CN111166715A - 一种格隆溴铵注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种格隆溴铵的注射剂及其制备方法，该注射剂含有格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇，其中，格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶35‑45∶40‑50，优选地，格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶40∶45。制备中采用的活性炭用量为0.2‑0.3％(W/V)。

Description

一种格隆溴铵注射剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及格隆溴铵注射剂及其制备方法。
背景技术
格隆溴铵，化学名称为溴化 -3 羟基 -1,1- 二甲基吡咯烷基 -α- 环戊基扁桃酸酯。
格隆溴铵为季铵类抗胆碱药，具有抑制胃酸分泌及调节胃肠蠕动作用。本品还有比阿托品更强的抗唾液分泌作用，但没有中枢性抗胆碱活性。目前在国内仅有片剂，在美国有注射液上市。 格隆溴铵注射液于 1975 年 2 月 6 日经 FDA 批准在美国上市，其后，于2007 年 9 月 7 日在英国上市。作为格隆溴铵新的给药途径的产品，本品与口服制剂的使用人群不同，重 点适用于术前用药，减少唾液、气管、支气管和咽分泌物，减少胃酸分泌，在麻醉诱导和气管 插管前阻止心脏迷走神经反射的抑制作用 ；术中，以抗衡手术或药物引起的或迷走神经反射的相关性心律失常。
根据格隆溴铵注射液市售品 ( 商品名为ROBINUL® Injection) 说明书可知，本品处方中含有 0.9％苯甲醇，用盐酸或氢氧化钠作为 pH 调节剂，注射用水为溶剂 ；pH 值为 2.0 ～ 3.0，规格为 1mL:0.2mg、2mL:0.4mg、5mL:1mg 和 20mL:4mg，其中 5mL:1mg 和20mL:4mg 两种规格为多次给药。原研格隆溴铵注射液中加入苯甲醇，然而苯甲醇的添加会引起副作 用，甚至会引起死亡事故的发生，尤其是儿科患者，当新生儿给予大于 99mg/kg/day 或出生 时体重轻的新生儿给予苯甲醇时会出现喘息综合症，其中以中枢神经系统抑制、代谢性酸 中毒、喘息性呼吸等症状为主要表现特征同时还会出现渐近性神经衰弱、癫痫发作、颅内初 学、血液学异常、皮肤损伤、肝和肾损害、低血压、心动过缓或心血管性虚脱等症状。早点儿、 低体重新生儿和接收高剂量苯甲醇的患者，更容易出现毒性反应。因此现有的格隆溴铵注 射剂性能不稳定，且用药风险较高，不适于长期使用。
因此，现有技术仍然需要一种制备简单、质量稳定、长期放置合格的格隆溴铵的注射剂。
发明内容
本发明的发明人经过大量创造性劳动，发现当格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶35-45∶40-50时，制备出的注射剂稳定性良好，长期放置后有关物质与其他比例的格隆溴铵注射剂相比，能显著降低，而且低温放置保持不析出，产生了意想不到的效果。而且，配制本品过程中为了去除药液里可能的热原需加入活性炭以保证药品质量，一般来讲，活性炭的用量越大，越有利于热原的去除。但是，本发明发明人发现，活性炭量超过0.3％，会对主药产生明显的吸附作用。经大量实验，本发明的发明人选择了0.2％-0.3％的活性炭去除热原，既可以有效去除热原，又可以最有效地减少活性炭对格隆溴铵的吸附。基于以上发现，申请人完成了本发明。
本发明提供了一种格隆溴铵的注射剂，含有格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇，其中，格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶35-45∶40-50，优选地，格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶40∶45。本发明所述的格隆溴铵的注射剂还进一步包括pH调节剂以调节注射剂的pH值，该注射剂的pH 调节剂选自盐酸，优选浓盐酸。
本发明的格隆溴铵注射剂，可以是注射液和冻干粉针剂，优选注射液，最优选是小容 量注射液，其容量可以是 1ml、2ml、4ml、5ml、10ml、20ml，优选是 1ml、2ml 或 4ml。
另一方面，本发明还提供了一种以上格隆溴铵的注射剂的制备方法，包括以下步骤 ：
1) 将氯化钠、苯甲醇，加注射用水使溶解 ；
2) 用浓盐酸调节溶液 pH 值2.2~4.0；
3）加入格隆溴铵，搅拌使溶解 ；
4) 加入活性炭，搅拌，过滤 ；
其中，活性炭的用量为 0.2-0.3％ (W/V)，过滤采用 3.0μm 钛棒过滤器和 0.45μm 以及 0.22μm 聚丙烯微孔滤膜过滤。
本发明的制备方法还可以进一步包括在第 4 步后，将溶液充氮气灌封的步骤。
本发明的产品工艺简单、制备迅速，注射剂的缓冲能力强，长期贮存稳定性好、对患者刺激性小，能安全方便地用于临床。另外，本发明制备的注射液能经受最严厉的过度杀灭法 (121℃，15min) 灭菌工艺，这可以最大限度地确保产品的无菌度，以保证药品质量。
具体实施方式
本发明的以下实施例仅用来说明实现本发明的技术方案，这些实施方式并不对本发明构成进一步限定。本领域技术人员根据现有知识对本发明进行等同替换或相应的逻辑改进，均属于本发明的范围。
实施例1：
格隆溴铵 0.2g
氯化钠 8.0g
苯甲醇 9.0g
浓盐酸 适量
注射用水 1000ml
称取氯化钠、苯甲醇，加注射用水适量，使溶解；用浓盐酸调节溶液 pH 值至3.0；将处方量的格隆溴铵加入上述溶液中，搅拌使溶解。加入 0.3％ (W/V) 活性炭，搅拌 20 分钟，过滤。充氮气灌封。灭菌检漏 (121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。
实施例2：
格隆溴铵 0.2g
氯化钠 7.2g
苯甲醇 8.1g
浓盐酸 适量
注射用水 1000ml
称取氯化钠、苯甲醇，加注射用水适量，使溶解；用浓盐酸调节溶液 pH 值至3.0；将处方量的格隆溴铵加入上述溶液中，搅拌使溶解。加入 0.3％ (W/V) 活性炭，搅拌 20 分钟，过滤。充氮气灌封。灭菌检漏 (121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。
实施例3：
格隆溴铵 0.2g
氯化钠 8.8g
苯甲醇 9.9g
浓盐酸 适量
注射用水 1000ml
称取氯化钠、苯甲醇，加注射用水适量，使溶解；用浓盐酸调节溶液 pH 值至3.0；将处方量的格隆溴铵加入上述溶液中，搅拌使溶解。加入 0.3％ (W/V) 活性炭，搅拌 20 分钟，过滤。充氮气灌封。灭菌检漏 (121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。
实施例4：
格隆溴铵 0.2g
氯化钠 7.0g
苯甲醇 8.5g
浓盐酸 适量
注射用水 1000ml
称取氯化钠、苯甲醇，加注射用水适量，使溶解；用浓盐酸调节溶液 pH 值至3.0；将处方量的格隆溴铵加入上述溶液中，搅拌使溶解。加入 0.3％ (W/V) 活性炭，搅拌 20 分钟，过滤。充氮气灌封。灭菌检漏 (121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。
对比实施例1 ：
格隆溴铵 0.2g
苯甲醇 9.0g
浓盐酸 适量
注射用水 1000ml
称取氯化钠、苯甲醇，加注射用水适量，使溶解；用浓盐酸调节溶液 pH 值至3.0；将处方量的格隆溴铵加入上述溶液中，搅拌使溶解。加入 0.3％ (W/V) 活性炭，搅拌 20 分钟，过滤。充氮气灌封。灭菌检漏 (121℃，15min)，可见异物检查合格，即得。
实验例 1 各处方高温稳定性比较
将实施例 1-4、对比实施例 1的样品置 100℃烘箱中放置，于不同时间点取样，观 察制剂的外观，考察含量及有关物质，并测定样品的 pH 值，观察 pH 值变化趋势。具体结果见表 1。
表 1 高温稳定性比较研究
Figure 305493DEST_PATH_IMAGE002
实验例 2 活性炭加入比例对药物吸附的影响
试验设计 ：取实施例 2、4，对比实施例1的产品，用蒸馏水稀释成约 20μg/ml的溶液，紫外分光光度法测定吸收度，计算出活性药物被吸附的比例，同时考察溶液的 pH值，并测定细菌内毒素，以反映去除热原情况，具体结果见表 2。
表 2 活性炭吸附试验结果
样品 吸附比例 细菌内毒素结果 pH值
实施例2 3.07% 阴性 3.06
实施例4 2.85% 阴性 3.08
对比实施例1 15.78% 阴性 3.55
实验例 3 低温稳定性比较研究
将实施例 1-4、对比实施例 1的样品置于度 (0℃ ) 的低温冰箱中，于第 5 天和第10天取样，分别观察外观性状，即药液中溶质的析出情况。结果对比实施例1的产品再低温下析出结晶。具体结果见表 3。
表 3 格隆溴铵注射液低温 (0℃ ) 放置外观性状变化结果
Figure 504524DEST_PATH_IMAGE004
实验例 4 加速稳定性试验
实施例 1-4 的产品在高温 (40℃ ) 条件下放置 6 个，于 0、1、2、3、6 取样分析，结果见表 4。
表 4 格隆溴铵注射液加速试验结果
Figure 80999DEST_PATH_IMAGE006

Claims (10)

1.一种格隆溴铵注射剂，含有格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇，其中，格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶35-45∶40-50。
2.根据权利要求1的注射剂，其中格隆溴铵、氯化钠和苯甲醇的重量比为1∶40∶45。
3.根据权利要求 1 或 2 的注射剂，该注射剂还进一步包括pH调节剂。
4.根据权利要求3的注射剂，该注射剂的pH 调节剂选自盐酸，优选浓盐酸。
5.根据权利要求 1 的注射剂，其为注射液或冻干粉针剂。
6.根据权利要求 5 的注射剂，其为注射液。
7.根据权利要求 6 的注射剂，其单剂量体积为 1ml、2ml、4ml、5ml、10ml 或 20ml。
8.根据权利要求 7 的注射剂，其单剂量体积为1ml、 2ml 或 4ml。
9.以上任一权利要求的格隆溴铵注射剂的制备方法，包括以下步骤：
1) 将氯化钠、苯甲醇，加注射用水使溶解；
2) 用浓盐酸调节溶液 pH 值2.2~4.0；
3）加入格隆溴铵，搅拌使溶解；
4) 加入活性炭，搅拌，过滤；
其中，活性炭的用量为 0.2-0.3％ (W/V)。
10.根据权利要求 9 的方法，还进一步包括将过滤后的溶液充氮气灌封的步骤。
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