采用本发明实施例1-3，pH3.2～3.8条件下，所产生的杂质总量明显小于对比例4-6，pH3.9-4.5条件下所产生的杂质总量。
本发明实施例1-3灭菌后与对比例7-9和原研产品对比，在不同pH和是否采用高温灭菌的条件下，杂质略高。
因此，综上所述，采用本发明配方和制剂工艺制得的米库氯铵溶液经过高温灭菌，其杂质总量与现有技术中市面产品没有通过高温灭菌条件下相比略高，但是灭菌后制剂杂质水平仍处于较低状态，故无需额外添加稳定剂辅料，即达到了提升米库氯铵注射液稳定性的效果，通过高温灭菌操作，有效控制制剂微生物及内毒素水平，提升了临床用药的安全性。同时也不增加药品生产成本，更具经济性。同时选用最优选的pH条件，在同等高温条件下杂质总量也达到最低、最佳状态。
将本发明实施例1-3高温灭菌后产品与对比例4-9和原研产品，置于40℃条件下放置30天，分别于10天，30天取样，检测其杂质的变化情况，结果见表2。
表2影响因素试验结果
注：杂质增加量均为与0天进行比较。
表2结果表明本发明米库氯铵注射液(实施例1～3)在高温条件(40℃)条件下的降解速度明显下降，其杂质增长量明显低于对比例4～9的米库氯铵注射液，也低于原研产品杂质增加量。当注射液pH为4.5、5.0、5.5时(对比例7、8、9)，40℃高温下放置30天，杂质增长超过6％。证明本发明注射液pH值为3.2～3.8范围内时，米库氯铵注射液杂质水平明显低于市售产品，稳定性具有明显上升。
本发明实施例1～3、对比例4～7的米库氯铵注射液及原研产品，置于25℃条件下放置6个月，分别于3个月、6个月取样，检测其杂质的变化情况，结果见表3。
表3加速稳定性试验结果
注：杂质增加量均为与0天进行比较。
由表3结果可知，当25℃加速条件下，放置6个月后，本发明的米库氯铵注射液杂质增加量明显低于对比例的杂质增加量，本发明的产品杂质增加量更是显著低于原研产品的杂质增加量，说明根据本发明配方和制剂工艺，控制pH在特定范围(3.2～3.8)明显提升了米库氯铵注射液的稳定性，降低了杂质的产生，可进行终端灭菌，更利于临床使用的安全性及有效性。
根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。此外，尽管本说明书中使用了一些特定的术语，但这些术语只是为了方便说明，并不对本发明构成任何限制，采用与其相同或相似的其它装置，均在本发明保护范围内。
Claims (10)
1.一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，其特征在于，包括混合的溶质米库氯铵和溶剂注射用水，且浓度为2.14mg/ml，且所述米库氯铵注射液的pH值为3.2～3.8，该米库氯铵注射液制剂通过高温终端灭菌。
2.如权利要求1中所述的一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，其特征在于，所述米库氯铵注射液采用盐酸溶液调节其pH值。
3.如权利要求1中所述的一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，其特征在于，所述米库氯铵注射液制剂通过121℃，12min高温灭菌，可降低微生物侵入的风险。
4.如权利要求1中所述的一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，其特征在于，所述注射用水的温度为20～40℃。
5.如权利要求1-4中所述的一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，其特征在于，所述米库氯铵注射液的制剂工艺步骤如下：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水，注射用水的水温为20～40℃；
S2、将处方量的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机搅拌使其完全溶解，采用盐酸溶液调节pH至3.2～3.8，添加注射用水至定容总量，即得米库氯铵注射液；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿，并通过121℃高温灭菌12min；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
6.如权利要求5中所述的一种可终端灭菌的米库氯铵注射液，其特征在于，所述步骤S2中搅拌机的搅拌转速为150～160r/min，搅拌20min，且添加注射用水至定容总量后继续搅拌5min进行降温至30℃以下。
7.如权利要求1-4任一项所述的一种可终端灭菌的米库氯铵注射液的制剂工艺，其特征在于，包括如下步骤：
S1、在配置容器中加入配置总量95％的注射用水；
S2、将处方量的米库氯铵加入步骤S1中获得的注射用水中，通过搅拌机搅拌，搅拌机搅拌使其完全溶解，采用盐酸溶液调节pH至3.2～3.8，添加注射用水至定容总量，即得米库氯铵注射液；
S3、将步骤S2中的米库氯铵注射液通过0.22μm的滤芯过滤；
S4、将步骤S3中所获得的溶液灌封进5ml中硼硅玻璃安瓿，并通过121℃高温灭菌12min；
S5、对步骤S4中制得的米库氯铵注射液进行质检，检测其杂质含量。
8.如权利要求7中所述的一种可终端灭菌的米库氯铵注射液的制剂工艺，其特征在于，所述步骤S2中搅拌机的搅拌转速为150～160r/min，搅拌20min，且添加注射用水至定容总量后继续搅拌5min进行降温至30℃以下。
9.如权利要求7中所述的一种可终端灭菌的米库氯铵注射液的制剂工艺，其特征在于，所述注射用水的水温为20～40℃。
10.权利要求1-5任一项所述的一种可终端灭菌的米库氯铵注射液在制备全身麻醉辅助用药中的应用。
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