CN1868451A - 卡德沙星注射制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种卡德沙星的注射制剂及其制备方法。其特征是注射制剂中主要含：活性成分卡德沙星和助溶剂酸。所述注射制剂包括液体制剂和冻干制剂。制备时可以用卡德沙星与酸直接配制，也可以将卡德沙星先制备成水溶性盐，然后再配制成注射制剂。

Description

卡德沙星注射制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种卡德沙星的注射制剂及其制备方法。

背景技术

卡德沙星化学名：1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-7-[(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-3-喹啉羧酸。英文名为：Caderofloxacin，为喹诺酮类抗菌药物。结构如下：

卡德沙星首次记载于JP180557(1988)，它由日本Ube Indusfries制药株式会社研制，并与SanKyo.Co制药株式会社共同开发。随后在JP268662(1989)、EP352123(1990)、JP145538(1990)和JP232838(1991)中有所涉及。上述专利公开了卡德沙星和同类型化合物的结构、合成路线、药效以及主要中间体的合成工艺。

卡德沙星是非常有效的抗感染药物，对革蓝氏阳性菌、革蓝氏阴性菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性，其抗菌活性优于目前上市的氧氟沙星和环丙沙星，与加替沙星相当。

由于卡德沙星在水中溶解度很小，为1∶6500，即在水中饱和溶液的浓度仅为0.0154％(g/ml)。因此，仅有固体制剂的临床研究报道，未见将其制成注射剂的报道。对于众多危重细菌感染患者，注射途径给药是抢救和治疗的重要手段。

发明内容

本发明公开了一种含卡德沙星的注射制剂。

由于卡德沙星在水中的溶解度很小(极微溶解，1∶6500)，因此将其制备成注射剂有相当的难度。本发明人对其进行了深入的研究后发现，加入酸对其有较好的助溶作用，可以使卡德沙星在水中的溶解度从0.015％(g/ml)增加到0.3～12％(g/ml)，基于此发明可以将卡德沙星制备成注射制剂。

本发明的卡德沙星注射制剂，主要含有卡德沙星和药学上可接受的酸。

所述药学上可接受的酸优选自盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、富马酸、酒石酸、精氨酸、门冬氨酸、苯丙氨酸、组氨酸中的一种或几种，即可以是上述单一的酸，也可以是它们任意几种的混合体系。

在研究中发现，当酸与卡德沙星的摩尔数比大于1时，助溶效果好，溶液澄清并且稳定，长期存放不会析出晶体。如果酸与卡德沙星的摩尔比等于或小于1，卡德沙星容易析出，无法制成稳定性好的注射剂。酸的用量主要决定两个因素：酸的强度和卡德沙星的浓度，最终由溶液的pH值控制。如果酸的用量过大，溶液的pH值太低，刺激性太强，不适合制备成注射制剂。因此优选的卡德沙星与酸的摩尔数之比为1∶1～2.5。

更优选的药学上可接受的酸是乳酸或枸橼酸。

本发明的注射制剂可以是液体制剂，也可以是冻干制剂。如果制成液体制剂，则溶剂是注射用水，其中各组分优选的浓度为：卡德沙星的浓度为0.04～10％g/ml，酸的浓度为0.01～5.0％ml/ml或g/ml(当酸为液体酸时，则适用ml/ml，当酸为固体酸时，则适用g/ml)，pH值2.0～6.0。在这样的配比下，注射液稳定，澄明度好。

液体注射剂可分为小容量注射液和大容量注射液。

小容量注射液(单位装量≤50ml)中，各组分优选的浓度：卡德沙星的浓度为0.5～10.0％(g/ml)，酸的浓度为0.1～0.5％(ml/ml或g/ml)，pH优选为2.5～5.5。临床使用时，需将其加到0.85％的氯化钠注射液或5％的葡萄糖注射液中静脉滴注。

大容量注射液(单位装量≥100ml)中，各组分优选的浓度：卡德沙星的浓度为0.04～0.4％(g/ml)，酸的浓度为0.01～1.0％(ml/ml或g/ml)，pH为3.0～6.0。大容量注射液中还可以进一步含有等渗剂，等渗剂可以选自药学领域常用的氯化钠或葡萄糖，临床用其直接静脉滴注。

本发明的卡德沙星液体注射剂的制备方法：

小容量注射液：将酸和卡德沙星加到注射用水中，加热使溶，用同一种酸调节pH，按常规方法活性炭脱色，过滤，加余量的水至所需浓度，精滤、灌装、熔封、灭菌即得。

大容量注射液：将酸和卡德沙星加到注射用水中，加热使溶，制成含卡德沙星0.08～4.0％(g/ml)的浓溶液，用注射用水稀释至一定浓度，然后将1.7～8.5％(g/ml)氯化钠溶液在搅拌下缓缓加到卡德沙星溶液中(否则会因盐析效应而析出结晶)，用同一种酸调pH，按常规方法活性炭脱色，过滤，加余量的水至所需浓度，精滤、灌装、压塞、灭菌即得。

上述卡德沙星的注射制剂也可以是冻干粉剂，冻干物中卡德沙星与酸的摩尔数之比优选1∶1～2.5。可以将卡德沙星和酸的水溶液直接冻干。也可以加入赋形剂后冻干，赋形剂可以是药学上常用的赋形剂，如葡萄糖、氯化钠、甘露醇等。本发明优选的赋形剂是甘露醇。

如果制备成冻干制剂，则冻干前应先制备成卡德沙星浓溶液。冻干前溶液中优选的各组分的含量：卡德沙星的浓度为2.0～10.0％(g/ml)，酸的浓度为0.4～5％(ml/ml或g/ml)。pH为2.5～5.0，加入0～5.0％(g/ml)的赋形剂。临床使用时，用数毫升注射用水将冻干粉剂溶解，再将其加到0.85％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液中静脉滴注。

注射用冻干粉剂的制备方法：将酸和卡德沙星加到注射用水中，加热使溶，如果需要赋形剂则加赋形剂使溶，用同一种酸调pH，按常规方法活性炭脱色，过滤，测定卡德沙星浓度，用0.22um滤膜精滤，按所需体积灌装于西林瓶中，冷冻干燥即得。所得冻干粉剂稳定性好，水溶性增大，溶解速度快。

根据本发明，在制备卡德沙星注射制剂时还可以用另一种方法制备，即先将卡德沙星和酸制备成盐，这些盐具有较好的水溶性，然后再将卡德沙星水溶性盐溶于注射用水中，进一步再制备成液体注射剂或冻干制剂。

卡德沙星水溶性盐的制备：

将卡德沙星与酸加到乙醇中(卡德沙星与酸的摩尔比为1∶1.2～1∶4.0)，回流反应2～8小时，趁热过滤，滤液冰水冷却，析出结晶，固体用乙醇重结晶，得到卡德沙星水溶性盐精制品。理论上反应投料摩尔比为1∶1。但发明人经过试验发现，只有当酸与卡德沙星的摩尔数比≥1.2时，反应才能进行完全，产品收率较高；因此，制备水溶性盐时优选卡德沙星与酸的摩尔比为1∶1.2～4.0。

本发明的卡德沙星液体注射剂质量稳定，室温条件下储存24个月后，外观色泽、pH值、不溶性微粒、含量和降解产物均无明显变化。本发明的卡德沙星注射用冻干粉剂，复溶时数秒钟即可完全溶解，溶液澄明度好；稳定性更优于液体注射剂。

附图说明

图1是乳酸卡德沙星的核磁共振氢谱图

图2是乳酸卡德沙星的红外图谱

具体实施方式

                                实施例1

乳酸卡德沙星的制备

向配有机械搅拌、温度计和球形冷凝器的1L三颈瓶中，加入卡德沙星90.6g(摩尔数为0.22)、乳酸60.0ml(摩尔数为0.68)和95％乙醇400ml，水浴回流反应6.5h，反应毕，用活性炭脱色10分钟，趁热过滤，滤液冰水冷却，析出结晶，滤取析晶，得乳酸卡德沙星粗品。此粗品用95％乙醇350ml重结晶，得81.2g乳酸卡德沙星精品，收率73.9％，mp 209～211℃。本品经元素分析，测得C为52.68％，H为5.23％，N为8.40％，与理论计算值相符。对本品绘制的红外光谱、紫外光谱、核磁共振氢谱和质谱综合解析，取代基各自的归属清楚，与化学结构相吻合。本品经HPLC检测，含量≥98.5％，有关杂质＜1％。乳酸卡德沙星的核磁共振氢谱、红外图谱见图1、2。

                                实施例2

乳酸卡德沙星氯化钠注射液[卡德沙星浓度为0.08％(g/ml)]

处方：乳酸卡德沙星        0.976g

      氯化钠              8.5g

      乳酸                0.08ml

      注射用水      至    1000ml

制备工艺：

将实施例1方法制备的乳酸卡德沙星0.976g溶于100ml热注射用水中，加0.1％(g/ml)活性炭，于80℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液加注射用水稀释至850ml。

将氯化钠溶于100ml热注射用水中，加0.1(g/ml)活性炭，于80℃搅拌20分钟，趁热过滤。

将氯化钠浓溶液缓缓加到乳酸卡德沙星稀溶液中，边加边搅拌。加乳酸约0.08ml调pH至4.0。添加注射用水至1000ml。精滤，灌装于250ml或500ml输液瓶中，压盖，105℃、30分钟灭菌。

                                实施例3

卡德沙星氯化钠注射液[卡德沙星浓度为0.08％(g/ml)]

处方：卡德沙星         0.80g

      氯化钠           8.5g

      乳酸             0.2ml

      注射用水    至   1000ml

制备工艺：

100ml注射用水中加1→10乳酸1.8ml，加卡德沙星搅拌使溶，活性炭脱色，过滤除炭，用注射用水稀释至850ml。

100ml注射用水中加入氯化钠使溶，活性炭脱色，过滤除炭。

搅拌下将氯化钠溶液缓缓加到卡德沙星溶液中，用1→10乳酸调pH至3.9。添加注射用水至所需量。精滤，灌装于250ml或500ml输液瓶中，压盖，105℃，30分钟灭菌。

                                实施例4

卡德沙星氯化钠注射液[卡德沙星浓度为0.2％(g/ml)]

处方：卡德沙星          2.00g

      枸橼酸            1.10g

      氯化钠            8.5g

      注射用水    至    1000ml

制备工艺：

500ml注射用水中加入枸橼酸、卡德沙星，搅拌使溶，活性炭脱色，过滤除炭。

450ml注射用水中加入氯化钠，搅拌使溶，活性炭脱色，过滤除炭。

搅拌下将氯化钠溶液缓缓加到卡德沙星溶液中，用1％(g/ml)枸橼酸溶液调pH至3.7。测定主药含量，添加注射用水至1000ml。精滤，灌装于100ml或200ml输液瓶中，压盖，105℃、30分钟灭菌。

                                实施例5

乳酸卡德沙星注射液[卡德沙星浓度为2％(g/ml)]

处方：乳酸卡德沙星         24.40g

      乳酸                 5.5ml

      注射用水     至      1000ml

      制备工艺：

将实施例1方法制备的乳酸卡德沙星24.40g加到950ml注射用水中，加热使溶，用乳酸5.5ml调pH至3.6，加0.1％(g/ml)活性炭，于80℃搅拌20分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温，测定主药含量，添加注射用水至1000ml，精滤，灌装10ml安瓿，熔封，105℃、30分钟灭菌。

                                实施例6

卡德沙星注射液[卡德沙星浓度为5％(g/ml)]

处方：卡德沙星         50.0g

      枸橼酸           26.0g

      注射用水   至    1000ml

制备工艺：

将枸橼酸和卡德沙星加到950ml注射用水中，加热使溶，活性炭脱色，过滤除炭，测定主药含量，添加注射用水至1000ml，用5％枸橼酸调pH为3.4，精滤，灌装4ml安瓿，熔封，105℃、30分钟灭菌。

                                实施例7

注射用乳酸卡德沙星(每瓶含卡德沙星200mg)

处方：乳酸卡德沙星        24.4g

      乳酸                6.0ml

      甘露醇              10.6g

      注射用水      至    500ml

      制成                100瓶

制备工艺：

将实施例1方法制备得到的乳酸卡德沙星24.4g加到650ml注射用水中，加热使溶，用乳酸调pH至3.8，加甘露醇使溶，活性炭脱色，过滤除炭，添加注射用水至500ml，使卡德沙星含量为200mg/5ml。用0.22um滤膜精滤，按5ml/瓶定量灌装于20ml西林瓶中，加塞，送入冻干箱冷冻干燥。

                                实施例8

注射用卡德沙星(每瓶含卡德沙星200mg)

处方：卡德沙星         20.0g

      枸橼酸           10.4g

      注射用水   至    300ml

      制成             100瓶

制备工艺：

将枸橼酸溶于250ml注射用水中，加入卡德沙星，搅拌使溶，用5％枸橼酸溶液调pH为3.4，活性炭脱色，过滤除炭，添加注射用水，使3.0ml中含卡德沙星200mg。用0.22um滤膜精滤，按3ml/瓶定量灌装于10ml西林瓶中，加塞，送入冻干箱冻干。

Claims (10)

1、一种卡德沙星的注射制剂，其特征是含有卡德沙星和药学上可接受的酸。

2、权利要求1的注射制剂，其中酸是盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸橼酸、富马酸、酒石酸、精氨酸、门冬氨酸、苯丙氨酸、组氨酸或它们的混合体系。

3、权利要求1的注射制剂，其中卡德沙星与酸的摩尔数比为1∶1～2.5。

4、权利要求1、2或3的注射制剂，是液体制剂，其中溶剂是注射用水，卡德沙星的浓度为0.04～10％g/ml，酸的浓度为0.01～5.0％ml/ml或g/ml，pH值为2.0～6.0。

5、权利要求4的注射制剂，其中卡德沙星的浓度为0.5～10.0％g/ml，酸的浓度为0.1～5.0％ml/ml或g/ml，pH值为2.5～5.5。

6、权利要求4的注射制剂，其中卡德沙星的浓度为0.04～0.4％g/ml，酸的浓度为0.01～1.0％ml/ml或g/ml，pH值为3.0～6.0。

7、权利要求6的注射制剂，其中还含有等渗剂。

8、权利要求1、2或3的注射制剂，是冻干粉剂，其中还含有赋形剂。

9、权利要求1至8中任一项的注射制剂的制备方法，包括：将卡德沙星加入水中，加入酸使溶解完全，如果需要等渗剂或赋形剂，则加入使溶，再加入余量的水，调pH，脱炭，灌装，灭菌；或除菌过滤，灌装，冻干。

10、权利要求1至8中任一项的注射制剂的制备方法，包括：

a将卡德沙星和酸制备成盐：将卡德沙星与酸在乙醇中回流2～8小时，卡德沙星与酸的摩尔比为1∶1.2～4.0，趁热过滤，滤液冷却，析出结晶，滤取固体，再用乙醇重结晶，即得卡德沙星水溶性盐；

b将a步骤所得的盐溶于注射用水中，如需要等渗剂或赋形剂，则加入使溶，调pH，脱炭，灌装，灭菌；或除菌过滤，灌装、冻干。