CN111939121B - 一种肝素钠封管注射液及其制备方法 - Google Patents

一种肝素钠封管注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开一种肝素钠封管注射液及其制备方法。所述肝素钠封管注射液的制备以肝素钠粗品为原料，经过盐解、离子交换、超滤、冻干、调节渗透压前处理和终端灭菌制得肝素钠封管注射液。本发明提供的肝素钠封管注射液处方简单，只通过加入氯化钠建立生理相容性好的氯化钠等渗体系，不引入缓冲盐或苯酚等其他物质，刺激性小，降低了过敏反应的几率，提高了临床应用的安全性，且注射液的长期稳定性好，长期放置有关物质不会增加，安全性高，具有广阔的应用前景。

Description

一种肝素钠封管注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种肝素钠封管注射液及其制备方法。
背景技术
肝素钠系自牛肺或猪小肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属黏多糖类物质，在体内外均有抗凝血作用，是临床上常用的抗凝剂。肝素钠注射液是国内外临床已应用多年的用于防治血栓或栓塞等疾病的临床用药。保持静脉导管等静脉留置装置的通畅、防止静脉留置装置阻塞是临床上保证安全和及时给药的重要措施，低浓度等渗的肝素钠溶液是静脉留置针封管的首选，临床上使用时一直是采用高浓度的肝素钠注射液稀释于0.9％的氯化钠注射液中配制而成。这种方法存在配制繁琐、容易污染、质量不稳定、浪费等诸多缺点。
为避免手工配置肝素钠注射液的这些缺点，研发人员开始研发可直接用于封管的低浓度等渗肝素钠封管注射液的研发。肝素钠封管注射液产品是目前国内唯一用于静脉留置装置封管的制剂，目前的肝素钠封管注射液主要包括5mL：500单位和5mL：50单位两种规格。肝素钠容易受到很多因素影响，在原料生产和制剂过程中，环境工艺条件控制稍微不当，将对肝素钠的稳定性产生显著影响，不仅使药效下降，而且降解产物还可能产生毒副作用。2008年美国发生多起肝素钠相关过敏反应的病例，被怀疑与肝素钠中的杂质有关，因此，国内外均提高了肝素钠的质量标准，这也增加了肝素钠注射液研发的难度。为了提高肝素钠封管注射液的稳定性，常规工艺生产的肝素钠封管注射液主要是通过加入苯酚、缓冲盐等组分来提高肝素钠的稳定性，但是，这容易引起局部刺激、出血或过敏问题，并且增加了对肝素钠封管注射液质量检测的干扰，因此，研发一种新的可提高肝素钠封管注射液稳定性、降低引起刺激出血或过敏的制备方法，对提高肝素钠封管注射液的用药安全具有十分重要的意义。
发明内容
针对现有的肝素钠封管注射液存在的稳定性较差的问题，本发明提供一种肝素钠封管注射液及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种肝素钠封管注射液的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，将肝素钠粗品加入氯化钠溶液中，调节pH至10～11，于45～55℃搅拌40～60min，升温至90～95℃保温4～6min，静置分层，收集上清液，得肝素钠预处理液；
步骤b，调节所述肝素钠预处理液的pH至8～9，加入强碱型阴离子交换树脂柱中进行洗脱，得肝素钠洗脱液；
步骤c，将所述肝素钠洗脱液依次经第一超滤膜和第二超滤膜进行超滤，收集滤液，调节pH至7.5～8.0，得肝素钠超滤液；其中，所述第一超滤膜为截留分子量为30000的膜，第二超滤膜为截留分子量为1000～2000的膜；
步骤d，将所述肝素钠超滤液进行冻干，得冻干肝素钠；
步骤e，将所述冻干肝素钠加入注射用水中溶解，加入氯化钠，混合均匀，灌装，灭菌，得肝素钠封管注射液。
相对于现有技术，本发明提供的肝素钠封管注射液以肝素钠粗品为原料，在pH为10～11的条件下先于45～55℃搅拌40～60min，然后升温至90～95℃保温4～6min，有利于使肝素钠粗品充分盐解，并有利于降低肝素钠粗品中杂质的溶解度，从而降低上清液中杂质的含量，提高后续离子交换步骤的效价收率；将离子交换的洗脱液通过两级超滤去除特定分子量的大分子和小分子物质，可显著提高肝素钠封管注射液的稳定性，同时，还能减少冻干处理液体积，提高冻干效率；将超滤液调节为pH至7.5-8.0，有利于提高肝素钠在冻干和灭菌过程中的稳定性，同时，调节为此pH范围的超滤液冻干后可直接制备肝素钠封管注射液，无需在制剂步骤再额外调节pH，制得肝素钠封管注射液的pH为7.0-8.0，缩短了制剂工序，降低了热源引入的风险。
本发明提供的肝素钠封管注射液的制备方法工艺合理，操作简单，工作效率高，产品的F0值均≥12，且产品的分子量、效价等指标稳定，长期稳定性良好，降低了肝素钠可能降解引起的过敏反应，且封管注射液中只含有氯化钠一种辅料，减少了局部刺激性和出血现象，安全可靠。
优选的，步骤a中，所述氯化钠溶液的浓度为4.5～5.5wt％。
优选的，步骤a中，所述肝素钠与氯化钠溶液的质量体积比为1:8-12，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
优选的氯化钠浓度和加入量有利于肝素钠的充分盐解，配合优选的pH和温度，可有效降低上清液中的杂质含量。
优选的，步骤a中，肝素钠粗品的效价不低于100IU/mg。
优选的，步骤b中，所述强碱型阴离子交换树脂为OC1074或FPA-98。
可选的，步骤b中，控制离子交换吸附速度每小时0.05～0.06倍树脂柱体积(0.05-0.06BV/h)。
可选的，步骤b中，离子交换时洗涤液采用质量浓度为5.5～6wt％的氯化钠溶液，控制洗涤速度为每小时0.5倍树脂柱体积。
可选的，步骤b中，离子交换时洗脱液采用质量浓度为11～12wt％的氯化钠溶液，控制洗涤速度为每小时0.05～0.06倍树脂柱体积。
优选的，步骤d中，所述冻干的具体工艺为：将所述肝素钠超滤液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥，得冻干肝素钠；其中，预冻温度为-40～-45℃，保温时间1～3h；升华干燥温度为-25～-35℃，时间为20～25h，真空度为15～40Pa；解析干燥温度为50～60℃，时间为10～15h，真空度1～15Pa。
将超滤液的pH调节为7.5-8.0，并配合优选的冻干工艺，可以提高肝素钠在冻干过程中的稳定性，避免肝素钠在冻干和后续灭菌过程中效价下降。
优选的，步骤e中，所述灭菌的方式为121℃热压灭菌15min。
传统肝素钠封管注射液一般采用流通蒸汽灭菌的方法，F0值≥8。肝素钠封管注射液的浓度极低，效价和终端pH不易控制，本发明通过对肝素钠粗品进行处理，控制制剂肝素钠原料的质量，实现了终端灭菌工艺，并且使得灭菌后F0值≥12，并且采用121℃15min热压灭菌工艺，提高了灭菌效率，节省了时间成本。
优选的，步骤e中，加入氯化钠调节渗透压至280-320mOsmol/Kg。
优选的，步骤e中，所述肝素钠封管注射液的规格为5mL:50单位或5mL:500单位。
本发明中规格为5mL:500单位的制剂处方为：肝素钠2.5g，氯化钠45.0g，注射用水至5000mL，制成1000支。
本发明中规格为5mL:50单位的制剂处方为：肝素钠0.25g，氯化钠45.0g，注射用水至5000mL，制成1000支。
本发明还提供一种肝素钠封管注射液，由上述任一项所述的肝素钠封管注射液的制备方法制备得到。
注射液特别是静脉注射液的辅料使用原则是：在保证注射液稳定性的前提下，能不使用辅料尽量不使用辅料，能使用一种辅料尽量不使用二种辅料，以减少液体中物质的种类及离子种类数量，尽量减少刺激或过敏问题的出现。
本发明提供的肝素钠封管注射液处方简单，只通过加入氯化钠建立生理相容性好的氯化钠等渗体系，不引入缓冲盐或苯酚等其他物质，刺激性小，降低了过敏反应的几率，提高了临床应用的安全性，且注射液的长期稳定性好，长期放置有关物质不会增加，可以制成适用于成人(5mL:500单位)和适用于儿童(5mL:50单位)的两种规格的封管注射液，安全性高，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
本发明实施例所使用的肝素钠粗品(效价为100IU/mg)为华北制药华坤河北生物技术有限公司所制；氯化钠为市售产品；离子交换树脂OC1074为德国朗盛公司产品、FPA-98为美国罗门哈斯产品。
实施例1
本实施例提供一种肝素钠封管注射液，规格为5mL:500单位，处方用量如下表所示：
Figure BDA0002582337720000051
上述肝素钠封管注射液的制备方法如下：
步骤a，将肝素钠粗品lKg，加入10L的质量浓度为5.0wt％的氯化钠溶液中，用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.5，于50℃搅拌50min，升温至90℃保温5min，静置分层，收集上清液，得肝素钠预处理液；
步骤b，用3mol/L盐酸溶液调节所述肝素钠预处理液的pH至8.5，使用恒流泵将其泵入装有15L OC1074交换树脂的树脂柱中进行离子交换，直至完全吸附于树脂上，并对树脂进行洗涤、洗脱，得肝素钠洗脱液；
步骤c，将所述肝素钠洗脱液经第一超滤膜进行初级超滤，第一超滤膜的截留分子量30000，然后使用第二超滤膜对初级超滤液进行二级超滤，第二超滤膜的截留分子量为1000，收集滤液，然后调节滤液的pH至7.7，得肝素钠超滤液；
步骤d，将所述肝素钠超滤液进行冻干，得冻干肝素钠445g，效价208IU/mg，效价收率92.6％；
其中，冻干条件为：冷冻温度为-40～-45℃，保温时间1h；升华干燥温度为-25～-35℃，时间为20h，真空度为15～40Pa；解析干燥温度为50℃，时间为15h，真空度1～15Pa；
步骤e，按照上述配方称取冻干肝素钠和氯化钠，将所述冻干肝素钠加入注射用水中溶解，加入氯化钠，得前处理液，将所述前处理液灌装，121℃15分钟热压灭菌，得肝素钠封管注射液。
实施例2
本实施例提供一种肝素钠封管注射液，规格为5mL:500单位，处方用量如下表所示：
Figure BDA0002582337720000061
上述肝素钠封管注射液的制备方法如下：
步骤a，将肝素钠粗品lKg，加入8L的质量浓度为4.5wt％的氯化钠溶液中，用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH至11，于55℃搅拌40min，升温至95℃保温4min，静置分层，收集上清液，得肝素钠预处理液；
步骤b，用3mol/L盐酸溶液调节所述肝素钠预处理液的pH至8.6，使用恒流泵将其泵入装有15L FPA-98交换树脂的树脂柱中进行离子交换，直至完全吸附于树脂上，并对树脂进行洗涤、洗脱，得肝素钠洗脱液；
步骤c，将所述肝素钠洗脱液经第一超滤膜进行初级超滤，第一超滤膜的截留分子量30000，然后使用第二超滤膜对初级超滤液进行二级超滤，第二超滤膜的截留分子量为1500，收集滤液，然后调节滤液的pH至7.5，得肝素钠超滤液；
步骤d，将所述肝素钠超滤液进行冻干，得冻干肝素钠435g，效价209IU/mg，效价收率90.9％；
其中，冻干条件为：冷冻温度为-40～-45℃，保温时间2h；升华干燥温度为-25～-35℃，时间为25h，真空度为15～40Pa；解析干燥温度为60℃，时间为10h，真空度3～15Pa；
步骤e，按照上述配方称取冻干肝素钠和氯化钠，将所述冻干肝素钠加入注射用水中溶解，加入氯化钠，得前处理液，将所述前处理液灌装，121℃15分钟热压灭菌，得肝素钠封管注射液。
实施例3
本实施例提供一种肝素钠封管注射液，规格为5mL:50单位，处方用量如下表所示：
Figure BDA0002582337720000071
上述肝素钠封管注射液的制备方法如下：
步骤a，将肝素钠粗品lKg，加入12L的质量浓度为4.8wt％的氯化钠溶液中，用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10.8，于48℃搅拌55min，升温至90℃保温6min，静置分层，收集上清液，得肝素钠预处理液；
步骤b，用3mol/L盐酸溶液调节所述肝素钠预处理液的pH至8.0，使用恒流泵将其泵入装有15L OC1074交换树脂的树脂柱中进行离子交换，直至完全吸附于树脂上，并对树脂进行洗涤、洗脱，得肝素钠洗脱液；
步骤c，将所述肝素钠洗脱液经第一超滤膜进行初级超滤，第一超滤膜的截留分子量30000，然后使用第二超滤膜对初级超滤液进行二级超滤，第二超滤膜的截留分子量为1500，收集滤液，然后调节滤液的pH至7.6，得肝素钠超滤液；
步骤d，将所述肝素钠超滤液进行冻干，得冻干肝素钠444g，效价210IU/mg，效价收率93.2％；
其中，冻干条件为：冷冻温度为-40～-45℃，保温时间3h；升华干燥温度为-25～-35℃，时间为23h，真空度为15～40Pa；解析干燥温度为55℃，时间为13h，真空度5～15Pa；
步骤e，按照上述配方称取冻干肝素钠和氯化钠，将所述冻干肝素钠加入注射用水中溶解，加入氯化钠，得前处理液，将所述前处理液灌装，121℃15分钟热压灭菌，得肝素钠封管注射液。
实施例4
本实施例提供一种肝素钠封管注射液，规格为5mL:50单位，处方用量如下表所示：
Figure BDA0002582337720000081
上述肝素钠封管注射液的制备方法如下：
步骤a，将肝素钠粗品lKg，加入9L的质量浓度为5.5wt％的氯化钠溶液中，用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH至10，于45℃搅拌60min，升温至93℃保温4min，静置分层，收集上清液，得肝素钠预处理液；
步骤b，用3mol/L盐酸溶液调节所述肝素钠预处理液的pH至9.0，使用恒流泵将其泵入装有15L FPA-98交换树脂的树脂柱中进行离子交换，直至完全吸附于树脂上，并对树脂进行洗涤、洗脱，得肝素钠洗脱液；
步骤c，将所述肝素钠洗脱液经第一超滤膜进行初级超滤，第一超滤膜的截留分子量30000，然后使用第二超滤膜对初级超滤液进行二级超滤，第二超滤膜的截留分子量为2000，收集滤液，然后调节滤液的pH至8.0，得肝素钠超滤液；
步骤d，将所述肝素钠超滤液进行冻干，得冻干肝素钠437g，效价210IU/mg，效价收率91.8％；
其中，冻干条件为：冷冻温度为-40～-45℃，保温时间2h；升华干燥温度为-25～-35℃，时间为25h，真空度为15～40Pa；解析干燥温度为55℃，时间为15h，真空度4～15Pa；
步骤e，按照上述配方称取冻干肝素钠和氯化钠，将所述冻干肝素钠加入注射用水中溶解，加入氯化钠，得前处理液，将所述前处理液灌装，121℃15分钟热压灭菌，得肝素钠封管注射液。
对比例1
本对比例提供一种肝素钠粗品的处理方法，具体包括如下步骤：
步骤a，将肝素钠粗品lKg，加入8L的质量浓度为4.5wt％的氯化钠溶液中，用3mol/L氢氧化钠溶液调节pH至8.6，于55℃搅拌40min，升温至90～95℃保温4min，静置分层，收集上清液，得肝素钠预处理液；
步骤b，使用恒流泵将其泵入装有15L FPA-98交换树脂的树脂柱中进行离子交换，直至完全吸附于树脂上，并对树脂进行洗涤、洗脱，得肝素钠洗脱液；
步骤c，将所述肝素钠洗脱液经第一超滤膜进行初级超滤，第一超滤膜的截留分子量30000，然后使用第二超滤膜对初级超滤液进行二级超滤，第二超滤膜的截留分子量为1500，收集滤液，然后调节滤液的pH至7.5，得肝素钠超滤液；
步骤d，将所述肝素钠超滤液进行冻干，得冻干肝素钠435g，效价199IU/mg，效价收率86.6％。
对比例2
本对比例提供一种肝素钠封管注射液，规格为5mL:500单位，其处方用量以及制备方法与实施例1相同，不同的仅是步骤c中仅采用截留分子量为1000-2000的超滤膜进行一次超滤。
对比例3
本对比例提供一种肝素钠封管注射液，规格为5mL:500单位，其处方用量以及制备方法与实施例1相同，不同的仅是步骤c中超滤液不调节pH，而是在制剂过程中将pH调节至7.0-8.0。
对比例4
本对比例提供一种肝素钠封管注射液，规格为5mL:500单位，其处方用量以及制备方法与实施例1相同，不同的仅是步骤c中第一超滤膜替换为截留分子量为50000的膜。
对比例5
本对比例提供一种肝素钠封管注射液，规格为5mL:500单位，其处方用量与实施例1相同，不同的仅是肝素钠粗品的处理方法采用专利CN104558251A的方法，将获得的冻干肝素钠按照实施例1的处方制备成肝素钠封管注射液，pH的控制采用在制剂步骤进行调节，调节pH至7.0-8.0。
上述实施例和对比例中步骤b中，采用离子交换树脂进行吸附、洗涤和洗脱的具体步骤为：控制吸附速度为0.05-0.06BV/h，吸附完毕后的树脂先用5.5-6wt％氯化钠溶液洗涤，流速0.5BV/h，洗涤至吸光度A260nm≤0.20、A280nm≤0.20时，用11-12wt％氯化钠溶液洗脱，洗脱速度0.05-0.06BV/h，检测下柱液折光，当折光大于5.5时开始收集洗脱液，约收集1BV，得肝素钠洗脱液。在此工艺参数范围内进行洗脱，均可取得基本相当的效果。
稳定性
从实施例1、实施例3和对比例2-5制备的肝素钠封管注射液中随机抽取600瓶，分别置于于40℃±2℃条件下，相对湿度为75％±5％条件下，避光放置6个月。分别于0个月、1个月、2个月、3个月和6个月取样检测(其中，细菌内毒素和无菌检测分别于0个月及6个月取样检测)，结果如表1所示。
表1稳定性试验结果
Figure BDA0002582337720000111
Figure BDA0002582337720000121
本发明实施例2和实施例4均可取得与实施例1和实施例3基本相当的效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，将肝素钠粗品加入氯化钠溶液中，调节pH至10～11，于45～55℃搅拌40～60min，升温至90～95℃保温4～6min，静置分层，收集上清液，得肝素钠预处理液；其中，肝素钠粗品的效价不低于100IU/mg；
步骤b，调节所述肝素钠预处理液的pH至8～9，加入强碱型阴离子交换树脂柱中进行洗脱，得肝素钠洗脱液；
步骤c，将所述肝素钠洗脱液依次经第一超滤膜和第二超滤膜进行超滤，收集滤液，调节pH至7.5～8.0，得肝素钠超滤液；其中，所述第一超滤膜为截留分子量为30000的膜，第二超滤膜为截留分子量为1000～2000的膜；
步骤d，将所述肝素钠超滤液进行冻干，得冻干肝素钠；
步骤e，将所述冻干肝素钠加入注射用水中溶解，加入氯化钠，混合均匀，灌装，灭菌，得肝素钠封管注射液。
2.如权利要求1所述的肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述氯化钠溶液的浓度为4.5～5.5wt％。
3.如权利要求2所述的肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述肝素钠与氯化钠溶液的质量体积比为1:8-12，其中，质量的单位是克，体积的单位是毫升。
4.如权利要求1所述的肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述强碱型阴离子交换树脂为OC1074或FPA-98。
5.如权利要求1所述的肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤d中，所述冻干的具体工艺为：将所述肝素钠超滤液依次经过预冻、升华干燥和解析干燥，得冻干肝素钠；其中，预冻温度为-40～-45℃，保温时间1～3h；升华干燥温度为-25～-35℃，时间为20～25h，真空度为15～40Pa；解析干燥温度为50～60℃，时间为10～15h，真空度1～15Pa。
6.如权利要求1所述的肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤e中，所述灭菌的方式为121℃热压灭菌15min。
7.如权利要求1所述的肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤e中，加入氯化钠调节渗透压至280-320mOsmol/Kg。
8.权利要求1所述的肝素钠封管注射液的制备方法，其特征在于，步骤e中，所述肝素钠封管注射液的规格为5mL:50单位或5mL:500单位。
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