CN111437254B - 格隆溴铵注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种格隆溴铵注射液及其制备方法，包含有效量的格隆溴铵、缓冲剂、pH调节剂和溶媒。本发明注射液稳定性好，适用范围广，高温10天P1D‑A杂质的杂质增加量由0.25％减少至0.04％。

Description

格隆溴铵注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种格隆溴铵注射液及其制备方法。
背景技术
格隆溴铵为季铵类抗胆碱药，给药途径为静脉注射或肌肉注射，用于手术前抗利尿药使用，可减少唾液、气管支气管和咽喉分泌物；减少胃液分泌量和游离酸度；在麻醉诱导和插管期间可阻断心脏迷走神经抑制反射。必要时，可在术中使用本品以对抗手术或药物诱导的或迷走神经反射相关的心律失常。格隆溴铵可对抗胆碱能药物(如新斯的明和吡啶斯的明)的外周毒蕈碱效应(如心动过缓和过度分泌)，用于逆转非去极化肌松药引起的神经肌肉阻滞。同时，格隆溴铵注射液也可作为消化性溃疡治疗的辅助治疗，用于需要快速抗胆碱能作用或不能耐受口服药物的成人。
格隆溴铵结构式为：
Figure BDA0002513001460000011
国内现有多篇专利报道了格隆溴铵注射液的处方。公开号CN107224427A的公开了一种注射液，加入了辅料氯化钠作为渗透压调节剂。HIKMA生产的格隆溴铵注射液原研说明书公开了加入辅料苯甲醇作为防腐剂。国外仿制药中公开仅含格隆溴铵的水溶液作为注射剂。
上述公开的方法制备出的注射液经稳定性考察后发现，这几种注射液在高温条件下均不稳定，在加速及高温影响因素条件下，降解杂质P1D-A均出现了显著增长，证明格隆溴铵稳定性具有温度敏感的特性。
降解杂质P1D-A结构式为：
Figure BDA0002513001460000021
发明内容
针对上述缺陷，本发明提供一种格隆溴铵注射液，该格隆溴铵注射液能够抑制格隆溴铵注射液中杂质P1D-A的降解，能够抑制格隆溴铵降解。
本发明提供格隆溴铵注射液，包含有效量的格隆溴铵、缓冲剂、pH调节剂和溶媒。
溶媒为乙醇与水的混合溶液或丙二醇与水的混合溶液或甘油与水的混合溶液。
发明人经研究发现格隆溴铵结构中含有酯键，其在水溶液中不稳定，酸碱条件均易发生酯键水解，从而导致降解杂质P1D-A的增加，不利于药液的稳定性。
发明人还发现：盐酸虽然可以调节溶液pH，但盐酸不具有药液稳定作用，本发明苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸具有金属离子鳌合和抗氧化的作用，且均易溶于水和乙醇，而格隆溴铵降解生成杂质P1D-A的反应途径中，容器迁移出的Cu2+、Zn2+等二价金属离子对水解反应具有催化作用，酒石酸及苹果酸则可以络合这些金属离子，减慢水解反应的催化作用。因此当在格隆溴铵注射液配方中加入了苹果酸、酒石酸及其族类化合物辅料，这些辅料在本发明中不仅具有pH缓冲作用，更主要地，能够对格隆溴铵的降解反应起到抑制作用。
发明人还发现：当使用溶媒为5％～25％(v/v)的乙醇水溶液替换仅用水作为溶媒时，减少了药液水中游离的H+及OH-，一定程度上阻止了水解反应的发生，并且乙醇的介电常数较低，可降低水解速度，达到抑制格隆溴铵降解生成杂质P1D-A的效果。
发明人还发现：药液pH过高或过低均会导致杂质P1D-A降解加快。当pH2.0～4.0时，可以取得较好的稳定效果，pH在3.0～3.5时，高温条件下杂质P1D-A降解量更少，药液更加稳定。
本发明还提供一种格隆溴铵注射液的制备方法。
一种格隆溴铵注射液的制备方法，包括以下步骤：
注射用水和缓冲剂混合，使用pH调节剂将pH调节至2.0～4.0，形成溶液a；
乙醇加入溶液a；
加入格隆溴铵，加水定容，将pH调节至2.0～4.0，过滤得滤液；
将滤液灌装至瓿中，置于水浴灭菌柜进行湿热灭菌，得格隆溴铵注射液。
本发明通过辅料的抗氧化及络合作用减缓金属离子的催化作用，减缓杂质P1D-A降解。将现有溶媒水用乙醇进行部分替换，减慢水解反应的速率，本发明格隆溴铵注射液具有稳定性好，其适用范围更广。
本发明能将高温10天P1D-A杂质的杂质增加量由0.25％减少至0.04％，而根据高温稳定性趋势来看，在更高温度及更长时间条件下，其制剂稳定性将得到更加显著的提升。
具体实施方式
下面将对本发明作进一步说明。
实施例1
向容器1中加入注射用水，加入L-酒石酸溶解，使用pH调节剂将pH调节至3.1～3.5，作为溶液a；
向容器2中加入乙醇，将溶液a注入容器2中混合；再向容器2中加入格隆溴铵搅拌溶解，并向容器2加入注射用水定容至全量，将pH调节至3.1～3.5，经过0.2μm滤器循环过滤；将药液灌装至玻璃安瓿中，置于水浴灭菌柜进行湿热灭菌，灭菌条件为121℃，灭菌时间12～15min，得到格隆溴铵注射液。
本实施例格隆溴铵注射液中，各物质的量如下表一：
表一
成分 含量
格隆溴铵 0.2mg/ml
L-酒石酸 0.01mg/ml
氢氧化钠 适量
乙醇 20％(v/v)
注射用水 适量
总体积 100％(v/v)
表中，乙醇含量20％(v/v)是指乙醇体积为注射液总体积的20％，注射用水为总体积减去其它物质体积。
将注射液进行(60℃)10天稳定性试验，结果见下表五。
实施例2
向容器中加入注射用水，加入L-酒石酸溶解，使用pH调节剂将pH调节至3.1～3.5；再向容器中加入格隆溴铵搅拌溶解，注射用水定容至全量，将pH调节至3.1～3.5，经过0.2μm滤器循环过滤；将药液灌装至玻璃安瓿中，置于水浴灭菌柜进行湿热灭菌，灭菌条件为121℃，灭菌时间12～15min，得到格隆溴铵注射液。
本实施例格隆溴铵注射液中，各物质的量如下表二。
表二
成分 含量
格隆溴铵 0.2mg/ml
L-酒石酸 0.02mg/ml
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
总体积 100％(v/v)
表中，注射用水为总体积减去其它物质体积。
将注射液进行(60℃)10天稳定性试验，结果见下表五。
实施例3
向容器1中加入注射用水，使用pH调节剂将pH调节至3.1～3.5，作为溶液a。
向容器2中加入乙醇，将溶液a注入容器2中混合；再向容器2中加入格隆溴铵搅拌溶解，并向容器2加入注射用水定容至全量，将pH调节至3.1～3.5，经过0.2μm滤器循环过滤；将药液灌装至玻璃安瓿中，置于水浴灭菌柜进行湿热灭菌，灭菌条件为121℃，灭菌时间12～15min，得到格隆溴铵注射液。
本实施例格隆溴铵注射液中，各物质的量如下表三。
表三
Figure BDA0002513001460000051
Figure BDA0002513001460000061
表中，乙醇含量20％(v/v)是指乙醇体积为注射液总体积的20％，注射用水为总体积减去其它物质体积。
将注射液进行(60℃)10天稳定性试验，结果见下表五。
实施例4
向容器1中加入注射用水，加入L-酒石酸溶解，使用pH调节剂将pH调节至3.1～3.5，作为溶液a。
向容器2中加入丙二醇，将溶液a注入容器2中混合；再向容器2中加入格隆溴铵搅拌溶解，并向容器2加入注射用水定容至全量，将pH调节至3.1～3.5，经过0.2μm滤器循环过滤；将药液灌装至玻璃安瓿中，置于水浴灭菌柜进行湿热灭菌，灭菌条件为121℃，灭菌时间12～15min，得到格隆溴铵注射液。
本实施例格隆溴铵注射液中，各物质的量如下表四。
表四
成分 用量
格隆溴铵 0.2mg/ml
L-酒石酸 0.01mg/ml
氢氧化钠 适量
丙二醇 30％(v/v)
注射用水 适量
总体积 100％(v/v)
表中，丙二醇含量30％(v/v)是指丙二醇体积为注射液总体积的30％，注射用水为总体积减去其它物质体积。
将注射液进行(60℃)10天稳定性试验，结果见下表五。
表五 高温(60℃)10天稳定性
Figure BDA0002513001460000062
Figure BDA0002513001460000071
从上表可以看出，当仅含有L-酒石酸或乙醇其中一种时，也能达到抑制P1D-A的作用，且乙醇的效果相较于L-酒石酸更优。当溶媒更换为其他有机溶剂(如丙二醇、甘油)时，由于其介电常数的变化和改善，仍然可以达到本专利所述抑制P1D-A杂质降解的效果目的。
对比实施例1(辅料氯化钠作为渗透压调节剂-CN107224427A)
取注射用水，加入氯化钠溶解，使用氢氧化钠和盐酸将pH调节至3.1～3.5，然后加入格隆溴铵搅拌使其充分溶解，使用0.22um滤膜进行过滤后灌装至玻璃安瓿中，熔封，于121℃温度条件进行湿热灭菌15min，既得注射剂。
本实施例中，各物质的量为CN107224427A实施例1中的量。
将注射剂进行(60℃)10天稳定性试验，结果见下表六。
表六
Figure BDA0002513001460000072
对比实施例2(HIKMA)
取注射用水，加入苯甲醇溶解，使用氢氧化钠和盐酸将pH调节至3.1～3.5，然后加入格隆溴铵搅拌使其充分溶解，使用0.22um滤膜进行过滤后灌装至玻璃安瓿中，熔封，于121℃温度条件进行湿热灭菌15min，既得注射剂。
本对比实施例格隆溴铵注射液中，各物质的量如下表七。
表七
成分 含量
格隆溴铵 0.2mg/ml
苯甲醇 0.9％(w/v)
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
总体积 100％(v/v)
表中，注射用水为总体积减去其它物质体积。
将注射剂进行(60℃)10天稳定性试验，结果见下表八。
表八
Figure BDA0002513001460000081
对比实施例3
取注射用水，使用氢氧化钠和盐酸将pH调节至3.1～3.5，然后加入格隆溴铵搅拌使其充分溶解，使用0.22um滤膜进行过滤后灌装至玻璃安瓿中，熔封，于121℃温度条件进行湿热灭菌15min，既得注射剂。
本对比实施例格隆溴铵注射液中，各物质的量如下表九。
表九
成分 含量
格隆溴铵 0.2mg/ml
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
注射用水 适量
总体积 100％(v/v)
表中，注射用水为总体积减去其它物质体积。
将注射剂进行(60℃)10天稳定性试验，结果见下表十。
表十
Figure BDA0002513001460000091
从对比实施例的表八-表十可以看出，杂质P1D-A在稳定性考察中降解显著，从初始值0.02％左右可增长至0.20％以上，杂质量约增加10倍，稳定性较差。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种格隆溴铵注射液，包含有效量的格隆溴铵、缓冲剂、pH调节剂和溶媒；所述缓冲剂选自D-酒石酸、DL-酒石酸或L-酒石酸；
所述格隆溴铵注射液pH 为2.0~4.0；
所述溶媒为乙醇与水的混合溶液或所述溶媒为丙二醇与水的混合溶液，乙醇含量为20%，丙二醇含量为30%，%为体积百分比。
2.根据权利要求1所述的格隆溴铵注射液，其特征在于：所述缓冲剂含量为0.01~20mg/ml。
3.根据权利要求1-2任一所述的格隆溴铵注射液，其特征在于：所述pH调节剂选自氢氧化钠、D-酒石酸、DL-酒石酸、L-酒石酸、苹果酸、DL-苹果酸、盐酸或其混合物。
4.根据权利要求1-2任一所述的格隆溴铵注射液，其特征在于：所述格隆溴铵注射液pH为3.0~3.5。
5.根据权利要求3所述的格隆溴铵注射液，其特征在于：所述格隆溴铵注射液pH 为3.0~3.5。
6.根据权利要求1-2任一所述的格隆溴铵注射液，其特征在于：所述有效量的格隆溴铵的量为格隆溴铵0.1～0.5mg/ml。
7.根据权利要求3所述的格隆溴铵注射液，其特征在于：所述有效量的格隆溴铵的量为格隆溴铵0.1～0.5mg/ml。
8.一种权利要求1-7任一所述的格隆溴铵注射液的制备方法，包括以下步骤：
注射用水和缓冲剂混合，使用pH调节剂调节pH，形成溶液a；
乙醇或丙二醇加入溶液a；
加入格隆溴铵，加水定容，使用pH调节剂调节pH，过滤得滤液；
将滤液灌装至瓿中，置于水浴灭菌柜进行湿热灭菌，得格隆溴铵注射液。
9.根据权利要求8所述的格隆溴铵注射液的制备方法，其特征在于：所述灭菌为121℃，12～15min。
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Denomination of invention: Glenn ammonium bromide injection and its preparation method

Effective date of registration: 20230317

Granted publication date: 20220503

Pledgee: Bank of Chengdu science and technology branch of Limited by Share Ltd.

Pledgor: CHENGDU XINJIE HI-TECH DEVELOPMENT Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980035161

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