CN104274392A - 一种格隆溴铵注射液组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量的格隆溴铵注射液及其制备方法，处方中的氯化钠作为渗透压调节剂，可以避免注射液在肌肉注射和静脉滴注时出现低渗现象，工艺采用终端灭菌，更好的满足无菌保障要求，配液和灌装工序进行充氮操作，有效减少了本品与氧气的接触，在一定程度上延缓了本品的降解，采用本发明的处方和工艺制备得到的格隆溴铵注射液有关物质量较低，质量可控，稳定性好，更适合于工业化生产。

Description

一种格隆溴铵注射液组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种格隆溴铵注射液及其制备方法。
背景技术
格隆溴铵，化学名称为溴化3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯，分子式为C19H28BrNO3，分子量为398.34，结构式为：
格隆溴铵为季铵类抗胆碱药，具有抑制胃液分泌及调节胃肠蠕动作用；本品还有比阿托品更强的抗唾液分泌作用，但没有中枢性抗胆碱活性。目前在国内仅有片剂，在国外已有注射液上市。
格隆溴铵注射液于1975年2月6日经FDA批准在美国上市，其后，于2007年9月7日在英国上市。作为格隆溴铵新的给药途径的产品，本品与口服制剂的适用人群不同，重点适用于术前用药，减少唾液、气管、支气管和咽分泌物，减少胃酸分泌，在麻醉诱导和气管插管前阻止心脏迷走神经反射的抑制作用；术中，以抗衡手术或药物引起的或迷走神经反射的相关性心律失常。可拮抗胆碱的影响（例如，心动过缓和过度分泌物），如对抗新斯的明和吡啶斯，即用于扭转由于非去极化肌肉松弛剂的神经肌肉阻滞的药物。使用在成人辅助疗法治疗消化性溃疡时，快速抗胆碱作用，用于口服药物不能耐受时。目前国内仅有格隆溴铵口服剂型上市，尚未有格隆溴铵注射剂生产上市。
根据美国格隆溴铵注射液市售品（商品名为ROBINUL Injection）说明书可知，本品处方中含有0.9%苯甲醇为防腐剂，用盐酸和/或氢氧化钠作为pH调节剂，注射用水为溶剂；pH值为2.0～3.0；规格为1ml:0.2mg、2ml:0.4mg、5ml:1mg和20ml:4mg，其中5ml:1mg和20ml:4mg两种规格为多次给药。苯甲醇作为一种防腐剂，直接用于静脉给药时会存在一定的安全隐患，且苯甲醇在空气中会缓慢氧化成苯甲醛和苯甲酸，尤其在多次给药时，不可避免的会与氧气发生接触，导致产品的质量难以保证。
从格隆溴铵的结构分析可知，其会进行部分水解而导致杂质的产生，且水解后的杂质可能会被氧化。通过氧化破坏试验也能发现经氧化破坏的样品中未知杂质会明显增加。这说明氧的存在会对产品的质量有一定影响，故在生产过程中尽量避免与氧气的接触是非常必要的。
因此，本领域急切需要一种处方工艺简单，同时又能确保产品质量的注射液的制备方法，本发明符合这样的需求。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种新的格隆溴铵注射液组合物及其制备方法，该处方及制剂工艺简便，易于操作，制备得到的产品质量可控。
本发明提供一种格隆溴铵注射液组合物，每1000支组合物由以下组分组成：
格隆溴铵：0.1g～0.4g，氯化钠：9g～18g，2mol/L盐酸溶液适量，注射用水加至1000ml～2000ml。
其中，每单位制剂中格隆溴铵含量为1ml:0.1mg、1ml:0.2mg或2ml:0.4mg。
进一步的，每1000支组合物由以下组分组成：格隆溴铵：0.1g，氯化钠：9g，2mol/L盐酸溶液适量，注射用水加至1000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：格隆溴铵：0.2g，氯化钠：9g，2mol/L盐酸溶液适量，注射用水加至1000ml。
或者，每1000支组合物由以下组分组成：格隆溴铵：0.4g，氯化钠：18g，2mol/L盐酸溶液适量，注射用水加至2000ml。
本发明还公开了格隆溴铵注射液组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
（1）配液：取处方量的注射用水，注射用水的温度控制在40℃以下，加入处方全量的氯化钠，搅拌使其完全溶解，用2mol/L盐酸溶液调节pH至2.3～2.7，在充氮的条件下加入处方全量的格隆溴铵，搅拌使其完全溶解，备用；
（2）除菌过滤：将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；
（3）灌封：在充氮的条件下将除菌过滤后的药液按每支不少于标示装量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿瓶中；
（4）灭菌：采用121℃湿热蒸汽灭菌12～15min。
优选的，步骤4中采用121℃湿热蒸汽灭菌15min。
本发明提供的格隆溴铵注射液具有以下优点：
（1）处方简单，处方中的氯化钠作为渗透压调节剂，可以避免注射液在肌肉注射和静脉滴注时出现低渗现象；
（2）采用终端灭菌，更好的满足无菌保障要求；
（3）配液和灌装工序进行充氮操作，有效减少了本品与氧气的接触，在一定程度上延缓了本品的降解，采用本发明的处方和工艺制备得到的格隆溴铵注射液有关物质量较低，质量可控，稳定性好，更适合于工业化生产。
具体实施方式
以下结合试验例和实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
配液温度研究试验
分别取8个100ml的烧杯并进行编号，每个烧杯中加入0.9g的氯化钠，再分别加入温度为20℃、40℃、60℃、80℃的注射用水各100ml，搅拌使溶解，另取格隆溴铵适量置于容器中，制成浓度分别为0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴铵溶液各4份，分别用1.0mol/L盐酸溶液调节pH值约为2.5，用0.22μm的微孔滤膜滤过，灌封于1ml安瓿瓶中，采用121℃湿热灭菌15min。试验方案见表1。分别在灭菌前和灭菌后取样检测溶液的pH值、有关物质和含量。试验结果见表2。
表1配液温度考察试验方案
表2配液温度考察结果
从表2可以看出，两个规格的药液，当配液温度大于60℃时，药液有关物质增加较为明显，质量稳定性下降，因此为保证本品质量稳定性，结合生产实际，本发明将配液温度控制在20℃～40℃。
充氮对终产品的质量影响试验
分别取4个100ml的烧杯并进行编号，每个烧杯中加入0.9g的氯化钠，加入温度为20℃～40℃的注射用水各100ml，搅拌使溶解；取编号为2号和4号的烧杯，在充氮的条件下加入适量格隆溴铵，制成浓度分别为0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴铵溶液，取编号为1号和3号的烧杯，不充氮直接加入适量格隆溴铵，制成浓度分别为0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴铵溶液；分别用1.0mol/L盐酸溶液调节pH值约为2.5，用0.22μm的微孔滤膜滤过，其中编号为2号和4号烧杯中的药液在充氮的条件下灌封于1ml安瓿瓶中，编号为1号和3号烧杯中的药液不充氮，过滤后直接灌封于1ml安瓿瓶中，均采用121℃湿热灭菌15min。在灭菌后取样检测溶液的性状、pH值、有关物质和含量，试验结果见表3。
表3充氮对终产品的质量影响结果
从表3可以看出，在未充氮和充氮条件下，两个规格药液的性状、pH值、含量都没有发生明显差异，但有关物质发生变化明显，在充氮条件下药液的有关物质明显低于未充氮条件下药液的有关物质，说明充氮对本品的有关物质控制有重要影响。为保证本品质量稳定性，本发明在配液和灌装过程中均进行充氮控制。
灭菌工艺条件的选择
注射剂灭菌工艺是保证其质量和安全性的重要工艺过程。为保证灭菌有效性和制剂的无菌保证水平，小水针首选终端灭菌工艺，因此需对灭菌条件进行选择和验证。配制浓度分别为0.1mg/ml和0.2mg/ml的格隆溴铵溶液，过滤后充氮灌封，分别用过度杀灭法（F0≥12）和残存概率法（8≤F0＜12）灭菌，比较灭菌前后本品质量的变化。分别于灭菌前、115℃湿热蒸汽灭菌30min后（8≤F0＜12）、121℃湿热蒸汽灭菌8min后（8≤F0＜12）、121℃湿热蒸汽灭菌12min后（F0≥12）、121℃湿热蒸汽灭菌15min后（F0≥12）取样检测样品的性状、pH值、有关物质和含量。试验结果见表4。
表4灭菌工艺条件选择试验结果
从表4可以看出，本品在四种灭菌条件下，灭菌前后药液的性状、pH值和含量无明显变化，但灭菌后的有关物质较灭菌前有所增加；在115℃湿热蒸汽灭菌30min后药液的有关物质较高，121℃湿热蒸汽灭菌8min～15min时药液的有关物质差别不大，且均略低于115℃湿热蒸汽灭菌30min后药液的有关物质。为了更好的控制本品在生产过程中无菌风险，满足无菌保障要求，选择121℃湿热蒸汽灭菌12min～15min（F0≥12）作为本品终端灭菌条件，优选121℃湿热蒸汽灭菌15min。
下述实施例均能实现上述试验的效果。
实施例1
取1000ml的注射用水，注射用水的温度控制在30℃左右，加入9g氯化钠，搅拌使其完全溶解，用2mol/L盐酸溶液调节pH至2.3，在充氮的条件下加入0.1g的格隆溴铵，搅拌使其完全溶解；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；在充氮的条件下将除菌过滤后的药液按每支不少于1ml灌封于无色低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到格隆溴铵注射液。
实施例2
取1000ml的注射用水，注射用水的温度控制在20℃左右，加入9g氯化钠，搅拌使其完全溶解，用2mol/L盐酸溶液调节pH至2.5，在充氮的条件下加入0.2g的格隆溴铵，搅拌使其完全溶解；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；在充氮的条件下将除菌过滤后的药液按每支不少于1ml灌封于无色低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到格隆溴铵注射液。
实施例3
取2000ml的注射用水，注射用水的温度控制在40℃左右，加入18g氯化钠，搅拌使其完全溶解，用2mol/L盐酸溶液调节pH至2.7，在充氮的条件下加入0.4g的格隆溴铵，搅拌使其完全溶解；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；在充氮的条件下将除菌过滤后的药液按每支不少于2ml灌封于无色低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到格隆溴铵注射液。
实施例4
取1000ml的注射用水，注射用水的温度控制在40℃左右，加入9g氯化钠，搅拌使其完全溶解，用2mol/L盐酸溶液调节pH至2.5，在充氮的条件下加入0.1g的格隆溴铵，搅拌使其完全溶解；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；在充氮的条件下将除菌过滤后的药液按每支不少于1ml灌封于无色低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌12min，灯检，得到格隆溴铵注射液。
实施例5
取1000ml的注射用水，注射用水的温度控制在30℃左右，加入9g氯化钠，搅拌使其完全溶解，用2mol/L盐酸溶液调节pH至2.7，在充氮的条件下加入0.2g的格隆溴铵，搅拌使其完全溶解；将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；在充氮的条件下将除菌过滤后的药液按每支不少于1ml灌封于无色低硼硅玻璃安瓿瓶中；采用121℃湿热蒸汽灭菌15min，灯检，得到格隆溴铵注射液。
对比例
格隆溴铵注射液，生产厂家：Taro Pharmaceuticals（Ireland）Limited，规格：1ml:0.2mg。
试验例1影响因素试验
（1）高温试验
取实施例1、实施例2、实施例3制备得到的格隆溴铵注射液和对比例样品放置于高温60℃条件下，分别于放样后第5天和第10天取样进行检测。试验结果见下表5。
表5高温影响因素试验结果
从表5可知，本发明实施例样品和对比例样品在高温60℃条件下放置10天，与0天相比，考察指标中性状、pH值、可见异物和含量均无明显变化，有关物质均有所增加。对比例样品在0天时有关物质明显高于本发明实施例样品，且对比例样品在相同条件下放置10天后，有关物质增加趋势较本发明实施例也更为明显。
（2）光照试验
取实施例1、实施例2、实施例3制备得到的格隆溴铵注射液和对比例样品放置于强光（4500lx±500lx）条件下，分别于放样后第5天和第10天取样进行检测。试验结果见下表6。
表6强光影响因素试验结果
从表6可知，本发明实施例样品在强光4500lx±500lx条件下放置10天，与0天相比，考察指标中性状、pH值、可见异物、有关物质和含量均无明显变化。说明本品在光照条件下质量稳定性较好。对比例样品在相同条件下放置10天后，与0天相比，各项指标也无明显变化，但有关物质均高于本发明实施例样品的有关物质。
由影响因素试验结果可以看出，在高温60℃和强光4500lx±500lx条件下放置10天后，本发明实施例样品的有关物质均低于对比例样品的有关物质。
试验例2加速试验
取本发明实施例1、实施例2、实施例3和对比例样品，按市售包装，分别在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。分别于试验期间的第1月、第2月、第3月和第6月末取样进行检测。试验结果见表7。
表7加速试验结果
从表7可知，本发明实施例1、2、3和对比例样品按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月后，与0月相比，本品的性状、pH值、可见异物和含量均无明显变化，有关物质呈增加趋势。但在相同条件下对比例样品的有关物质明显高于本发明实施例样品的有关物质。
试验例3长期试验
取本发明实施例1、实施例2、实施例3和对比例样品，按市售包装，分别在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置24个月。分别于试验期间的第3月、第6月、第9月、第12月、第18月和第24月末取样进行检测。试验结果见表8。
表8长期试验对比结果
从表8可知，本发明实施例1、2、3和对比例样品按市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置24个月后，与0月相比，本品的性状、pH值、可见异物和含量均无明显变化，有关物质略有增加。但在相同条件下对比例样品的有关物质高于本发明实施例样品的有关物质。
通过表7和表8的结果可知，对比例样品和本发明实施例1、2、3样品采用相同市售包装在加速试验条件下放置6个月、在长期试验条件下放置24个月后，样品的性状、pH值、可见异物和含量均无明显变化，有关物质均呈现增长趋势，且在相同条件下，采用充氮工艺制备的本发明实施例样品的有关物质均远低于对比例样品。
通过上述试验结果可知，采用本发明的处方和工艺制备的格隆溴铵注射液，处方简单，在配液和灌装工序进行充氮操作，有效控制了本品的降解，产品中有关物质较低；采用终端灭菌，更好的满足无菌保障要求；采用本发明的处方和工艺制备得到的格隆溴铵注射液质量可控，稳定性好，较现有技术具有明显进步，更适用于工业化大生产。

Claims (7)

1.一种格隆溴铵注射液组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：
格隆溴铵0.1g～0.4g，氯化钠9g～18g，2mol/L盐酸溶液适量，注射用水加至1000ml～2000ml。
2.根据权利要求1所述的格隆溴铵注射液组合物，其特征在于，每单位制剂中格隆溴铵含量为1ml:0.1mg、1ml:0.2mg或2ml:0.4mg。
3.根据权利要求1或2所述的格隆溴铵注射液组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：格隆溴铵0.1g，氯化钠9g，2mol/L盐酸溶液适量，注射用水加至1000ml。
4.根据权利要求1或2所述的格隆溴铵注射液组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：格隆溴铵0.2g，氯化钠9g，2mol/L盐酸溶液适量，注射用水加至1000ml。
5.根据权利要求1或2所述的格隆溴铵注射液组合物，其特征在于，每1000支组合物由以下组分组成：格隆溴铵0.4g，氯化钠18g，2mol/L盐酸溶液适量，注射用水加至2000ml。
6.根据权利要求1～5任一项所述的格隆溴铵注射液组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）配液：取处方量的注射用水，注射用水的温度控制在40℃以下，加入处方全量的氯化钠，搅拌使其完全溶解，用2mol/L盐酸溶液调节pH至2.3～2.7，在充氮的条件下加入处方全量的格隆溴铵，搅拌使其完全溶解，备用；
（2）除菌过滤：将上述配好的药液用“0.45μm聚丙烯膜+0.22μm聚醚砜膜+0.22μm聚醚砜膜”串联的除菌过滤器精滤；
（3）灌封：在充氮的条件下将除菌过滤后的药液按每支不少于标示装量灌封于无色低硼硅玻璃安瓿瓶中；
（4）灭菌：采用121℃湿热蒸汽灭菌12～15min。
7.根据权利要求6所述的格隆溴铵注射液组合物的制备方法，其特征在于，步骤4中采用121℃湿热蒸汽灭菌15min。
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