CN1683375A - 一种阿洛西林钠的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种阿洛西林钠的制备方法它包含下述步骤：(1)于0－4℃，向氨苄西林的水溶液中缓慢加入三乙胺，搅拌至反应液澄清；(2)于0－4℃，向溶液中加入2－咪唑烷酮酰氯，同时滴加Na2CO3或NaHCO3的水溶液，控制pH值在7.5－8.5，进行缩合反应；(3)于0－5℃，向反应混合物中加入乙酸乙酯，并调节pH值至1.7－1.9；(4)分离，取有机相，除热源和杂质后，得结晶原液；(5)将异辛酸钠的乙酸乙酯溶液加入上述的结晶原液，出现结晶后，甩料、干燥，制得白色粉末阿洛西林钠。本发明的方法操作方便，反应条件温和，收率高，产品质量好。

Description

一种阿洛西林钠的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，更具体地，本发明提供了一种阿洛西林钠的制备方法。
背景技术
阿洛西林钠(苯咪唑青霉素)的化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-(2-氧代-1-咪唑烷甲酰胺基-2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，其化学式如式(I)所示。阿洛西林钠不被金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶所破坏，对产酶金黄色葡萄球菌有效，主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周围感染，包括内脏、皮肤和软组织等部位的感染，与阿米卡星、庆大霉素、奈替米星合用时可产生协同作用。
分子式：C20H22N5NaO6S    分子量：483.47
有关阿洛西林钠的合成，目前已经报道了两种合成路线和各自的合成方法，即以6-APA为起始原料和以氨苄西林为起始原料的两种路线。
以6-APA为原料的合成路线
按前体酸(即侧链酸)合成方式的不同，归纳为如下几条：
路线1：以亚胺卤化物合成侧链羰基，然后再与6-APA缩合而得阿洛西林(美国专利3,933,795(1978)，美国专利4,016,282(1978)，Koealg，HansBodo；Metzer，KqrlG eorg；offe，Hansert；schroeck，wllrried：Azlocilln，A new penicillin the acylureldo serles，Synthesls andchemicalpuopers，Eur.J.Med，Chem-Chim.Ther，1982；17(1)：59-63.)。化学反应流程如图1所示。
路线2：形成酰氯合成侧链羰基，与硅烷化后6-APA缩合(NakovA；Atanasova T；Tchoneva D：Method for lyaical control in azlocilllinsynthesis，pHarmazie；44H，1：68)。化学反应流程如图2所示。
路线3：形成活性酯，再与6-APA缩合(Czech CS：218，080(1985))。化学反应流程如图3所示。
路线4：形成混合酸酐后再与6-APA缩合(美国专利4,229,349(1980))。化学反应流程如图4所示。
以氨苄西林为原料的合成路线
路线5：活性酯法，将侧链先制成活性酯，再与氨苄西林缩合(Czech CS：218，027(1985)；Czech CS：218，031(1985))。化学反应流程如图5所示。
路线6：双异氰酸乙酯直接与氨苄西林缩合(美国专利4,556,516(1985))。化学反应流程如图6所示。
上述工艺存在下述缺陷：
路线1、5的方法收率低，活化剂来源困难，不宜采用。其中：路线1的收率为45％，路线5的收率为78％。
路线2的方法步骤长，操作条件要求高，不宜采用。
路线3的方法收率低(42％)，活化剂制备困难，操作要求较高，不宜采用。
路线4的方法收率虽高，但反应条件苛刻，试剂二甲氨基丙醇来源困难，不宜采用。
路线6的方法操作简单，收率高，但原料双异氰酸乙酯制备复杂，不宜采用。
为了克服上述缺陷，有必要开发新的阿洛西林钠制备方法。
发明内容
本发明提供了一种阿洛西林钠的制备方法，该方法包含下述步骤：
(1)于0-4℃，向氨苄西林的水溶液中缓慢加入三乙胺，搅拌至反应液澄清；
(2)于0-4℃，向溶液中加入2-咪唑烷酮酰氯，同时滴加Na2CO3或NaHCO3的水溶液，控制pH值在7.5-8.5，进行缩合反应；
(3)于0-5℃，向反应混合物中加入乙酸乙酯，并调节pH值至1.7-1.9；
(4)分离，取有机相，除热源和杂质后，得结晶原液；
(5)将异辛酸钠的乙酸乙酯溶液加入上述的结晶原液，出现结晶后，甩料、干燥，制得白色粉末阿洛西林钠；
其中，上述2-咪唑烷酮酰氯、氨苄西林和异辛酸钠按重量计用量比为：1∶1.0～1.15∶1.05～1.15。
其中步骤(4)中包括取有机相后除热源和杂质前，用20％NaCl溶液洗涤有机相。
在所述的步骤(4)中，除热源通过活性炭吸附来实现。
本发明所提供的阿洛西林钠的制备方法操作方便，反应条件温和，收率高(约87.79％)，产品质量好(极易溶解，约1.5分钟)。而且，本发明的方法很好地解决了制药工业的“三废”处理问题，废液中的乙酸乙酯可回收利用，阿洛西林钠成盐过程中的活性炭残渣也可回收。
附图说明
图1是路线1的化学反应流程图。
图2是路线2的化学反应流程图。
图3是路线3的化学反应流程图。
图4是路线4的化学反应流程图。
图5是路线5的化学反应流程图。
图6是路线6的化学反应流程图。
图7是本发明的路线7的化学反应流程图。
图8是本发明的阿洛西林钠制备方法的一个实施方案的工艺流程图。
具体实施方式
下面的实施例进一步解释了本发明的内容，但是不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
(1)原料
                              表1  原料配比
    原料名称     投料量     摩尔量     摩尔比   备注
    氨苄西林     1400g     3.47     1.05
    去离子水     14L
    2-咪唑烷酮酰氯     490g     3.3     1
    三乙胺     506mL     3.47     1.05
    乙酸乙酯     17L
    无水碳酸钠     368g
    甲醇     2.3L
    3N盐酸     1.47L
    乙酸乙酯     6L
    异辛酸钠     608.5g     3.64     1.1
    乙酸乙酯     5L   洗涤成品
(2)工艺步骤
于50立升反应罐中加入14立升水，冷却至4℃，搅拌下加入1400g氨苄西林，于4℃缓慢滴加506ml三乙胺，约半小时滴加完，继续搅拌半小时后反应液澄清，pH值为8.5。此时，将490g 2-咪唑烷酮酰氯分次加入反应罐中，反应温度仍控制在4℃，同时滴加10％Na2CO3水溶液，控制pH值为7.5，约1小时加完。pH值仍控制在7.5反应半小时。加入14立升乙酸乙酯，控制温度在5℃加入1.47立升3N HCl调节pH值至1.7。加完后静置分层，分下水层，乙酸乙酯层留在罐中，水层再用3立升乙酸乙酯洗涤，洗后将水层弃之，合并乙酸乙酯层后，用10立升20％NaCl水液洗涤，洗后分层，将食盐水分出后处理，待下批套用，将70g活性炭加入到乙酸乙酯中，搅拌半小时，脱内毒素及杂质后，压滤，过0.22μm滤膜，进入结晶罐中，备用。
将6立升乙酸乙酯抽入到20立升搪玻璃罐中，开动搅拌，加入异辛酸钠603g。搅拌溶解后加入30g活性炭，搅拌半小时后，于16℃压滤，过滤膜进入结晶罐中，搅拌至结晶出现后，缓慢搅拌结晶2小时，出料甩滤干后，用5立升乙酸乙酯洗涤成品，甩干后再甩20分钟，然后出料。真空干燥3小时后出料，得白色粉末阿洛西林钠1407g。收率：87.7％。
用相同的工艺方法制得批号为040201、040202和040203三批产品，其结果如下：
  批号     投料量    产出量    收率    性状  比旋度(°)
 咪唑烷酮酰氯  阿洛西林钠
040201     490g   1407g  87.70％ 白色粉末 184.3°
040202     490g   1390g  86.70％ 白色粉末 182.4°
040203     490g   1404g  87.50％ 白色粉末 183.6°
实施例2
(1)原料
                     表2  原料配比
  原料名称   投料量   摩尔量   摩尔比   备注
    氨苄西林     1467g     3.64     1.10
    去离子水     14L
    2-咪唑烷酮酰氯     490g     3.3     1
    三乙胺     530mL     3.64     1.10
    乙酸乙酯     17L
    无水碳酸钠     368g
    甲醇     2.3L
    3N盐酸     1.47L
    乙酸乙酯     6L
    异辛酸钠     636.2g     3.83     1.15
    乙酸乙酯     5L   洗涤成品
(2)工艺步骤
于50立升反应罐中加入14立升水，冷却至0℃，搅拌下加入1467g氨苄西林，于0℃缓慢滴加530ml三乙胺，继续搅拌半小时后反应液澄清，pH值为9.0。此时，将490g 2-咪唑烷酮酰氯分次加入反应罐中，反应温度仍控制在0℃，同时滴加10％NaHCO3水溶液，控制pH值在8.5。pH值仍控制在8.5反应半小时。加入14立升乙酸乙酯，控制温度0℃加入1.47立升3N HCl调节pH值至1.9。加完后静置分层，分下水层，乙酸乙酯层留在罐中，水层再用3立升乙酸乙酯洗涤，洗后将水层弃之，合并乙酸乙酯层后，用10立升20％NaCl水液洗涤，洗后分层，将食盐水分出后处理，待下批套用，将70g活性炭加入到乙酸乙酯中，搅拌半小时，脱内毒素及杂质后，压滤，过0.22μm滤膜，进入结晶罐中，备用。
将6立升乙酸乙酯抽入到20立升搪玻璃罐中，开动搅拌，加入异辛酸钠636.2g。搅拌溶解后加入30g活性炭，搅拌半小时后，于20℃压滤，过滤膜进入结晶罐中，搅拌至结晶出现后，缓慢搅拌结晶2小时，出料甩滤干后，用5立升乙酸乙酯洗涤成品，甩干后再甩20分钟，出料。真空干燥3小时后出料，得白色粉末阿洛西林钠1425g。收率：88.1％。
用相同的工艺方法制得批号为040204、040205和040206三批产品，其结果如下：
  批号     投料量    产出量    收率    性状   比旋度(°)
 咪唑烷酮酰氯  阿洛西林钠
040204     490g   1425g  89.32％ 白色粉末 183.8°
040205     490g   1408g  88.25％ 白色粉末 183.1 °
040206     490g   1385g  86.81％ 白色粉末 182.6°

Claims (3)

1、一种阿洛西林钠的制备方法，该方法包含下述步骤：
(1)于0-4℃，向氨苄西林的水溶液中缓慢加入三乙胺，搅拌至反应液澄清；
(2)于0-4℃，向溶液中加入2-咪唑烷酮酰氯，同时滴加Na2CO3或NaHCO3的水溶液，控制pH值在7.5-8.5，进行缩合反应；
(3)于0-5℃，向反应混合物中加入乙酸乙酯，并调节pH值至1.7-1.9；
(4)分离，取有机相，除热源和杂质后，得结晶原液；
(5)将异辛酸钠的乙酸乙酯溶液加入上述的结晶原液，出现结晶后，甩料、干燥，制得白色粉末阿洛西林钠；
其中，上述2-咪唑烷酮酰氯、氨苄西林和异辛酸钠按重量计用量比为：1∶1.0～1.15∶1.05～1.15。
2、如权利要求1所述的制备方法，其中步骤(4)中包括取有机相后除热源和杂质前，用20％NaCl溶液洗涤有机相。
3、如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤(4)中，除热源通过活性炭吸附来实现。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102161665A (zh) * 2011-05-05 2011-08-24 苏州二叶制药有限公司 阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法
CN102311450A (zh) * 2011-09-23 2012-01-11 江苏汉斯通药业有限公司 阿洛西林钠的制备方法
CN102367259A (zh) * 2010-12-14 2012-03-07 海南美好西林生物制药有限公司 一种阿洛西林钠的制备方法
CN103265561A (zh) * 2013-06-09 2013-08-28 四川省惠达药业有限公司 阿洛西林钠化合物、其制备方法及其药物组合物
CN104130270A (zh) * 2014-02-25 2014-11-05 拜徳里希医药保健有限公司 新青霉素晶体制剂及其制备方法
CN106967087A (zh) * 2017-05-25 2017-07-21 瑞阳制药有限公司 美洛西林钠的制备工艺
CN107129507A (zh) * 2017-06-01 2017-09-05 四川制药制剂有限公司 注射用阿洛西林钠的高效制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016282A (en) * 1970-05-25 1977-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Ureidoacetamido-penicillins
DD281391A5 (de) * 1987-07-03 1990-08-08 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von acylureido-benzylpenicillinen
DD288151A5 (de) * 1987-10-14 1991-03-21 Veb Arzneimittelwerk Dresden,De Verfahren zur herstellung von stabilem azlocillin-na-trockensalz
DD295852A5 (de) * 1988-07-18 1991-11-14 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De Verfahren zur herstellung von acylureido-benzylpenicillinen und deren salzen

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102367259A (zh) * 2010-12-14 2012-03-07 海南美好西林生物制药有限公司 一种阿洛西林钠的制备方法
CN102161665A (zh) * 2011-05-05 2011-08-24 苏州二叶制药有限公司 阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法
CN102161665B (zh) * 2011-05-05 2012-11-14 苏州二叶制药有限公司 阿洛西林钠及注射用阿洛西林钠的制备方法
CN102311450A (zh) * 2011-09-23 2012-01-11 江苏汉斯通药业有限公司 阿洛西林钠的制备方法
CN103265561A (zh) * 2013-06-09 2013-08-28 四川省惠达药业有限公司 阿洛西林钠化合物、其制备方法及其药物组合物
CN104130270A (zh) * 2014-02-25 2014-11-05 拜徳里希医药保健有限公司 新青霉素晶体制剂及其制备方法
CN104130270B (zh) * 2014-02-25 2017-01-04 拜徳里希医药保健有限公司 新青霉素晶体制剂及其制备方法
CN106967087A (zh) * 2017-05-25 2017-07-21 瑞阳制药有限公司 美洛西林钠的制备工艺
CN107129507A (zh) * 2017-06-01 2017-09-05 四川制药制剂有限公司 注射用阿洛西林钠的高效制备方法

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