CN103110592B - 一种注射用冻干组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用冻干组合物及其制备方法。所述组合物中含有泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体和D-葡萄糖醛酸钠；所述泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体与D-葡萄糖醛酸钠的重量比例为1:0.05－1.5。

Description

一种注射用冻干组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及冻干制剂，尤其涉及一种储藏稳定的泮托拉唑冻干制剂。

背景技术

质子泵抑制剂（PPI）的上市，是治疗酸相关疾病里程碑式的重大突破。第一个上市的质子泵抑制剂奥美拉唑于1988年由阿斯利康公司研发上市，后续相继上市了泮托拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑等一系列药物。目前泮托拉唑是临床治疗消化性溃疡的一线首选药物之一。

由于泮托拉唑酸性条件下不稳定，目前临床使用的注射剂均为高pH值的冻干制剂。但在实际使用过程中，目前现有的冻干制剂存在不同程度的问题。泮托拉唑冻干制剂在生产过程中，长时间接触金属容器后会发生变色，产生黄褐色物质，该物质可能与金属离子络合物及氧化杂质有关。制得的冻干制剂经长期存放后，可能在存放温度、内包材等综合条件作用下产生不溶性微粒，导致复溶后制剂可见异物和不溶性微粒不合格，在临床使用时产生不良反应，增大临床用药风险。专利CN200810001189公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，采用甘露醇作为支撑剂，未能解决这一问题。专利CN201110119354采用乙二胺四乙酸二钠预处理胶塞，并使用乙二胺四乙酸二钠作为金属离子络合剂添加入处方，解决泮托拉唑制剂长期存放后不溶性微粒超标的问题。乙二胺四乙酸二钠是一种优秀的金属离子络合剂，能够在碱性条件下与大多数金属离子络合，从而保持制剂的稳定。但是，由于同时能够跟钙络合，输入人体后可能导致钙流失，体内血钙下降可能导致一系列的临床问题。因此，泮托拉唑钠制剂长时间存放的稳定性问题，迫切需要安全、有效的方法解决。

发明内容

本发明旨在提供一种稳定的泮托拉唑冻干制剂。

在本发明的第一方面，提供了一种注射用冻干组合物，所述组合物中含有泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体和D-葡萄糖醛酸钠；所述泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体与D-葡萄糖醛酸钠的重量比例为1:0.05－1.5；更佳地，所述泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体与D-葡萄糖醛酸钠的重量比例为1:0.05－1。

在另一优选例中，所述组合物中还含有pH调节剂；更佳地，所述pH调节剂包括氢氧化钠和盐酸。

在另一优选例中，所述泮托拉唑的盐选自泮托拉唑钠、泮托拉唑镁；所述泮托拉唑的单一光学异构体是（S）-泮托拉唑。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的冻干组合物的制备方法，所述方法包括步骤：

（1）将注射用水和pH调节剂在5-25℃混合，使pH为9.5-10.5，得到溶液1；

（2）将D-葡萄糖醛酸钠溶解于溶液1后加入泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体，得到溶液2；

（3）将pH调节剂和溶液2混合，使pH为9.5-10.5，得到溶液3；和

（4）将溶液3进行冻干得到如上所述的本发明提供的冻干组合物。

在另一优选例中，注射用水的用量是泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体质量的20-50倍。

在另一优选例中，步骤（1）中的pH调节剂为0.5-1mol/L的氢氧化钠水溶液；步骤（3）中的pH调节剂为0.3-0.7mol/L氢氧化钠水溶液或0.08-0.12mol/L盐酸。

在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的冻干组合物的用途，用于制备治疗酸相关疾病或预防应激性溃疡的药物。

据此，本发明提供了一种泮托拉唑钠制剂长时间存放的稳定性问题的解决方法。

具体实施方式

发明人在优化筛选泮托拉唑钠冻干粉针处方时，意外的发现，葡萄糖醛酸钠的加入，能够使泮托拉唑钠冻干粉针制剂保持长时间的稳定，不变色。葡萄糖醛酸是葡萄糖在人体内代谢产物，无毒副反应，安全性好，其本身高剂量时临床作为保护肝脏的药物使用。发明人偶然添加了葡萄糖醛酸钠的泮托拉唑钠处方，能够保持良好的外观，经长期稳定性考察，能够起到理想的稳定作用，并且不存在导致体内血钙下降的风险。这一作用可能与葡萄糖醛酸钠在碱性条件下具有一定的金属离子络合能力有关。

正常注射剂pH=3－10为人体耐受的pH范围，经试验发现，加入葡萄糖醛酸钠的泮托拉唑钠冻干制剂，能够在较低的pH值下保持稳定，从而避免了高pH值制剂带来的血管刺激性风险,可将市售的泮托拉唑钠制剂pH值上限从11.5降至10.5，具有更好的顺应性。同时，由于不添加金属离子络合剂，无血钙减低风险。出乎意料的是，葡萄糖醛酸钠作为辅料加入，很好的改善了泮托拉唑钠冻干制剂长期存放不溶性微粒不合格的问题。

如本文所用，“泮托拉唑”是指化合物5-二氟甲氧基-2-[（3,4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。

如本文所用，“泮托拉唑的盐”选自泮托拉唑钠、泮托拉唑镁。

如本文所用，“泮托拉唑的单一光学异构体”为（S）-泮托拉唑。

本发明提供一种注射用冻干组合物，其中含有泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体和D-葡萄糖醛酸钠，泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体的用量优选临床使用常规剂量。

本发明提供的注射用冻干组合物中含有的泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体与D-葡萄糖醛酸钠的重量比例为1:0.05－1.5；优选为1:0.05－1。

本发明还提供上述注射用冻干组合物的制备方法，所述方法包括步骤：

第一步，将注射用水和pH调节剂在5-25℃混合，使pH为9.5-10.5，得到溶液1；

第二步，将D-葡萄糖醛酸钠溶解于溶液1后加入泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体，得到溶液2；

第三步，将pH调节剂和溶液2混合，使pH为9.5-10.5，得到溶液3；

第四步，将溶液3进行冻干得到注射用冻干组合物。

在上述第一步中，注射用水的用量是泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体质量的20-50倍。

在上述第一步中，用0.5-1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH9.5-10.5。

在上述第二步中，将D-葡萄糖醛酸钠溶解于溶液1后加入泮托拉唑或其盐或其单一光学异构体，搅拌使完全溶解得到溶液2。

在上述第三步中，用0.3-0.7mol/L氢氧化钠水溶液或0.08-0.12mol/L盐酸调节pH9.5－10.5。

在本发明的一个优选实施方式中，溶液3用活性炭纯化、脱炭后根据中间体浓度补加注射用水至足量，除菌过滤后转移入冻干机冻干，至冻干机真空漏率小于20Pa/5min时结束冻干，得到冻干组合物。

在本发明的另一个优选实施方式中，本发明提供的注射用冻干组合物的制备方法包括步骤：

(a)向配液罐中加入泮托拉唑钠质量20－50倍的注射用水，降温至5－25℃，加入0.5－1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH=9.5－10.5；

(b)按处方量先加入D-葡萄糖醛酸钠，待完全溶解后，加入泮托拉唑钠，搅拌使完全溶解，以0.5mol/L氢氧化钠水溶液或0.1mol/L盐酸调节pH=9.5－10.5；

(c)加入注水用量0.05－0.1%针用活性炭，药液经钛棒过滤器循环脱炭后将药液转移至稀配罐，测中间体浓度，根据处方量补加注射用水至足量，将药液经除菌过滤后转移入接收罐中准备灌装；

(d)根据中间体浓度调整灌装量灌装后，转移入冻干机冻干，至冻干机真空漏率小于20Pa/5min时结束冻干，进行全压塞、轧盖和外包装。

本发明提供的注射用冻干组合物可用于治疗酸相关疾病或预防应激性溃疡。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、本发明提供的注射用冻干组合物长期放置稳定。

2、本发明提供的注射用冻干组合物无任何刺激性，使用者顺应性好。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

泮托拉唑钠冻干制剂制备

对照例1

（1）向配液罐中加入12L注射用水，降温至5－10℃，加入0.5－1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH=10.5－11.5；

（2）按处方量加入泮托拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠，搅拌使完全溶解，以0.5mol/L氢氧化钠水溶液或0.1mol/L盐酸调节pH=10.5－11.5；

（3）加入注水用量0.1%针用活性炭，药液经钛棒过滤器循环脱炭后将药液转移至稀配罐，测中间体浓度，根据处方量补加注射用水至16L，将药液经除菌过滤后转移入接收罐中准备灌装；

（4）根据中间体浓度调整灌装量灌装后，转移入冻干机冻干，至冻干机真空漏率小于20Pa/5min时结束冻干，进行全压塞、轧盖和外包装。

对照例2

（1）向配液罐中加入12L注射用水，降温至5－10℃，加入0.5－1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH=10.5－11.5；

（2）按处方量加入泮托拉唑钠和甘露醇，搅拌使完全溶解，以0.5mol/L氢氧化钠水溶液或0.1mol/L盐酸调节pH=10.5－11.5；

（3）加入注水用量0.1%针用活性炭，药液经钛棒过滤器循环脱炭后将药液转移至稀配罐，测中间体浓度，根据处方量补加注射用水至16L，将药液经除菌过滤后转移入接收罐中准备灌装；

（4）根据中间体浓度调整灌装量灌装后，转移入冻干机冻干，至冻干机真空漏率小于20Pa/5min时结束冻干，进行全压塞、轧盖和外包装。

实施例1

（1）向配液罐中加入12L注射用水，降温至5－10℃，加入0.5mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH=9.5－10.5；

（2）按处方量先加入葡萄糖醛酸钠，待充分溶解后，再加入泮托拉唑钠，搅拌使完全溶解，以0.5mol/L氢氧化钠水溶液或0.1mol/L盐酸调节pH=9.5－10.5；

（3）加入注水用量0.05%针用活性炭，药液经钛棒过滤器循环脱炭后将药液转移至稀配罐，测中间体浓度，根据处方量补加注射用水至16L，将药液经除菌过滤后转移入接收罐中准备灌装；

（4）根据中间体浓度调整灌装量灌装后，转移入冻干机冻干，至冻干机真空漏率小于20Pa/5min时结束冻干，进行全压塞、轧盖和外包装。

实施例2

（1）向配液罐中加入18L注射用水，降温至10－15℃，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH=10－11.5；

（2）按处方量先加入葡萄糖醛酸钠，待充分溶解后，再加入泮托拉唑钠，搅拌使完全溶解，以0.5mol/L氢氧化钠水溶液或0.1mol/L盐酸调节pH=9.5－10.5；

（3）加入注水用量0.1%针用活性炭，药液经钛棒过滤器循环脱炭后将药液转移至稀配罐，测中间体浓度，根据处方量补加注射用水至22L，将药液经除菌过滤后转移入接收罐中准备灌装；

（4）根据中间体浓度调整灌装量灌装后，转移入冻干机冻干，至冻干机真空漏率小于20Pa/5min时结束冻干，进行全压塞、轧盖和外包装。

实施例3

（1）向配液罐中加入30L注射用水，降温至10－15℃，加入0.5mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH=9.5－10.5；

（2）按处方量先加入葡萄糖醛酸钠，待充分溶解后，再加入泮托拉唑钠，搅拌使完全溶解，以0.5mol/L氢氧化钠水溶液或0.1mol/L盐酸调节pH=9.5－10.5；

（3）加入注水用量0.1%针用活性炭，药液经钛棒过滤器循环脱炭后将药液转移至稀配罐，测中间体浓度，根据处方量补加注射用水至42L，将药液经除菌过滤后转移入接收罐中准备灌装；

（4）根据中间体浓度调整灌装量灌装后，转移入冻干机冻干，至冻干机真空漏率小于20Pa/5min时结束冻干，进行全压塞、轧盖和外包装。

实施例4

（1）向配液罐中加入30L注射用水，降温至15－20℃，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH=9.5－10.5；

（2）按处方量先加入葡萄糖醛酸钠，待充分溶解后，再加入泮托拉唑钠，搅拌使完全溶解，以0.5mol/L氢氧化钠水溶液或0.1mol/L盐酸调节pH=9.5－10.5；

（3）加入注水用量0.1%针用活性炭，药液经钛棒过滤器循环脱炭后将药液转移至稀配罐，测中间体浓度，根据处方量补加注射用水至42L，将药液经除菌过滤后转移入接收罐中准备灌装；

（4）根据中间体浓度调整灌装量灌装后，转移入冻干机冻干，至冻干机真空漏率小于20Pa/5min时结束冻干，进行全压塞、轧盖和外包装。

实施例5

实施例1－4与对照例1－2经30℃加速试验1个月后，可见异物和不溶性微粒对比。参照中国药典2010版IXC方法测定。

表1注射用泮托拉唑钠可见异物及不溶性微粒检查结果

从上表中可以看出，实施例1－4处方相对于对照例，在可见异物和不溶性微粒均有较大优势，远低于对照例1、2的数值。含量及有关物质均无变化。

实施例6

实施例1－4与对照例1－2血管刺激性试验

试验方法：加入5ml的0.9%氯化钠注射液至本品小瓶中供静脉使用。依据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，供试品3只实验兔剂量采用3.2mg/kg，为人用临床推注剂量的5.6倍，药物浓度为8mg/ml(为临床浓度)。采用自身对照，左耳给药，右耳给予等量的空白辅料。每次给药前、给药后仔细观察给药部位有无红斑、水肿等刺激性反应。

实验结果：见表2.

表2刺激性试验结果

注：左耳为给药组，右耳为对照组。症状：0、无明显刺激性1、红斑2、水肿3、溃疡；严重程度：+、轻微++、明显+++、严重。

从表2中可以看出，实施例1－4制剂对家兔耳缘静脉均未显示任何刺激性，优于对照例。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (4)

1.一种注射用冻干组合物，其特征在于，所述组合物中含有泮托拉唑钠和D-葡萄糖醛酸钠；所述泮托拉唑钠与D-葡萄糖醛酸钠的重量比例为1:0.05－1；所述组合物中还含有pH调节剂，所述pH调节剂包括氢氧化钠和盐酸；

所述冻干组合物通过下述步骤制备得到：

(1)将注射用水和pH调节剂在5-25℃混合，使pH为9.5-10.5，得到溶液1；

(2)将D-葡萄糖醛酸钠溶解于溶液1后加入泮托拉唑钠，得到溶液2；

(3)将pH调节剂和溶液2混合，使pH为9.5-10.5，得到溶液3；和

(4)将溶液3进行冻干。

2.一种如权利要求1所述的冻干组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)将注射用水和pH调节剂在5-25℃混合，使pH为9.5-10.5，得到溶液1；

(2)将D-葡萄糖醛酸钠溶解于溶液1后加入泮托拉唑钠，得到溶液2；

(3)将pH调节剂和溶液2混合，使pH为9.5-10.5，得到溶液3；和

(4)将溶液3进行冻干得到如权利要求1所述的冻干组合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，注射用水的用量是泮托拉唑钠质量的20-50倍。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的pH调节剂为0.5-1mol/L的氢氧化钠水溶液；步骤(3)中的pH调节剂为0.3-0.7mol/L氢氧化钠水溶液或0.08-0.12mol/L盐酸。