CN112245412B - 一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法与应用，属于医药制剂技术领域。所述吸入用乙酰半胱氨酸溶液中除了主药乙酰半胱氨酸、pH调节剂外不含其它辅料，且其制备过程中采用主药乙酰半胱氨酸对制备系统进行预处理，而不使用其它与处方无关的辅料，不仅整个生产环境洁净度级别高，还采用无菌灌装避免了后期的高温灭菌，故成品相较现有技术生产的吸入用乙酰半胱氨酸溶液杂质少、安全性和稳定性高，适于市面推广与应用。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液及 其制备方法与应用。
背景技术
乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine)作为一种黏液溶解剂，从上世纪60年代开 始作为祛痰药而被广泛用于临床治疗各种呼吸系统疾病。其分子结构式如下：
乙酰半胱氨酸具有较强的还原性，在溶液中受金属离子、溶解氧的影响， 容易被氧化降解。为了提高乙酰半胱氨酸溶液的稳定性，现有技术通常采用充 氮降低溶解氧，配置过程中采用螯合剂水溶液冲洗设备及处方中加入螯合剂依 地酸二钠或稳定剂聚维酮K30/聚山梨酯来提高溶液的稳定性。
申请号为201811001354.2的中国发明专利公开了一种吸入用乙酰半胱氨酸 溶液制剂及其制备方法，其制备过程中采用依地酸二钠水溶液冲洗设备以达到 提高溶液稳定性的目的。但是，其不足之处在于，冲洗完设备后虽然将乙酰半 胱氨酸溶液排放，但仍有残留，而残留依地酸二钠会混入到乙酰半胱氨酸溶液之中，用药时被患者吸收。有大量临床报道，长期摄入依地酸二钠可引起人体 微量元素减少，特别是缺锌，对人体健康极为不利。
因此，如何提供一种不含稳定剂且质量稳定的吸入用乙酰半胱氨酸溶液及 其制备方法是本领域技术人员亟待解决的技术难题。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种杂质少、安全性和稳定性高的吸入用乙 酰半胱氨酸溶液。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液，所述溶液是由下述组份配制而成：
乙酰半胱氨酸 15-25g；
溶剂 92-95mL。
优选的，所述吸入用乙酰半胱氨酸溶液是由下述组份配制而成：
乙酰半胱氨酸 20g；
溶剂 93mL。
需要说明的是，本发明公开保护的吸入用乙酰半胱氨酸溶液中除了主药乙 酰半胱氨酸、pH调节剂外不含其它辅料，且其制备过程中采用主药乙酰半胱氨 酸对制备系统进行预处理，而不使用其它辅料，不仅整个生产环境洁净度级别 高，还采用无菌灌装避免了后期的高温灭菌，故最终产物相较现有技术生产的 吸入用乙酰半胱氨酸溶液杂质少、安全性和稳定性高，适于市面推广与应用。
优选的，所述溶液还包括pH调节剂；所述pH调节剂能调节所述溶液的 pH值为6.6～7.3。
优选的，所述pH调节剂为NaOH；所述溶剂为注射用水。
本发明还有一个目的是提供上述吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法，具 体包括如下步骤：
(1)在配液罐中加入溶剂和乙酰半胱氨酸，搅拌溶解，得到乙酰半胱氨酸 预配液，随后排尽；
(2)在排尽所述乙酰半胱氨酸预配液的配液罐中充氮，并同时向所述配液 罐中加入溶剂，控温；
(3)向步骤(2)中的配液罐内缓慢加入乙酰半胱氨酸搅拌至溶解，并加 入pH调节剂调节至所需pH值，随后加入溶剂定容、搅拌，除菌过滤得到吸入 用乙酰半胱氨酸溶液预成品；
(4)将步骤(3)得到的乙酰半胱氨酸溶液预成品灌封于安瓿中，充氮保 护，即可得到所述吸入用乙酰半胱氨酸溶液成品。
优选的，所述步骤(1)中，搅拌时间为15～20min，及乙酰半胱氨酸预配液 的浓度为0.1～0.3g/100mL，排尽时控制流量为20～25L/min。
值得说明的是，本发明为去除设备表面的金属离子而预先用乙酰半胱氨酸 溶液对配液罐进行冲洗，以解决/替代现有制备过程中因采用依地酸二钠水溶液 冲洗设备产生最终产品污染的问题。
优选的，所述步骤(2)中，溶剂的添加量为配液罐体积的60～70％，并控 制充氮压力为0.05～0.1MPa，所述配液罐内部的温度为20℃～30℃。
优选的，所述步骤(3)中，加入pH调节剂调节溶液pH值为6.6～7.3，及 加入乙酰半胱氨酸的量为15～25g/100mL。
另外，本发明请求保护上述吸入用乙酰半胱氨酸溶液在药物制剂中的应用。
具体的，吸入用乙酰半胱氨酸溶液用于治疗浓稠粘液分泌物过多的呼吸道 疾病，如急性支气管炎、慢性支气管炎及其病情恶化者、肺气肿、粘稠物阻塞 症以及支气管扩张症。
其中，所述乙酰半胱氨酸的作用机理如下所述：
乙酰半胱氨酸含有巯基(-SH)，可使多肽链中的双硫键(-S-S)断裂，降 低痰液的粘度，以易于痰液排除呼吸道，并通过刺激气道上皮绒毛运动促进痰 液清除。
近年又发现乙酰半胱氨酸具有肝细胞保护作用，而被用于治疗多种原因引 起的肝细胞损害，其中乙酰半胱氨酸治疗对乙酰氨基酚致急性肝功能衰竭已获 得美国FDA批准。
乙酰半胱氨酸还具有治疗急性肺损伤和肺间质纤维化的作用，其可以通过 直接和间接途径发挥抗氧化作用，保护肺组织免受氧化性损伤，以减轻临床症 状。且初步临床试验结果表明，长时间大剂量的乙酰半胱氨酸治疗有助于特发 性肺纤维化患者肺功能的改善。故乙酰半胱氨酸具有粘液溶解和抗氧化的药理 活性，且耐受性良好，是一种具有广泛前景的治疗急性和慢性呼吸道疾病的药物。
此外，目前乙酰半胱氨酸的产品剂型有注射剂、泡腾片、泡腾颗粒、胶囊 剂、吸入制剂等。其中吸入制剂与其他剂型相比，能更直接、更快地到达呼吸 道及肺部，具有起效快、疗效好、顺应性良好的特点，特别适用于儿童及老人， 从而被广泛应用；且吸入用乙酰半胱氨酸溶液是CFDA唯一批准的雾化吸入祛痰剂。
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种吸入 用乙酰半胱氨酸溶液及其制备方法与应用，具有如下优异效果：
本发明公开保护的吸入用乙酰半胱氨酸溶液中除了主药乙酰半胱氨酸、pH 调节剂外不含其它辅料，且其制备过程中采用主药乙酰半胱氨酸对制备系统进 行预处理，而不使用其它与处方无关的辅料，不仅整个生产环境洁净度级别高， 还采用无菌灌装避免了后期的高温灭菌，故成品相较现有技术生产的吸入用乙 酰半胱氨酸溶液杂质少、安全性和稳定性高，适于市面推广与应用。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例提供的技术方案，对本发明进行清楚、完整地描 述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所 获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规 设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步 骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他 方法步骤，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别 各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实 施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
本发明实施例公开了一种不含稳定剂且质量稳定的吸入用乙酰半胱氨酸溶 液的制备方法。
本发明公开保护的吸入用乙酰半胱溶液处方中包括主药(乙酰半胱氨酸)、 PH调节剂(氢氧化钠)、溶剂(注射用水)。
且上述组分的配比关系如下所示：
乙酰半胱氨酸为150-250g/1000mL。
氢氧化钠加量为控制溶液pH为6.6～7.3所需。
注射用水加量为定容为1000mL所需。
具体制备步骤如下：
(1)C级洁净区向配液罐中加入设计容积最大量的注射用水、乙酰半胱氨 酸，浓度控制在0.1％-0.3％搅拌溶解后继续搅拌15-20min；其中，控制配液罐内 的温度为25℃～35℃，转速为60r/min；
(2)启动输送泵配液罐中的乙酰半胱氨酸溶液按产品生产所使用的管道通 过全套药液输送系统，控制流量20-25L/min，直至全部排出药液输送系统；
(3)开启氮气保护系统向配液罐中持续充氮，同时向配液罐中加入60～70％ 注射用水，水温控制在20-30℃，并保持配液罐中氮气正压，压力控制在0.05mpa 以上；
(4)缓慢加入乙酰半胱氨酸搅拌至其全部溶解；
(5)加入NaOH调节pH，直至pH符合6.6-7.3的要求；
(6)加入注射用水定容至规定体积，搅拌15-25min混合均匀；
(7)除菌过滤：开启物料输送泵，物料通过三级除菌过滤器 (0.45um+0.22um+0.22um)；
(8)在B+A环境下灌封于安瓿中，同时充氮气保护；
(9)产出吸入用乙酰半胱氨酸溶液成品。
下面结合具体实施例进一步阐述本发明公开保护的吸入用乙酰半胱氨酸溶 液的优异结果，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例一：
一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)D级洁净区，开启氮气保护系统向配液罐中持续充氮，同时向配液罐中 加入60～70％注射用水，水温控制在20-30℃，并保持配液罐中氮气正压，压力 控制在0.05mpa以上；
(2)缓慢加入15kg乙酰半胱氨酸搅拌至其全部溶解；
(3)加入NaOH调节pH，直至PH符合6.6-7.3的要求；
(4)加入注射用水定容至100L，搅拌15-25min混合均匀；
(5)开启物料输送泵，物料通过三级除菌过滤器(0.45um+0.22um+0.22um)；
(6)在C+A环境下灌封于安瓿中，同时充氮气保护；
(7)于121℃、15min水浴灭菌，最终得到所述吸入用乙酰半胱氨酸溶液。
实施例二：
一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)D级洁净区，开启氮气保护系统向配液罐中持续充氮，同时向配液罐中 加入60～70％注射用水，水温控制在20-30℃，并保持配液罐中氮气正压，压力 控制在0.05mpa以上；
(2)缓慢加入20kg乙酰半胱氨酸搅拌至其全部溶解；
(3)加入NaOH调节pH，直至PH符合6.6-7.3的要求；
(4)加入注射用水定容至100L，搅拌15-25min混合均匀；
(5)开启物料输送泵，物料通过三级除菌过滤器(0.45um+0.22um+0.22um)。
(6)在C+A环境下灌封于安瓿中，同时充氮气保护；
(7)于121℃、15min水浴灭菌，最终得到所述吸入用乙酰半胱氨酸溶液。
实施例三：
一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)D级洁净区，开启氮气保护系统向配液罐中持续充氮，同时向配液罐中 加入60～70％注射用水，水温控制在20-30℃，并保持配液罐中氮气正压，压力 控制在0.05mpa以上；
(2)缓慢加入25kg乙酰半胱氨酸搅拌至其全部溶解；
(3)加入NaOH调节pH，直至PH符合6.6-7.3的要求；
(4)加入注射用水定容至100L，搅拌15-25min混合均匀；
(5)开启物料输送泵，物料通过三级除菌过滤器(0.45um+0.22um+0.22um)；
(6)在C+A环境下灌封于安瓿中，同时充氮气保护；
(7)于121℃、15min水浴灭菌，最终得到所述吸入用乙酰半胱氨酸溶液。
实施例四：
一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)C级洁净区向配液罐中加入设计容积最大量的注射用水、乙酰半胱氨酸， 浓度控制在0.1％-0.3％搅拌溶解后继续搅拌15-20min；(控制温度25-35℃，转速 60r/min)；
(2)启动输送泵配液罐中的乙酰半胱氨酸溶液按产品生产所使用的管道通过 全套药液输送系统，控制流量20-25L/min，直至全部排出药液输送系统；
(3)开启氮气保护系统向配液罐中持续充氮，同时向配液罐中加入60～70％ 注射用水，水温控制在20-30℃。并保持配液罐中氮气正压，压力控制在0.05mpa 以上；
(4)缓慢加入15kg乙酰半胱氨酸搅拌至其全部溶解；
(5)加入NaOH调节pH，直至PH符合6.6-7.3的要求；
(6)加入注射用水定容至100L，搅拌15-25min混合均匀；
(7)开启物料输送泵，物料通过三级除菌过滤器(0.45um+0.22um+0.22um)。
(8)在B+A环境下灌封于安瓿中，同时充氮气保护；
(9)产出吸入用乙酰半胱氨酸溶液成品。
实施例五：
一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)C级洁净区向配液罐中加入设计容积最大量的注射用水、乙酰半胱氨酸， 浓度控制在0.1％-0.3％搅拌溶解后继续搅拌15-20min；(控制温度25-35℃，转速 60r/min)；
(2)启动输送泵配液罐中的乙酰半胱氨酸溶液按产品生产所使用的管道通过 全套药液输送系统，控制流量20-25L/min，直至全部排出药液输送系统；
(3)开启氮气保护系统向配液罐中持续充氮，同时向配液罐中加入60～70％ 注射用水，水温控制在20-30℃。并保持配液罐中氮气正压，压力控制在0.05mpa 以上；
(4)缓慢加入20kg乙酰半胱氨酸搅拌至其全部溶解；
(5)加入NaOH调节pH，直至PH符合6.6-7.3的要求；
(6)加入注射用水定容至100L，搅拌15-25min混合均匀；
(7)开启物料输送泵，物料通过三级除菌过滤器(0.45um+0.22um+0.22um)；
(8)在B+A环境下灌封于安瓿中，同时充氮气保护；
(9)产出吸入用乙酰半胱氨酸溶液成品。
实施例六：
一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)C级洁净区向配液罐中加入设计容积最大量的注射用水、乙酰半胱氨酸， 浓度控制在0.1％-0.3％搅拌溶解后继续搅拌15-20min；(控制温度25-35℃，转速 60r/min)；
(2)启动输送泵配液罐中的乙酰半胱氨酸溶液按产品生产所使用的管道通过 全套药液输送系统，控制流量20-25L/min，直至全部排出药液输送系统；
(3)开启氮气保护系统向配液罐中持续充氮，同时向配液罐中加入60～70％ 注射用水，水温控制在20-30℃。并保持配液罐中氮气正压，压力控制在0.05mpa 以上；
(4)缓慢加入25kg乙酰半胱氨酸搅拌至其全部溶解；
(5)加入NaOH调节pH，直至PH符合6.6-7.3的要求；
(6)加入注射用水定容至100L，搅拌15-25min混合均匀；
(7)开启物料输送泵，物料通过三级除菌过滤器(0.45um+0.22um+0.22um)。
(8)在B+A环境下灌封于安瓿中，同时充氮气保护；
(9)产出吸入用乙酰半胱氨酸溶液成品。
为进一步验证上述本发明公开保护技术方案相较现有技术存在的非显而易 见性，发明人还进行了如下实验：
1、稳定性试验
将上述实施例1～6制备得到的吸入用乙酰半胱氨酸溶液成品同时做质量稳 定性考察，分别在常温环境放置0月、1月、6月、12月对产品性状、PH、含 量、有关物质、HS进行检测(按照实施例1-6依次编号1-6)，具体检测结果 见下表1所示：
表1
如表1中实验数据表明，通过本发明技术制备的产品含量在试验阶段明显 高；且6个月开始未采用乙酰半胱氨酸对系统进行预处理的产品中有关物质和HS开始超标、出现浑浊且含量下降明显；12个月后本发明技术制备的产品各项指标均合格，而未采用乙酰半胱氨酸对系统进行预处理的产品各项指标均严重 偏离初始状态，不符合质量要求。
综合上述分析可知，本发明公开制备的成品相较现有技术生产的吸入用乙 酰半胱氨酸溶液杂质少、安全性和稳定性高，适于市面推广与应用。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本 发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的， 本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它 实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要 符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (4)
1.一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液，其特征在于，所述溶液是由下述组份配制而成：
乙酰半胱氨酸20g；
溶剂93mL；
所述溶液还包括pH调节剂；所述pH调节剂能调节所述溶液的pH值为6.6～7.3；所述pH调节剂为NaOH；所述溶剂为注射用水；
所述吸入用乙酰半胱氨酸溶液的制备方法具体包括如下步骤：
(1)在配液罐中加入溶剂和乙酰半胱氨酸，搅拌溶解，得到乙酰半胱氨酸预配液，随后排尽；
(2)在排尽所述乙酰半胱氨酸预配液的配液罐中充氮，并同时向所述配液罐中加入溶剂，控温；
(3)向步骤(2)中的配液罐内缓慢加入乙酰半胱氨酸搅拌至溶解，并加入pH调节剂调节pH值，随后加入溶剂定容、搅拌，除菌过滤得到吸入用乙酰半胱氨酸溶液预成品；
(4)将步骤(3)得到的乙酰半胱氨酸溶液预成品灌封于安瓿中，充氮保护，即可得到所述吸入用乙酰半胱氨酸溶液成品。
2.根据权利要求1所述的一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液，其特征在于，所述步骤(1)中，搅拌时间为15～20min，及乙酰半胱氨酸预配液的浓度为0.1～0.3g/100mL，排尽时控制流量为20～25L/min。
3.根据权利要求1所述的一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液，其特征在于，所述步骤(2)中，溶剂的添加量为配液罐体积的60～70％，并控制充氮压力为0.05～0.1MPa，所述配液罐内部的温度为20℃～30℃。
4.根据权利要求1所述的一种吸入用乙酰半胱氨酸溶液，其特征在于，所述步骤(3)中，加入pH调节剂调节溶液pH值为6.6～7.3，及加入乙酰半胱氨酸的量为15～25g/100mL。
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