CN1965878A - 含乙酰谷酰胺和红花有效成分的药物组合物及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，具体公开了一种含乙酰谷酰胺和红花有效成分的药物组合物及其制剂。该药物组合物可以用于制备治疗心脑血管疾病的药物，并可以制成片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂等药物制剂形式。

Description

含乙酰谷酰胺和红花有效成分的药物组合物及其制剂

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种含乙酰谷酰胺和红花有效成分的药物组合物及其制剂。

背景技术

乙酰谷酰胺为N2-乙酰-L-谷氨酰胺(C₇H₁₂N₂O₄)，为白色结晶性粉末，临床常用作脑功能改善药。该药能够通过血-脑脊液屏障，通过血-脑脊液屏障后分解为谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)发挥作用。谷氨酸参与中枢神经系统的信息传递，γ-氨基丁酸能拮抗谷氨酸兴奋性毒理作用，可改善神经细胞代谢，维持神经应激能力及降低血氨的作用，改善脑功能。该药物临床常用于肝昏迷、偏瘫、神经外科手术等引起的昏迷、瘫痪及智力减退、记忆力障碍等。

红花为菊科植物红花(Carthamus tinctorins L)的干燥花，它性温，味辛。能活血通经，散瘀止痛。用于月经不调、痛经和经闭跌打损伤。对冠心病、血管栓塞性疾病、传染性肝炎有一定疗效，单用或与其他活血化瘀配伍。红花具有显著的活血化瘀功效，具有抗凝血、抗血栓形成，扩张血管、改善微循环，抗缺血乏氧脑病等作用。

由于化学药物和中药的复方药品不良反应报道较多，中国食品药品监督管理局于2005年2月2日发布了“关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家标准药品注册申请有关事宜的通知”，由此看来，疗效确切、质量稳定的化学药物和中药的复方药品的研发和生产仍然具有一定的难度。红花由于提取工艺的缺点和中药材本身的特点，质量难以严格控制。不同产地、不同采摘季节的原药材质量差异较大，造成制剂，尤其是注射液的有效成分含量、澄明度、色泽都不够稳定。原药提取物中含有不可预测的杂质，容易引起不良反应，而且存在重金属和农药残留的问题。红花提取物有效成分含量不稳定和存在杂质的缺点，导致其复方制剂存在用药安全性的隐患。

而明确有效成分的制剂，便于控制质量、控制用药，而且用药方便。因此，有必要研制一种有效成分确定且含量准确的制剂，该制剂中含有确定含量的乙酰谷酰胺和红花中确定的某一种或某几种红花有效成分。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种含乙酰谷酰胺和红花有效成分的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供包含乙酰谷酰胺和红花有效成分的药物组合物的制剂。

本发明的另一个目的是提供包含乙酰谷酰胺和红花有效成分的药物组合物的用途。

本发明所述的药物组合物包含乙酰谷酰胺以及一种或一种以上的红花有效成分，乙酰谷酰胺与红花有效成分的配比为1∶0.1-500，优选为1∶0.1-100。

本发明所述的红花有效成分选自于如下一组从红花中提取分离得到的物质中一种或多种的组合：

山柰酚、槲皮素、6-羟基山柰酚、山柰酚-3-葡萄糖苷、槲皮素-3-葡萄糖苷、槲皮素-7-葡萄糖苷、山柰酚-3-芸香糖苷、槲皮素-3-芸香糖苷、槲皮素-3，7-二葡萄糖苷、6-羟基-山柰酚-7-葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3-葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3，6-二葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3，6，7-三葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3-芸香糖-6-葡萄糖苷、刺槐素-7-芹糖-(1-6)-葡萄糖苷、黄芪苷、槲皮黄苷、芦丁、高黄芩素、芹菜素、红花色素A、羟基红花色素A、红花色素B、红花色素C、红花醌苷、新红花苷、替可同敏(Tinctormine)、卡同敏(Cartormin)、N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-)乙基]阿魏酰胺、N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-)乙基]对香豆酰胺、N-[2-(5-O-葡萄糖-1H-吲哚-3-)乙基]对香豆酰胺、N-[2-(5-O-葡萄糖-1H-吲哚-3-)乙基]阿魏酰胺、罗汉脂素单糖苷、2-羟基牛蒡子苷、罗汉脂素-4’-芹糖(1-2)葡萄糖苷、油酸、亚油酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二棕榈酸、甘油酯、二十九烷、铬、锰、锌、钼。

优选的，红花有效成分选自于如下一组从红花中提取分离得到的物质中一种或多种的组合：山柰酚、槲皮素、6-羟基山柰酚、山柰酚-3-葡萄糖苷、槲皮素-3-葡萄糖苷、槲皮素-7-葡萄糖苷、山柰酚-3-芸香糖苷、槲皮素-3-芸香糖苷、槲皮素-3，7-二葡萄糖苷、6-羟基-山柰酚-7-葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3-葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3，6-二葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3，6，7-三葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3-芸香糖-6-葡萄糖苷、刺槐素-7-芹糖-(1-6)-葡萄糖苷、黄芪苷、槲皮黄苷、芦丁、高黄芩素、芹菜素、红花色素A、羟基红花色素A、红花色素B、红花色素C、红花醌苷、新红花苷、替可同敏(Tinctormine)、卡同敏(Cartormin)。

而现有技术已能对红花中的某些有效成分进行有效的提取和纯化，得到的产品纯度能达到90％以上。通过现代化学分离手段，研究人员可以从红花中得到这些高纯度的有效成分。本发明采用从红花提纯的某些高纯度的有效成分为原料进行复配组合，从而保证了组合物中基本不含对人体有害的成分和杂质。

本发明的另一个目的是提供包含乙酰谷酰胺和红花有效成分的药物组合物的制剂方法。本发明药物制剂的剂型可以是片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。

上述的药物制剂中，还可以含有药学上可接受的附加剂和药用辅料。

红花有效成分在所述的药物制剂中每单位的含量为0.1mg至1000mg。

本发明的各种剂型中可以根据需要，加入药学上可接受的附加剂，例如抗氧剂、增溶剂，等渗调节剂、赋形剂等。

发明的许多有效成分容易被氧化，可以加入抗氧剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。

如果注射剂中含有脂溶性有效成分，为了增加其溶解度，可以加入磷脂、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、蔗糖酯、聚甘油脂肪酸酯、卡波姆、普朗尼克等增溶剂。

用于调节渗透压的等渗调节剂，常用于静脉注射剂和大输液，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等，优选为氯化钠和/或葡萄糖。粉针中可以加入赋形剂，例如，甘露醇、甘油、葡萄糖等。

在片剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂可以是淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉等。润湿剂可以是水和/或乙醇。粘合剂可以是聚维酮、淀粉浆、纤维素等。崩解剂可以是交联聚维酮、淀粉或CMC-Na等。

润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁钙、硬脂酸镁等。在颗粒剂中可以根据需要加入填充剂、润湿剂、粘合剂等。溶液型液体剂中可以加入防腐剂、矫味剂。糖浆剂中还应加入浓蔗糖水溶液。

混悬剂中可以根据需要加入助悬剂、润湿剂、絮凝剂等。助悬剂可以是阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、聚维酮、纤维素类、卡波普、丙烯酸钠。

滴丸剂和分散片中可以根据需要加入聚乙二醇PEG-200、聚乙二醇PEG-400、聚乙二醇PEG-600、聚乙二醇PEG-1000、聚乙二醇PEG-4000、聚乙二醇PEG-6000。

口服乳剂中可以加入乳化剂、防腐剂、矫味剂等。

本发明药物制剂的剂型可以是片剂、注射剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂，尤其从根本上解决了注射剂长期存在的用药安全性问题。本发明的药物组合物能充分发挥各组分的协同作用，有效成分含量明确，基本不含对人体无用或有害的成分，特别能适合制备对药物纯度要求严格的各种注射用剂型，发挥注射剂较其他剂型见效快的优点。

本发明的药物组合物中即包含乙酰谷酰胺和红花有效成分，经过药理实验证明，本发明可以用于制备治疗心脑血管疾病的药物。

具体实施方式

以下结合实施例，进一步来说明本发明，但本发明并不只局限于这些实施例，任何在本发明基本精神上的改进或替代，仍属于本发明权利要求书所要求保护的范围。本发明含乙酰谷酰胺和红花有效成分的药物组合物以下简称“药物组合物”。

             实施例1——药物组合物的注射剂的制备

[处方]    乙酰谷酰胺                  100g

          山柰酚-3-芸香糖苷           50g

          甘油                        250ml

          注射用水                    适量

          制成                        1000ml

[制法]处方量的山柰酚-3-芸香糖苷加入5倍量的注射用水溶解，纸浆过滤，滤液调节pH值，静置4小时，滤液纸浆滤过后，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，滤液中加入处方量的甘油和乙酰谷酰胺，充分搅拌均匀，调节pH值，定容，最后用截留分子量100000的超滤器超滤，滤液检验合格后灌装于5ml的安瓿中，100℃灭菌30分钟，即得。

             实施例2——药物组合物的注射剂的制备

[处方]    乙酰谷酰胺                  100g

          新红花苷                    50g

          红花醌苷                    50g

          甘油                        250ml

          注射用水                    适量

          制成                        1000ml

[制法]处方量的新红花苷和红花醌苷加入3倍量的注射用水溶解，纸浆过滤，滤液调节pH值，静置4小时，滤液纸浆滤过后，再用0.45μm的微孔滤膜过滤，滤液中加入处方量的甘油和乙酰谷酰胺，充分搅拌均匀，调节pH值，定容，最后用截留分子量100000的超滤器超滤，滤液检验合格后灌装于5ml的安瓿中，100℃灭菌30分钟，即得。

               实施例3——药物组合物冻干粉针的制备

[处方]    乙酰谷酰胺                           100g

          6-羟基山柰酚-3，6，7-三葡萄糖苷      50g

          右旋糖酐-40                          50g

          注射用水                             适量

          制成                                 200瓶

[制法]在浓配罐中加适量80℃～90℃注射用水，向浓配罐中加入6-羟基山柰酚-3，6，7-三葡萄糖苷，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，加入右旋糖酐-40赋型剂，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为5.5～5.8，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，药液经终端过滤后灌装(装量2.5ml/支)，半加塞后冻干，制成冻干粉针剂，即得。

               实施例4——药物组合物冻干粉针的制备

[处方]    乙酰谷酰胺                           100g

          替可同敏(Tinctormine)                50g

          卡同敏(Cartormin)                    50g

          右旋糖酐-40                          50g

          注射用水                             适量

          制成                                 200瓶

[制法]在浓配罐中加适量80℃～90℃注射用水，向浓配罐中加入替可同敏(Tinctormine)和卡同敏(Cartormin)，充分搅拌，按配制总体积的0.04％加入活性炭，加热90℃，保温20分钟，降温至50℃，将药液脱炭过滤至稀配罐中，在稀配罐中加入已用适量NaOH溶解的乙酰谷酰胺，充分搅拌使完全溶解，加入右旋糖酐-40赋型剂，按配制总体积的0.02％加入活性炭，静置20分钟，补加注射用水至配液量，调pH为5.5～5.8，将药液脱炭过滤，药液再经终端过滤，药液经终端过滤后灌装(装量2.5ml/支)，半加塞后冻干，制成冻干粉针剂，即得。

                实施例5——药物组合物片剂的制备

[处方]    乙酰谷酰胺                         100g

          槲皮素-3-芸香糖苷                  50g

          淀粉                               250g

          6％HPMC浆                          适量

          制成                               1000片

[制法]将处方量的槲皮素-3-芸香糖苷、乙酰谷酰胺和淀粉混匀，加入6％HPMC浆，过20目筛制粒，干燥，过20目筛整粒，加0.5克硬脂酸镁压制成片，即得。

                实施例6——药物组合物片剂的制备

[处方]    乙酰谷酰胺                         100g

          红花色素B                          50g

          红花色素C                          50g

          淀粉                               250g

          6％HPMC浆                          适量

          制成                               1000片

[制法]将处方量的红花色素B、红花色素C、乙酰谷酰胺和淀粉混匀，加入6％HPMC浆，过20目筛制粒，干燥，过20目筛整粒，加0.5克硬脂酸镁压制成片，即得。

                实施例7——含有药物组合物滴丸剂的制备

[处方]    乙酰谷酰胺                         100g

          6-羟基山柰酚-3-芸香糖-6-葡萄糖苷   50g

          刺槐素-7-芹糖-(1-6)-葡萄糖苷       50g

          聚乙二醇PEG600                     100g

          聚乙二醇PEG400                     50g

          制成                               10000粒

[制法]处方量的聚乙二醇PEG600和聚乙二醇PEG400在70～80℃条件下中加热熔融，加入处方量的6-羟基山柰酚-3-芸香糖-6-葡萄糖苷、刺槐素-7-芹糖-(1-6)-葡萄糖苷和乙酰谷酰胺，充分搅拌均匀，保持熔融状态，由内径9mm、外径9.8mm的滴管，以每分钟80滴的速度滴入液状石蜡冷凝液中，冷凝成丸，挥去表面液状石蜡，即得。

            实施例8——含有药物组合物滴丸剂的制备

[处方]    乙酰谷酰胺                     100g

          红花色素B                      5g

          红花色素C                      5g

          羟基红花色素A                  50g

          聚乙二醇PEG600                 100g

          聚乙二醇PEG400                 50g

          制成                           10000粒

[制法]处方量的聚乙二醇PEG600和聚乙二醇PEG400在70～80℃条件下中加热熔融，加入处方量的红花色素C、红花色素B、羟基红花色素A和乙酰谷酰胺，充分搅拌均匀，保持熔融状态，由内径9mm、外径9.8mm的滴管，以每分钟80滴的速度滴入液状石蜡冷凝液中，冷凝成丸，挥去表面液状石蜡，即得。

Claims (8)

1.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含乙酰谷酰胺和一种或一种以上的红花有效成分。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，乙酰谷酰胺和红花有效成分的配比为1∶0.1-500。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，乙酰谷酰胺和红花有效成分的配比为1∶0.1-100。

4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于所述的红花有效成分选自于红花中提取分离得到的山柰酚、槲皮素、6-羟基山柰酚、山柰酚-3-葡萄糖苷、槲皮素-3-葡萄糖苷、槲皮素-7-葡萄糖苷、山柰酚-3-芸香糖苷、槲皮素-3-芸香糖苷、槲皮素-3，7-二葡萄糖苷、6-羟基-山柰酚-7-葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3-葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3，6-二葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3，6，7-三葡萄糖苷、6-羟基山柰酚-3-芸香糖-6-葡萄糖苷、刺槐素-7-芹糖-(1-6)-葡萄糖苷、黄芪苷、槲皮黄苷、芦丁、高黄芩素、芹菜素、红花色素A、羟基红花色素A、红花色素B、红花色素C、红花醌苷、新红花苷、替可同敏(Tinctormine)、卡同敏(Cartormin)、N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-)乙基]阿魏酰胺、N-[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-)乙基]对香豆酰胺、N-[2-(5-O-葡萄糖-1H-吲哚-3-)乙基]对香豆酰胺、N-[2-(5-O-葡萄糖-1H-吲哚-3-)乙基]阿魏酰胺、罗汉脂素单糖苷、2-羟基牛蒡子苷、罗汉脂素-4’-芹糖(1-2)葡萄糖苷、油酸、亚油酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、月桂酸、二棕榈酸、甘油酯、二十九烷、铬、锰、锌、钼中一种或多种的组合。

5.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于可以用于制备治疗心脑血管疾病的药物。

6.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于可以制成片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂的药物制剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于其药物制剂中每单位的红花有效成分含量为0.1mg至1000mg。

8.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于药物制剂中还含有药学上可以接受的药用辅料。