CN114432237A - 一种奥硝唑注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液每单位制剂注射液体积为3‑7ml，其中奥硝唑浓度为0.10‑0.25g/ml,所述溶剂为无水乙醇或乙醇与丙二醇的混合溶液，pH控制溶液为非氧化性酸溶液。该奥硝唑注射液制剂处方重量份数计为：奥硝唑500~1000份，无水乙醇500~3000份，丙二醇1000~4000份，盐酸溶液0.5~6份。所得制剂的杂质水平较低，总杂约0.04%，且在低pH环境下制剂的稳定性优异。工艺操作简单，可行性高，能耗低。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种奥硝唑注射液。
背景技术
奥硝唑是由Hoffmann-LaRocheandCo(瑞士)公司于1977年在德国首次上市的全身用抗感染药物，其作用机制是奥硝唑被细菌细胞中类似铁氧还蛋白的氧化还原系统还原，一方面通过增加吸收使细胞内浓度变大，另一方面在细胞中产生有毒的代谢物，作用于细菌的DNA过程，促使细菌死亡。因此，奥硝唑注射液可被广泛应用于临床上由原虫、厌氧菌引起感染的急性治疗和维持治疗。
CN201210021254.2公开了一种使用非水溶剂-乙醇作为奥硝唑注射液的稳定剂，不使用丙二醇或仅使用少量的丙二醇，就可以解决杂质、pH值等方面的技术问题，提高奥硝唑的稳定性，灭菌后杂质水平约0.14%。
CN 201410261673.2公开了一种奥硝唑注射液制备方法，将奥硝唑与溶剂混合均匀，所述溶剂为丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者所述溶剂为丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，并将所得混合物用乙酸调整pH 值为3-6 ；然后将调整pH 值后的物料进行至少两次加热冷却循环。提高了其低温条件下的稳定性和刺激性。但其处方中含水，且采用了非终端灭菌的工艺，产品的无菌保证水平较低，安全性存在隐患。
CN201610084689.X公开了一种稳定的奥硝唑及S-奥硝唑注射液，是由奥硝唑(或)S-奥硝唑、1，2-丙二醇、乙醇、和(或)乙酸-乙酸钠水溶液组成，且其中乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑(或)S-奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
奥硝唑的物质结构表明，经过终端灭菌及存放后会产生杂质B，即1-（2,3-环氧丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑及其他未知单杂，对产品的安全性造成影响。
奥硝唑遇高温不稳定，会导致杂质B和未知杂质产生，但为了药品的无菌保障，工艺需要进行终端灭菌（121℃、15~30min），两个问题形成矛盾。目前技术一般通过水分、处方比例的调整进行杂质的控制，也有专利技术中增加了缓冲盐，但其pH控制范围不足以完全控制杂质水平。
本发明申请人通过研究发现奥硝唑注射液中高温灭菌后出现杂质的产生途径主要与制剂的pH有关，杂质需要在一定程度的碱性条件下产生，因此在一定范围内，制剂的pH环境越偏酸性，杂质产生的可能性越低。因此在处方中加入了非氧化性溶液，可有效的抑制奥硝唑高温条件下杂质的产生，且奥硝唑本身在酸性环境中更佳稳定，因此制剂的稳定性也更好。
发明内容
本发明旨在提供一种稳定性优异的奥硝唑注射液。
为实现上述发明目的，本发明一种奥硝唑注射液，具体实施方案为：
本发明所述一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液每单位制剂注射液体积为3-7ml，其中奥硝唑浓度为0.10-0.25g/ml,所述溶剂为无水乙醇或乙醇与丙二醇的混合溶液，pH控制溶液为非氧化性酸溶液。
本发明所述一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液中奥硝唑浓度为0.14-0.25 g/ml，所述溶剂无水乙醇或乙醇与丙二醇混合比例为0.5~9：1~16，所述非氧化性酸溶液为稀硫酸溶液、醋酸溶液、磷酸溶液、盐酸溶液中的一种或多种组合。
本发明所述一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液中奥硝唑浓度为0.17-0.20 g/ml，所述溶剂无水乙醇或乙醇与丙二醇混合比例为1~5：2~8，所述非氧化性酸溶液为盐酸溶液。
本发明所述一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液药液的pH控制范围是4.6~5.4。
本发明所述一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液制剂处方重量份数计为：奥硝唑500~1000份，无水乙醇 500~3000份，丙二醇 1000~4000份，盐酸溶液 0.5~6份。
本发明所述一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液制剂处方重量份数计为：奥硝唑500~1000份，无水乙醇 950~2000份，丙二醇 1600~3200份，盐酸溶液 0.7~5份。
本发明所述一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液制剂处方重量份数计为：奥硝唑500~1000份，无水乙醇 1600~1800份，丙二醇 1600~3000份，盐酸溶液 1~4.5份。
本发明所述一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液制备方法为：
（1）将处方量无水乙醇或乙醇和丙二醇加入配液罐；
（2）加入处方量非氧化性酸溶液；
（3）加入奥硝唑原料药，搅拌溶解；
（4）药液依次通过过滤器，灌封；
（5）终端灭菌。
本发明所述一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液制备方法非氧化性酸溶液的浓度为1mol/L~5mol/L。
本发明所述一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液制备方法中搅拌溶解温度为30±5℃，药液双层过滤，过滤器规格为0.45μm、0.22μm，终端灭菌温度为100-121℃，灭菌时间15~30分钟。
本发明有益效果：
奥硝唑在高温条件下产生的降解杂质，杂质是影响产品安全性的主要因素之一。本发明制剂的杂质水平较低，总杂约0.04%，且在低pH环境下制剂的稳定性优异。
具体实施方式
下面实施例只为进一步说明本发明技术方案，不以任何形式限制本发明范围。
实施例1：
制剂处方：
| 物料名称 | 处方量（mg/支） | 1000支用量（g） |
| 奥硝唑 | 500 | 500 |
| 无水乙醇 | 950 | 950 |
| 丙二醇 | 1600 | 1600 |
| 盐酸溶液 | 1.0 | 1.0 |
制剂工艺：
（1）将处方量无水乙醇和丙二醇加入配液罐；
（2）加入4mol/L盐酸溶液，药液pH为4.7；
（3）加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
（4）药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
（5）121℃终端灭菌15~30分钟。
实施例2：
制剂处方：
| 物料名称 | 处方量（mg/支） | 1000支用量（g） |
| 奥硝唑 | 1000 | 1000 |
| 无水乙醇 | 1500 | 1500 |
| 丙二醇 | 3000 | 3000 |
| 盐酸溶液 | 5.0 | 5.0 |
制剂工艺：
（1）将处方量无水乙醇和丙二醇加入配液罐；
（2）加入2mol/L盐酸溶液，药液pH为5.1；
（3）加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
（4）药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
（5）121℃终端灭菌15~30分钟。
实施例3：
制剂处方：
| 物料名称 | 处方量（mg/支） | 1000支用量（g） |
| 奥硝唑 | 1000 | 1000 |
| 无水乙醇 | 2000 | 2000 |
| 丙二醇 | 4000 | 4000 |
| 盐酸溶液 | 0.7 | 0.7 |
制剂工艺：
（1）将处方量无水乙醇和丙二醇加入配液罐；
（2）加入1mol/L盐酸溶液，药液pH为5.4；
（3）加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
（4）药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
（5）121℃终端灭菌15~30分钟。
实施例4：
制剂处方：
| 物料名称 | 处方量（mg/支） | 1000支用量（g） |
| 奥硝唑 | 1000 | 1000 |
| 无水乙醇 | 3000 | 3000 |
| 丙二醇 | 3000 | 3000 |
| 盐酸溶液 | 4.5 | 4.5 |
制剂工艺：
（1）将处方量无水乙醇和丙二醇加入配液罐；
（2）加入5mol/L盐酸溶液，药液pH为4.5；
（3）加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
（4）药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
（5）121℃终端灭菌15~30分钟。
实施例5：
制剂处方：
| 物料名称 | 处方量（mg/支） | 1000支用量（g） |
| 奥硝唑 | 1000 | 1000 |
| 无水乙醇 | 2000 | 2000 |
| 丙二醇 | 3200 | 3200 |
| 盐酸溶液 | 3.0 | 3.0 |
制剂工艺：
（1）将处方量无水乙醇和丙二醇加入配液罐；
（2）加入3mol/L盐酸溶液，药液pH为4.9；
（3）加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
（4）药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
（5）121℃终端灭菌15~30分钟。
实施例6：
制剂处方：
| 物料名称 | 处方量（mg/支） | 1000支用量（g） |
| 奥硝唑 | 1000 | 1000 |
| 无水乙醇 | 1800 | 1800 |
| 丙二醇 | 2800 | 2800 |
| 稀硫酸溶液 | 2.0 | 2.0 |
制剂工艺：
（1）将处方量无水乙醇和丙二醇加入配液罐；
（2）加入2.5mol/L稀硫酸溶液，药液pH为4.9；
（3）加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
（4）药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
（5）121℃终端灭菌15~30分钟。
实施例7：
制剂处方：
| 物料名称 | 处方量（mg/支） | 1000支用量（g） |
| 奥硝唑 | 1000 | 1000 |
| 无水乙醇 | 2000 | 2000 |
| 丙二醇 | 3000 | 3000 |
| 醋酸溶液 | 5.0 | 5.0 |
制剂工艺：
（1）将处方量无水乙醇和丙二醇加入配液罐；
（2）加入2.5mol/L醋酸溶液，药液pH为4.9；
（3）加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
（4）药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
（5）121℃终端灭菌15~30分钟。
实施例8：
制剂处方：
| 物料名称 | 处方量（mg/支） | 1000支用量（g） |
| 奥硝唑 | 1000 | 1000 |
| 无水乙醇 | 1800 | 1800 |
| 丙二醇 | 3200 | 3200 |
| 磷酸溶液 | 3.5 | 3.5 |
制剂工艺：
（1）将处方量无水乙醇和丙二醇加入配液罐；
（2）加入2mol/L磷酸溶液，药液pH为5.0；
（3）加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
（4）药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
（5）121℃终端灭菌15~30分钟。
对比实施例1（CN201610084689.X）：
| 物料名称 | 处方量（mg/支） | 1000支用量（g） |
| 奥硝唑 | 1000 | 1000 |
| 乙醇 | 1600 | 1600 |
| 丙二醇 | 3100 | 3100 |
| 乙酸-乙酸钠水溶液 | 适量 | 适量 |
工艺步骤：
（1）乙酸-乙酸钠水溶液的配制：取乙酸钠5.1g，加乙酸20ml，加水稀释至250ml；
（2）将丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；
（3）加入奥硝唑，40～45℃条件下搅拌使溶解；
（4）加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值为5.6；
（5）加入药用炭，40℃保温搅拌30分钟，过滤脱炭；
（6）将步骤（5）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤；
（7）药液灌装至安瓿中，充入氮气，封口；
（8）121℃热压灭菌30分钟。
对比实施例2：制剂处方：
| 物料名称 | 处方量（mg/支） | 1000支用量（g） |
| 奥硝唑 | 1000 | 1000 |
| 无水乙醇 | 3000 | 3000 |
| 丙二醇 | 4000 | 4000 |
制剂工艺：
（1）将处方量无水乙醇和丙二醇加入容器中；
（2）加入奥硝唑原料药，在30±5℃条件下搅拌溶解；
（3）药液依次通过0.45μm、0.22μm过滤器，灌封；
（4）121℃终端灭菌30分钟。
对上述实施例和对比实施例样品的有关物质，结果如下：
| 杂质 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 对比实施例1 | 对比实施例2 |
| 杂质B（%） | 0.001 | 0.002 | 未检出 | 0.002 | 0.002 | 0.020 | 0.020 |
| 未知单杂（%） | 0.009 | 0.010 | 0.007 | 0.008 | 0.010 | 0.022 | 0.046 |
| 总杂（%） | 0.027 | 0.035 | 0.031 | 0.036 | 0.035 | 0.072 | 0.104 |
对上述实施例和对比实施例稳定性样品的有关物质总杂水平，结果如下：
| 放置条件 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 对比实施例1 | 对比实施例2 |
| 加速6月 | 0.013 | 0.012 | 0.011 | 0.010 | 0.012 | 0.034 | 0.020 |
| 长期6月 | 0.011 | 0.010 | 0.008 | 0.008 | 0.011 | 0.025 | 0.046 |
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种奥硝唑注射液，其特征在于，该奥硝唑注射液每单位制剂注射液体积为3-7ml，其中奥硝唑浓度为0.10-0.25g/ml,所述溶剂为无水乙醇或乙醇与丙二醇的混合溶液，pH控制溶液为非氧化性酸溶液。
2.根据权利要求1所述一种奥硝唑注射液，其特征在于，该奥硝唑注射液中奥硝唑浓度为0.14-0.25 g/ml，所述溶剂无水乙醇或乙醇与丙二醇混合比例为0.5~9：1~16，所述非氧化性酸溶液为稀硫酸溶液、醋酸溶液、磷酸溶液、盐酸溶液中的一种或多种组合。
3.根据权利要求1所述一种奥硝唑注射液，其特征在于，该奥硝唑注射液中奥硝唑浓度为0.17-0.20 g/ml，所述溶剂无水乙醇或乙醇与丙二醇混合比例为1~5：2~8，所述非氧化性酸溶液为盐酸溶液。
4.根据权利要求1-3任一项所述一种奥硝唑注射液，其特征在于，该奥硝唑注射液药液的pH控制范围是4.6~5.4。
5.根据权利要求1-4任一项所述一种奥硝唑注射液，其特征在于，该奥硝唑注射液制剂处方重量份数计为：奥硝唑 500~1000份，无水乙醇 500~3000份，丙二醇 1000~4000份，盐酸溶液 0.5~6份。
6.根据权利要求5任一项所述一种奥硝唑注射液，其特征在于，该奥硝唑注射液制剂处方重量份数计为：奥硝唑 500~1000份，无水乙醇 950~2000份，丙二醇 1600~3200份，盐酸溶液 0.7~5份。
7.根据权利要求6任一项所述一种奥硝唑注射液，其特征在于，该奥硝唑注射液制剂处方重量份数计为：奥硝唑 500~1000份，无水乙醇 1600~1800份，丙二醇 1600~3000份，盐酸溶液 1~4.5份。
8.根据权利要求1-7任一项所述一种奥硝唑注射液，其特征在于，该奥硝唑注射液制备方法为：
（1）将处方量无水乙醇或乙醇和丙二醇加入配液罐；
（2）加入处方量非氧化性酸溶液；
（3）加入奥硝唑原料药，搅拌溶解；
（4）药液依次通过过滤器，灌封；
（5）终端灭菌。
9.根据权利要求8所述一种奥硝唑注射液，其特征在于，该奥硝唑注射液制备方法非氧化性酸溶液的浓度为1mol/L~5mol/L。
10.根据权利要求8所述一种奥硝唑注射液，其特征在于，该奥硝唑注射液制备方法中搅拌溶解温度为30±5℃，药液双层过滤，过滤器规格为0.45μm、0.22μm，终端灭菌温度为100-121℃，灭菌时间15~30分钟。
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|---|---|---|---|
| CN202011188206.3A CN114432237A (zh) | 2020-10-30 | 2020-10-30 | 一种奥硝唑注射液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011188206.3A Pending CN114432237A (zh) | 2020-10-30 | 2020-10-30 | 一种奥硝唑注射液 |
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-
2020
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