CN1589806A - 制霉素类物多烯大环内酯类脂质体组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
制霉素类物系多烯大环内酯广谱抗生素。由于它们均不溶于水，不易被肠胃道吸收，故内服吸收差，且有一定毒性。故外用制剂为多。本品经用高纯度天然卵磷脂或大豆磷脂为主要包封材料制成系列脂质体冻干粉针剂，均可用水溶解直接注入5％葡萄糖输液供静脉滴注，毒副作用减小，稳定性提高，可治疗周身深部霉菌感染，并可实施工业化生产。
Description
技术领域
本发明属制霉素、制霉菌素多烯大环内酯类广谱抗生素制剂新剂型(为叙述的简便起见，以下对制霉素、制霉菌素等多烯大环内酯类化合物统一简称为制霉素类物)。所述新剂型为采用高纯度天然卵磷脂或大豆磷脂(磷脂酰胆碱即PC含量在98％以上)作为包封脂质体的主要材料。
背景技术
制霉素(fingacin B)是我国学者于1959年从广东土壤中分离得到的放线菌A-94经发酵分离纯化而得到的抗生素，具有较强的抗真菌活性。制霉菌素是国外学者从链球菌属的Streptomyces、noursei，albus.s.auces等发酵后分离纯化而得到的具有抗真菌作用的产品。由于它们均不溶于水，不易被肠胃道吸收，故内服吸收差，且有一定毒性，故外用制剂为多。
国产制霉素类物的剂型目前有栓剂、阴道泡腾片、混悬液、片剂等，没有注射剂。
世界上及我国尚未见到制霉素(Fingacin B)有制成脂质体新剂型以解决其水溶性并做成可供临床静脉注射用治疗深部霉菌的报道和专利。国外制霉菌素(Nystatin)有制成脂质体的但利用包裹材料为合成磷脂，即二硬脂酸磷脂酰胆碱(DSPC)。
发明内容
本发明目的在于提供一种可与水相溶的治疗深部霉菌感染的制霉素类物多烯大环内酯系列脂质体组合物冻干剂，可直接注入5％葡萄糖输液供静脉滴注。
本发明的另一目的是提供该制霉素类物脂质体的制备方法。
本发明的又一目的是采用高纯度天然卵磷脂作为包封脂质体的膜材，制成稳定性良好的制霉素类物脂质体组合物，供临床应用治疗周身深部霉素感染疾病。
本发明的技术方案是：一种治疗深部霉菌感染的制霉素类物脂质体组合物，其特征是以下述重量配比原料及辅料组成：制霉素类物1～5份，磷脂10～100份，胆固醇3～20份，冻干赋形剂10～100份。
进一步的，本发明的制霉素类物治疗深部霉菌脂质体组合物由下述重量配比原料及辅料组成：制霉素类物2～5份，磷脂10～90份，胆固醇3～15份，冻干赋形剂10～90份。
再进一步，本发明的制霉素类物治疗深部霉菌脂质体组合物由下述重量配比原料及辅料组成：制霉素类物2～4份，磷脂10～80份，胆固醇3～10份，冻干赋形剂10～80份。
本发明所述的冻干赋形剂为葡萄糖、甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖或岩藻糖等。可以单用，也可两种或两种以上合用。其可以是符合注射剂用的固体，也可以是配成一定浓度的溶液制剂；所述的磷脂是注射用的蛋黄卵磷脂、大豆磷脂。
本发明为治疗深部霉菌脂质体组合物，可以按以下方法制备，包括基本上以下述重量配比药物为原料以及辅料：制霉素类物1～5份，；磷脂10～100份，胆固醇3～20份，冻干赋形剂10～100份。
在无菌条件下将制霉素类物、磷脂、胆固醇按上述比例先用甲醇搅拌溶解制霉素类物，然后用乙醇搅拌溶解磷脂及胆固醇，两种溶液合并、搅匀，也可用乙醇溶解前述三种物料(下同)，然后将盛有前述物料的容器放入45～50±1℃的恒温水浴中，在旋转蒸发器中减压除去溶剂后成膜，加入溶有上述比例计算量的冻干赋形剂的水溶液，洗膜，水化，超声或匀浆机粉碎控制粒径在0.1微米～8微米，优化的为0.1～5微米，用0.22微米滤膜过滤除菌，分装入安瓿或西林瓶容器内，冷冻干燥，即得浅黄色或黄色块状疏松的制霉素类物脂质体组合物，封口或压盖时可通氮气、氦气或氩气。
进一步的，本发明的制霉素类物脂质体组合物，可以按以下方法制备，包括基本上以下述重量配比药物为原料以及辅料：制霉素类物2～5份，；磷脂10～90份，胆固醇3～15份，冻干赋形剂10～90份。
在无菌条件下将制霉素类物、磷脂、胆固醇按上述比例量先后将制霉素类物在水浴中加热搅拌溶于甲醇，将磷脂及胆固醇溶于乙醇溶液中，两种醇溶液合并搅匀，然后将溶有前述物料容器放入45～50±1℃的恒温水浴中，在旋转蒸发器中减压除去溶剂后成膜，在加入溶有上述比例计算量的冻干赋形剂的水溶液，洗膜，水化，超声或匀浆机粉碎粒径控制在0.1微米以上5微米以下，用0.22微米滤膜过滤除菌，分装入安瓿或西林瓶容器内，冷冻干燥，即得浅黄色或黄色块状疏松的制霉素类物脂质体组合物，封口或压盖时可通氮气、氦气或氩气。
再进一步，本发明的制霉素类物脂质体组合物，可以按以下方法制备，包括基本上以下述重量配比药物为原料以及辅料：制霉素类物2～4份，；磷脂10～80份，胆固醇3～10份，冻干赋形剂10～80份。
在无菌条件下将制霉素类物、磷脂、胆固醇按上述比例量先后将制霉素类物在水浴中加热搅拌溶于甲醇，将磷脂及胆固醇溶于乙醇溶液中，两种醇溶液合并搅匀，然后将溶有前述物料容器放入45～50±1℃的恒温水浴中，在旋转蒸发器中减压除去溶剂后成膜，在加入溶有上述比例计算量的冻干赋形剂的水溶液，洗膜，水化，超声或匀浆机粉碎粒径控制在0.1微米以上5微米以下，用0.22微米滤膜过滤除菌，分装入安瓿或西林瓶容器内，冷冻干燥，即得浅黄色或黄色块状疏松的制霉素类物脂质体组合物，封口或压盖时可通氮气、氦气或氩气。
上述方法中，所述冻干赋形剂为葡萄糖或乳糖、甘露醇、海藻糖或岩藻糖等可以用作冻干赋形剂的材料。所用冻干剂可以是一种也可以两种或两种以上混合使用。所述少量甲醇用作助溶剂，在回收溶剂时可全部回收，残留量应符合国家限度规定。所用磷脂可以是注射用的蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。
本发明产品具有可治疗周身深部霉菌感染且毒性小、稳定性提高、简便、易行、成本低廉的优点。所得制剂每瓶含制霉素类物30毫克。
在本发明中所用原料及辅料等均可从市场购得或经政府批准的自制品。
具体实施方式
以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但实施例仅用来说明，并不能限制本发明范围。
在本发明中，若非特别指明，所有的份、量均为以总重量为基础的重量单位。
实施例1：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇约650毫升至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂39克，胆固醇11克，溶于乙醇(约600毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，如上法(下同)置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，{检测甲醇残留量应符合规定(下同)}缓缓加入5％葡萄糖溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超声粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例2：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约650毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂33克，胆固醇9.5克，溶于乙醇(约550毫升)中，使完全溶解，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超声粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例3：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇约(650毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂29克，胆固醇8.5克，溶于乙醇(约550毫升)中，将上述甲醇及乙醇液混合均匀，如上法置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超声粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例4：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约650毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂23克，胆固醇7克，溶于乙醇(约500毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，如上法置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超声粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例5：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约650毫升)至完全溶解，取注射用精制蛋黄卵磷脂44克，胆固醇10克，溶于乙醇(约600毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，如上法置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超声粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例6：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇约650毫升)至完全溶解，取注射用精制蛋黄卵磷脂39克，胆固醇10克，溶于乙醇(约600毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，如上法置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超声粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例7：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约650毫升)至完全溶解，取注射用精制蛋黄卵磷脂33克，胆固醇9克，溶于乙醇(约550毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超声粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例8：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约650毫升)至完全溶解，取注射用精制蛋黄卵磷脂29克，胆固醇8克，溶于乙醇(约550毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超声粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例9：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在搅拌情况下缓缓加入(约1300毫升)甲醇至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂77克，胆固醇20克，溶于乙醇(约1300毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例10：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在搅拌情况下加入(约1300毫升)甲醇至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂58克，胆固醇16克，溶于乙醇(约1300毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，如上法置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例11：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在搅拌情况下加入约1300毫升甲醇至完全溶解，取注射用大豆精制磷脂46克，胆固醇13克，溶于乙醇(约1300毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，如上法置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例12：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂39克，胆固醇11克，溶于乙醇(约1300毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，如上法置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液500毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例13：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇约1300毫升至完全溶解，取注射用精制蛋黄卵磷脂77克，胆固醇20克，溶于乙醇(约1500毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例14：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇约1300毫升至完全溶解，取注射用精制蛋黄卵磷脂66克，胆固醇18克，溶于乙醇(约1500毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀如上法，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例15：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇约1300毫升至完全溶解，取注射用精制蛋黄卵磷脂58克，胆固醇17克，溶于乙醇(约1200毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例16：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制蛋黄卵磷脂46克，胆固醇13克，溶于乙醇(约1000毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％葡萄糖溶液600毫升洗膜，水化，用超声波仪超声粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例17：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约650毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂39克，胆固醇11克，溶于乙醇(约600毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超声粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安瓿或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例18：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约650毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂33克，胆固醇9.5克，溶于乙醇(约600毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超生粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例19：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约650毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂29克，胆固醇8克，溶于乙醇(约600毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超生粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例20：
在无菌条件下取注射用制霉素类物2.5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约650毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂23克，胆固醇6.5克，溶于乙醇(约600毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液500毫升洗膜，水化，用超声波仪超生粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例21：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制卵磷脂79克，胆固醇20克，溶于乙醇(约1200毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1)℃旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液500毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例22：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制卵磷脂66克，胆固醇19克，溶于乙醇(约1200毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例23：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制卵磷脂58克，胆固醇17克，溶于乙醇(约1000毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例24：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制卵磷脂46.5克，胆固醇13克，溶于乙醇(约1000毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例25：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂77.8克，胆固醇20克，溶于乙醇(约1200毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例26：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂66克，胆固醇19克，溶于乙醇(约1200毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例27：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂58克，胆固醇16.7克，溶于乙醇(约1000毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例28：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制大豆磷脂46.7克，胆固醇13克，溶于乙醇(约1000毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例29：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制蛋黄卵磷脂77.8克，胆固醇18克，溶于乙醇(约1200毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例30：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制蛋黄卵磷脂66克，胆固醇17克，溶于乙醇(约1200毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例31：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制蛋黄卵磷脂58克，胆固醇16克，溶于乙醇(约1200毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
实施例32：
在无菌条件下取注射用制霉素类物5克，在水浴中加热搅拌情况下加入甲醇(约1300毫升)至完全溶解，取注射用精制蛋黄磷脂46.7克，胆固醇13克，溶于乙醇(约1000毫升)中，将上述甲醇及乙醇溶液混合均匀，置恒温水浴中(45～50±1℃)旋转减压蒸发至干，成膜，缓缓加入5％甘露醇溶液600毫升洗膜，水化，用匀浆机粉碎。用0.22微米滤膜过滤除菌，滤液分装于安剖瓶或西林瓶中，使每瓶含制霉素类物30毫克，进行冷冻干燥，通惰性气体后封口或压盖即得浅黄色或黄色、疏松块状脂质体制剂。
Claims (8)
1、一种治疗深部霉菌的制霉素类物多烯大环内酯类系列脂质体组合物，其特征是以下述重量配比原料及辅料组成：制霉素类物1～5份，磷脂10～100份，胆固醇3～20份，冻干赋形剂10～100份。
2、如权利要求1所述的制霉菌类物脂质体组合物，其特征是以下述重量配比原料及辅料组成：制霉素类物2～5份，磷脂10～90份，胆固醇3～15份，冻干赋形剂10～90份。
3、如权利要求1所述的制霉素类物类物脂质体组合物，其特征是以下述重量配比原料及辅料组成：制霉素类物2～4份，磷脂10～80份，胆固醇3～10份，冻干赋形剂10～80份。
4、如权利要求1～3所述的制霉素类物脂质体组合物，其特征在于所述的磷脂可以是注射用蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。
5、如权利要求1～3所述的制霉素类物脂质体组合物，其特征在于所述的冻干赋形剂为葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖或岩藻糖。
6、如权利要求1～3之一所述的治疗深部霉菌的制霉素类物脂质体组合物的制备方法，其特征是在无菌条件下将制霉素类物、磷脂、胆固醇按上述比例先用甲醇搅拌溶解制霉素类物，然后用乙醇搅拌溶解磷脂及胆固醇，两种溶液合并、搅匀，然后将盛有前述物料的容器放入45～50±1℃的恒温水浴中，在旋转蒸发器中减压除去溶剂后成膜，加入溶有上述比例计算量的冻干赋形剂的水溶液，洗膜，水化，超声或匀浆机粉碎控制粒径在0.1微米～5微米以下，用0.22微米滤膜过滤除菌，分装入安瓿或西林瓶容器内，冷冻干燥，即得浅黄色或黄色块状疏松的制霉素类物脂质体组合物，封口或压盖时可通氮气、氦气或氩气。
7、如权利要求6所述的制霉素类物脂质体组合物的制备方法，其特征在于所述的磷脂是注射用蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。
8、如权利要求6所述的制霉素类物脂质体组合物的制备方法，其特征在于所述的冻干赋形剂为葡萄糖、甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖或岩藻糖，可以单用，也可以两种或两种以上合用。
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2003
- 2003-09-03 CN CN 03152917 patent/CN1263458C/zh not_active Expired - Lifetime
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