CN108619090B - 一种高稳定性盐酸奥普力农注射液组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高稳定性的盐酸奥普力农注射液组合物，在每升所述注射液组合物中，包括盐酸奥普力农1‑2g，山梨醇10‑20g，柠檬酸0.5‑1g，聚乙二醇5‑10g，焦亚硫酸钠1‑8g和注射用水。本发明制备的盐酸奥普力农注射液具有杂质含量低、稳定性高、辅料用量少、用药安全性高、适合工业化大生产等优点。

Description

一种高稳定性盐酸奥普力农注射液组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种高稳定性的盐酸奥普力农注射液组合物。
背景技术
盐酸奥普力农(Olprinone Hydrochloride)是日本ェ—ザィ株式会社开发的治疗急性心力衰竭的药物，化学名为1，2-二氢-5-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-3-吡啶碳氰盐酸盐一水合物，分子式C14H10N4O·HCl·H2O。
中国专利CN101919814A、CN101152146A提供了一些盐酸奥普力农注射液的组方和制备方法，但其有关物质含量均较高，注射液的稳定性存在一定问题。
中国专利CN201410261301.X提供了一种盐酸奥普力农注射液组合物，每升所述注射液组合物包括盐酸奥普力农1g，山梨醇30-60g，柠檬酸0.5-1.0g，聚乙二醇10-20g，丙二醇5-10g和注射用水。虽然该注射液组合物的有关物质含量较低、稳定性较高，但其处方中的辅料用量较大。
因此，如何在降低盐酸奥普力农注射液的有关物质含量，提高其稳定性的同时，减少辅料用量，进而降低生产成本，提高患者的用药安全性，成为需要本领域技术人员迫切解决的技术问题。
发明内容
经过大量实验，申请人发现，通过添加少量的焦亚硫酸钠，便可省略中国专利CN201410261301.X处方中大量使用的丙二醇，还可大大减少其他辅料的用量。基于上述发现，申请人完成了本发明。
具体地，本发明提供了一种盐酸奥普力农注射液组合物，其含有如下组份：
盐酸奥普力农 1-2g，
山梨醇 10-20g，
柠檬酸 0.5-1g，
聚乙二醇 5-10g，
焦亚硫酸钠 1-8g，
注射用水 加至1L。
其中，所述注射液的pH值为3.5-4.5。
作为优选方案，本发明提供了一种盐酸奥普力农注射液组合物，其含有如下组份：
盐酸奥普力农 1-2g，
山梨醇 10-20g，
柠檬酸 0.5-1g，
聚乙二醇 5-10g，
焦亚硫酸钠 2-6g，
注射用水 加至1L。
其中，所述注射液的pH值为3.5-4.5。
其中，所述聚乙二醇为PEG-200、PEG-400或PEG-600，更优选PEG-200。
作为另一个优选方案，其中所述盐酸奥普力农与焦亚硫酸钠的重量含量之比为1:2-3。
特别地，本发明提供了如下所述的四种盐酸奥普力农注射液组合物，其含有如下组份：
（1）
盐酸奥普力农 1g，
山梨醇 10g，
柠檬酸 0.5g，
聚乙二醇 5g，
焦亚硫酸钠 2g，
注射用水 加至1L。
（2）
盐酸奥普力农 1g，
山梨醇 15g，
柠檬酸 0.8g，
聚乙二醇 7g，
焦亚硫酸钠 3g，
注射用水 加至1L。
（3）
盐酸奥普力农 2g，
山梨醇 15g，
柠檬酸 1g，
聚乙二醇 10g，
焦亚硫酸钠 4g，
注射用水 加至1L。
（4）
盐酸奥普力农 2g，
山梨醇 20g，
柠檬酸 1g，
聚乙二醇 10g，
焦亚硫酸钠 6g，
注射用水 加至1L。
本发明取得的有益效果：
（1）本发明提供的盐酸奥普力农注射液组合物有关物质含量低、稳定性高。
（2）本发明提供的盐酸奥普力农注射液组合物的辅料用量极少，生产成本低，用药安全性高，更适合工业化大生产。
具体实施方式
本发明提供的下述具体实施方式仅为进一步说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限制。
实施例1-6
处方：
实施例 1 2 3 4 5 6
盐酸奥普力农（g） 1 1 1 2 2 2
山梨醇（g） 10 15 15 15 20 20
柠檬酸（g） 0.5 0.8 0.8 1 1 1
聚乙二醇（g） 5 7 7 10 10 10
焦亚硫酸钠（g） 2 2.5 3 4 5.5 6
注射用水，加至 1L 1L 1L 1L 1L 1L
制成 200支 200支 200支 200支 200支 200支
制备工艺：
（1）将处方量的山梨醇、柠檬酸、聚乙二醇和焦亚硫酸钠加至适量注射用水中，搅拌溶解，加0.05%的活性炭搅拌均匀，静置15分钟，脱炭，用0.22μm滤膜过滤。
（2）将处方量的盐酸奥普力农加至步骤（1）得到的溶液中，搅拌均匀，补加注射用水至全量，用适量0.2M氢氧化钠调pH3.5-4.5，加入0.01%针用活性炭，50℃以上保温15分钟，过滤，测定pH值及含量，合格后过0.22μm滤膜精滤，滤液充氮气灌装于安瓿中，封口，于121 ℃灭菌15分钟，即得。
对照例1-4
处方：
对照例 1 2 3 4
盐酸奥普力农（g） 1 1 2 2
山梨醇（g） 10 15 15 20
柠檬酸（g） 0.5 0.8 1 1
聚乙二醇（g） 5 7 10 10
焦亚硫酸钠（g） —— 0.5 10 ——
注射用水，加至 1L 1L 1L 1L
制成 200支 200支 200支 200支
制备工艺：同实施例。
试验例稳定性实验
利用实施例1-6和对照例1-4制备的盐酸奥普力农注射液，在温度为40℃±2℃、相对湿度为75%±5%的条件下进行加速稳定性实验，所述注射液的有关物质含量检测结果如下：
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
0个月 0.07% 0.06% 0.06% 0.07% 0.06% 0.06%
3个月 0.07% 0.06% 0.06% 0.07% 0.07% 0.06%
6个月 0.08% 0.07% 0.06% 0.07% 0.07% 0.06%
对照例1 对照例2 对照例3 对照例4
0个月 0.11% 0.15% 0.10% 0.13%
3个月 0.15% 0.16% 0.12% 0.16%
6个月 0.17% 0.17% 0.14% 0.20%
本发明的盐酸奥普力农注射液（实施例1-6）在0个月、3个月、6个月的有关物质含量均值分别为6.3%、6.5%、6.8%，而对照例1-4相应的有关物质含量均值分别为12.3%、14.8%、17.0%。可见，在有关物质含量和制剂稳定性方面，本发明的盐酸奥普力农注射液明显优于对照例。

Claims (9)

1.一种盐酸奥普力农注射液组合物，其组成如下：
Figure FDA0002539563970000011
其中，盐酸奥普力农与焦亚硫酸钠的重量含量之比为1:2-3。
2.根据权利要求1所述的盐酸奥普力农注射液组合物，其组成如下：
Figure FDA0002539563970000012
3.根据权利要求1或2所述的盐酸奥普力农注射液组合物，其pH值为3.5-4.5。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸奥普力农注射液组合物，其中所述聚乙二醇为PEG-200、PEG-400或PEG-600。
5.根据权利要求1或2所述的盐酸奥普力农注射液组合物，其中所述聚乙二醇为PEG-200。
6.根据权利要求1或2所述的盐酸奥普力农注射液组合物，其组成如下：
Figure FDA0002539563970000013
7.根据权利要求1或2所述的盐酸奥普力农注射液组合物，其组成如下：
Figure FDA0002539563970000014
8.根据权利要求1或2所述的盐酸奥普力农注射液组合物，其组成如下：
Figure FDA0002539563970000021
9.根据权利要求1或2所述的盐酸奥普力农注射液组合物，其组成如下：
Figure FDA0002539563970000022
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