CN107129507A - 注射用阿洛西林钠的高效制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用阿洛西林钠的高效制备方法，该方法采用氨苄西林与咪唑酰氯在水相中进行缩合反应，然后在丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水体系中结晶制得阿洛西林，再与碳酸钠和/或碳酸氢钠直接成盐，冻干后即得阿洛西林钠。其能够有效提高制得的阿洛西林钠的药效，避免现有制备工艺导致的阿洛西林钠药效降低的问题。

Description

注射用阿洛西林钠的高效制备方法
技术领域
本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种注射用阿洛西林钠的高效制备方法。
背景技术
阿洛西林钠，其化学名称为：(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基)-2-本乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。
阿洛西林钠由德国拜耳公司率先开发的，1977年5月上市，二十世纪80年代以来，在美、英等国应用，1983年收入美国药典20版补充卷中，1985年21版美国药典任然收载，它对绿脓杆菌的杀菌作用比羧苄青霉素大十倍左右，同时也有氨苄青霉素的抗革兰式阳性菌的作用，并且保留羧苄青霉素对肠道细菌的活性，因此从上世纪80年代以来，在美、英等国家获得广泛应用。我国与1996年1月向浙江康恩贝集团有限公司颁发了新药证书及生产许可证，并且由该公司生产出了阿乐欣注射粉针剂。
如何提高注射用药的效果和安全性一直都是药品生产企业希望解决的问题，注射用药的效果和安全主要从两个方面解决，一是处方设计确保用药的效果和安全，二是药品的生产制备工艺确保药品的效果和安全。注射用阿洛西林钠作为一个现有的注射用剂，其处方单一，确保其药品的效果和安全主要途径就是通过对其制备工艺进行控制。而现有的注射用阿洛西林钠的制备工艺会导致注射用阿洛西林钠的药用效果降低。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明公开一种注射用阿洛西林钠的高效制备方法，其能够有效提高制得的阿洛西林钠的药效，避免现有制备工艺导致的阿洛西林钠药效降低的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
注射用阿洛西林钠的高效制备方法，该方法采用氨苄西林与咪唑酰氯在水相中进行缩合反应，然后在丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水体系中结晶制得阿洛西林，再与碳酸钠和/或碳酸氢钠直接成盐，冻干后即得阿洛西林钠。
具体的，注射用阿洛西林钠的高效制备方法，包括以下工艺步骤：
(1)阿洛西林制备：将氨苄西林加入纯水中，然后加入碳酸钠直到氨苄西林全部溶解；
(2)在步骤(1)所得的溶液中缓慢加入咪唑酰氯，滴加碳酸钠和/或碳酸氢钠调节溶液PH至6.5-7.0，过滤，在滤液中加入丙酮和/或乙醇，用HCl调节PH至2.0-3.5之间，过滤；
(3)将步骤(2)得到的固体先用纯水洗涤，然后利用丙酮或乙醇洗涤，然后干燥；
(4)取步骤(3)制得的阿洛西林和注射用水混合搅拌，滴加碳酸钠溶液至阿洛西林完全溶解，加入活性炭脱色，过滤、灌装、冻干即获得注射用阿洛西林钠。
本发明的阿洛西林钠，通过在水中缩合反应，避开了也能够乙酸乙酯的结晶体系，其采用的丙酮和/或乙醇的结晶体系，降低了在中间体中的溶剂残留，提高了阿洛西林的产品质量，进而提高药效，同并且采用这种生产工艺制备阿洛西林钠，成本低，品质高，本发明中，利用碳酸钠和/或碳酸氢钠调节反应中的PH值，并利用碳酸钠和/或碳酸氢钠成盐，相比于使用氢氧化钠而言，碳酸钠和碳酸氢钠成本低，缓冲效果好，且不会腐蚀金属仪器或容器，因此可有效降低生产成本，提高产品品质。
其中，所述步骤(1)中，氨苄西林与纯水的比例为1:7。
所述步骤(2)中，所述氨苄西林与咪唑酰氯的重量比为2:1。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
本发明注射用阿洛西林钠的高效制备方法，通过在水中缩合反应，避开了也能够乙酸乙酯的结晶体系，其采用的丙酮和/或乙醇的结晶体系，降低了在中间体中的溶剂残留，提高了阿洛西林的产品质量，进而提高药效，同并且采用这种生产工艺制备阿洛西林钠，成本低，品质高，本发明中，利用碳酸钠和/或碳酸氢钠调节反应中的PH值，并利用碳酸钠和/或碳酸氢钠成盐，相比于使用氢氧化钠而言，碳酸钠和碳酸氢钠成本低，缓冲效果好，且不会腐蚀金属仪器或容器，因此可有效降低生产成本，提高产品品质。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明注射用阿洛西林钠的高效制备方法，包括以下工艺步骤：
(1)阿洛西林制备：将1份氨苄西林加入7份纯水中，然后加入碳酸钠直到氨苄西林全部溶解；
(2)在步骤(1)所得的溶液中缓慢加入0.5份咪唑酰氯，滴加碳酸钠和/或碳酸氢钠调节溶液PH至7.0，过滤，在滤液中加入丙酮和/或乙醇，用HCl调节PH至3.5之间，过滤；
(3)将步骤(2)得到的固体先用纯水洗涤，然后利用丙酮或乙醇洗涤，然后干燥；
(4)取步骤(3)制得的阿洛西林和注射用水混合搅拌，滴加碳酸钠溶液至阿洛西林完全溶解，加入活性炭脱色，过滤、灌装、冻干即获得注射用阿洛西林钠。
实施例2
本发明注射用阿洛西林钠的高效制备方法，包括以下工艺步骤：
(1)阿洛西林制备：将1份氨苄西林加入7份纯水中，然后加入碳酸钠直到氨苄西林全部溶解；
(2)在步骤(1)所得的溶液中缓慢加入0.5份咪唑酰氯，滴加碳酸钠和/或碳酸氢钠调节溶液PH至6.5，过滤，在滤液中加入丙酮和/或乙醇，用HCl调节PH至2.0之间，过滤；
(3)将步骤(2)得到的固体先用纯水洗涤，然后利用丙酮或乙醇洗涤，然后干燥；
(4)取步骤(3)制得的阿洛西林和注射用水混合搅拌，滴加碳酸钠溶液至阿洛西林完全溶解，加入活性炭脱色，过滤、灌装、冻干即获得注射用阿洛西林钠。
实施例3
本发明注射用阿洛西林钠的高效制备方法，包括以下工艺步骤：
(1)阿洛西林制备：将1份氨苄西林加入7份纯水中，然后加入碳酸钠直到氨苄西林全部溶解；
(2)在步骤(1)所得的溶液中缓慢加入0.5份咪唑酰氯，滴加碳酸钠和/或碳酸氢钠调节溶液PH至6.8，过滤，在滤液中加入丙酮和/或乙醇，用HCl调节PH至2.5之间，过滤；
(3)将步骤(2)得到的固体先用纯水洗涤，然后利用丙酮或乙醇洗涤，然后干燥；
(4)取步骤(3)制得的阿洛西林和注射用水混合搅拌，滴加碳酸钠溶液至阿洛西林完全溶解，加入活性炭脱色，过滤、灌装、冻干即获得注射用阿洛西林钠。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.注射用阿洛西林钠的高效制备方法，其特征在于，该方法采用氨苄西林与咪唑酰氯在水相中进行缩合反应，然后在丙酮/水、乙醇/水或丙酮/乙醇/水体系中结晶制得阿洛西林，再与碳酸钠和/或碳酸氢钠直接成盐，冻干后即得阿洛西林钠。
2.根据权利要求1所述的注射用阿洛西林钠的高效制备方法，其特征在于，包括以下工艺步骤：
(1)阿洛西林制备：将氨苄西林加入纯水中，然后加入碳酸钠直到氨苄西林全部溶解；
(2)在步骤(1)所得的溶液中缓慢加入咪唑酰氯，滴加碳酸钠和/或碳酸氢钠调节溶液PH至6.5-7.0，过滤，在滤液中加入丙酮和/或乙醇，用HCl调节PH至2.0-3.5之间，过滤；
(3)将步骤(2)得到的固体先用纯水洗涤，然后利用丙酮或乙醇洗涤，然后干燥；
(4)取步骤(3)制得的阿洛西林和注射用水混合搅拌，滴加碳酸钠溶液至阿洛西林完全溶解，加入活性炭脱色，过滤、灌装、冻干即获得注射用阿洛西林钠。
3.根据权利要求2所述的注射用阿洛西林钠的高效制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，氨苄西林与纯水的比例为1:7。
4.根据权利要求2所述的注射用阿洛西林钠的高效制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述氨苄西林与咪唑酰氯的重量比为2:1。
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