CN101234115B - 含乳酸卡德沙星的水针注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含乳酸卡德沙星的水针注射剂，本发明的注射液含有药物活性成分和适合配制注射剂的药物可接受的载体，载体可以起到助溶、稳定、防腐、增容、缓冲等作用；本发明所述适合配制注射剂的药物可接受的载体选自，注射溶媒、等渗调节剂、pH调节剂、助溶剂、抗氧剂、金属络合剂、抑菌剂或杀菌剂、止痛剂。
Description
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物注射用制剂，特别涉及乳酸卡德沙星注射剂，该注射剂含有药物活性成分和适合配制注射剂的药物可接受的载体。
背景技术：
细菌感染性疾病是常见病多发病，一直严重威胁广大人民的健康及生命安全。在治疗上，目前以抗感染疗法为首选，其中青霉素类、头孢类和合成抗菌药等占有绝大部分比例。历来，此类优秀药物的生产、销售、临床应用在世界排名上都居榜首。八十年代以来，氟喹诺酮类合成抗菌感染药得到了迅速的发展，它们的临床应用越来越广泛，其中环丙沙星、氧氟沙星、斯帕沙星、左氟沙星为氟喹诺酮类药物的优秀代表，逐渐成为临床上治疗多种感染性疾病的一线药物。但是，随着氟喹诺酮类药物的日益广泛被应用，某些细菌如金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等对以环丙沙星为首的已有品种产生了耐药性。另外，有的喹诺酮品种与非甾体抗炎药、茶碱、抗酸剂之间的药物反应问题在不断增加。有的品种尚存在某些较严重的副作用，例如中枢神经毒性、细胞毒性和光敏毒性、甚至肝毒性。因此，较早的第二代甚至第三代喹诺酮品种在临床上的应用已开始受到限制。
为了克服临床上这些药物的渐渐显见的毒副作用，人们正多方研究，不断开拓活性更强、抗菌谱更广、药代动力学性质更优越、毒副作用低的新的氟喹诺酮药物。2001年年初上市的加替沙星不仅对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌为首的G+菌具有较强的活性，而且对厌氧菌、衣原体、支原体等亦有良好活性，究其原因，主要是因为C8上引进了甲氧基，克服了C8-F类(如氟罗沙星、洛美沙星)喹诺酮类药物的光敏毒性和肝脏毒性，还提高了对G+菌的抗菌活性。
卡德沙星[1]和加替沙星结构类似，前者是C8二氟甲氧基取代，后者是C8甲氧基取代；前者是C7上引入了光学活性(S)构型2-甲基哌嗪，后者是C7上引入(±)2-甲基哌嗪，其余结构完全一致。
卡德沙星(CS-940，C19H20F3N3O4)是日本Ube工业公司合成的新氟喹诺酮类抗菌剂，文献已有报道，其化学名称为：1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-7-[(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-3-喹啉羧酸乳酸盐，(1-cyclopropyl-6-fluoro-8-difluoromethoxy-1，4-dihydro-7-[(3S)-methyl-1-pipera-zinyl]-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid Lactate)
化学结构式：
分子式：C19H20F3N3O4·CH3CH(OH)COOH
分子量：501.46
对761株和821株临床分离株的抗菌活性研究，并将卡德沙星和临床上应用最为广泛的最优秀的氟喹诺酮类药物环丙沙星、妥舒沙星、斯帕沙星、左氟沙星相比较，结果表明：卡德沙星对革兰氏阳性菌的体外抗菌活性与环丙沙星、妥舒沙星、斯帕沙星、左氟沙星等最优秀的沙星药物相等，对大多数肠科杆菌的抗菌活性MIC90S为0.015-16μg/ml；对不动杆菌的MIC90S为0.03μg/ml；对嗜麦芽黄杆菌的MIC90S为2μg/ml，强于环丙沙星和左氟沙星；对流感嗜血杆菌、卡他摩拉克菌和萘瑟菌，卡德沙星有极高的抑菌活性，MIC90S≤0.06μg/ml；卡德沙星最显著的优点是：对氟喹诺酮耐药的金黄色葡萄球菌的活性是上述四个药物即环丙沙星、妥舒沙星、斯帕沙星和左氟沙星的4倍-8倍或更高。卡德沙星对苯甲异唑青霉素敏感的葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌和阴性凝酶葡萄球菌的活性比环丙沙星、左氟沙星强2-8倍。对革兰氏阴性菌，卡德沙星的抗菌活性大于斯帕沙星、妥舒沙星和左氟沙星，但对某些菌株小于环丙沙星。对厌氧菌的抗菌活性，卡德沙星优于环丙沙星、左氟沙星。卡德沙星对沙门氏杆菌、志贺氏菌的抑菌浓度均低于0.05μg/ml；对链球菌和肠球菌的活性亦较强，MIC90≤2μg/ml；对肠球菌faceium in MIC90为4μg/ml。卡德沙星对萘瑟菌具有极强效的杀菌活性，其抑菌浓度＜0.10μg/ml。与卡德沙星相关的文献报道有：JP1268662[89，268662]，(1989)，EP 352123(1990)，JP 3232838，JP 2145538，JP 3287577，CN89107044.3
研究表明，卡德沙星的含水溶液通常不稳定，特别是对光照和热的环境下更加不稳定。卡德沙星的含水溶液随时间的推移会降解产生一定的降解物质。由于药物制剂中存在的杂质量在许多情况下会影响制剂的毒理学特性，所以，期望开发稳定的卡德沙星溶液制剂，使其产生的杂质量明显降低，有利于提高产品质量。
本发明的目的在于提供一种稳定的卡德沙星注射剂。
本发明的目的在于提供一种稳定的含有卡德沙星、稳定剂和药物可接受的载体的卡德沙星注射用制剂，及其制备方法。
发明内容：
本发明提供一种稳定的卡德沙星注射剂。
本发明的注射液含有药物活性成分和适合配制注射剂的药物可接受的载体，载体可以起到助溶、稳定、防腐、增容、缓冲等作用。
本发明的注射剂，是药学上可以接受的注射剂型，可以是输液、水针、注射用浓溶液、注射用无菌粉术、注射用冻干粉针剂型。
本发明的注射剂，其给药途径可以是：皮下注射、肌肉注射、静脉注射或静脉滴注。
本发明的液体注射剂，以单位剂量的制剂形式存在，如输液剂的每瓶，注射剂的每支，它是将配制好的注射液分装到注射容器中制备的，其中每支或每瓶注射剂中，注射液的量在1-500ml之间，优选的是2ml、5ml、10ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml。如果制成干粉注射剂，冷冻干燥注射剂，则需要将配制好的注射液进行干燥，可采用真空干燥，喷雾干燥，冷冻真空干燥等方式。
本发明所述适合配制注射剂的药物可接受的载体选自，注射溶媒、等渗调节剂、PH调节剂、助溶剂、抗氧剂、金属络合剂、抑菌剂或杀菌剂、止痛剂。
所述的注射溶媒选自注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇及混合物；
所述的等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、碳酸氢钠、乳酸钠；
所述的PH调节剂选自酸和碱，如盐酸，氢氧化钠，也可以是弱酸或弱碱及其盐如乳酸、草酸、柠檬酸、碳酸、磷酸及其缓冲液或碳酸氢钠；
所述的助溶剂选自有机酸及盐如草酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、氯化钠、对氨基苯甲酸及盐、甘露醇、葡萄糖、乳糖；聚山梨酯、聚维酮；
所述的抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、二丁甲苯酚、生育酚；
所用金属络合剂是选自EDTA2Na；
所述抑菌剂或杀菌剂是选自苯甲醇、羟苯丁酯、苯酚、三氯叔丁醇；
所述止痛剂是选自盐酸普鲁卡因、利多卡因；
本发明的注射剂，制备过程中可以使用吸附剂，如活性炭。
以上药物可接受的载体，根据需要可以选择性的加入。
本发明的注射剂，其中卡德沙星在注射剂中的重量百分比为0.05-85％，因注射剂容量不同而有差异。
本发明的注射剂，药物可接受的载体用量如下：等渗调节剂0.9％氯化钠或5％葡萄糖、5％的甘露醇注射液、5％的山梨醇注射液、2.1％的甘氨酸注射液或其他等渗注射溶液，PH调节剂调PH值至3.0-5.0，助溶剂0.3-3％。
根据制剂的需要，必要时加入金属络合剂0.01-0.05％；抗氧化剂0.01-0.3％；抑菌剂或杀菌剂0.01-3％；止痛剂0.5-1.0％。
本发明的活性成分优选的是乳酸卡德沙星，由于卡德沙星也可按照常规技术和其他酸制备成其他形式的盐，因此卡德沙星的其他盐也包括在本发明中，这些盐可以是无机酸的盐或有机酸的盐，无机酸盐如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等的盐，有机羧酸的盐如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸的盐，或与磺酸如甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐，以及与普通已知的并常规应用于喹诺酮化合物技术领域中的其它酸的盐。可按常规转化方法制备这些酸加成盐。
本发明的注射剂，每个制剂单位，含有有效成分200-400mg。所说的每个制剂单位，是指输液的每瓶、水针的每支，粉针、冻干粉针的每瓶等。
本发明输液可以通过以下技术方案实现的：
取乳酸卡德沙星，加入氯化钠调等渗，加入等渗注射溶液，搅匀、冷藏、滤过，调PH为3.5-5，加入适量活性炭煮沸15-20min，放冷，过滤至澄明，得溶液，加入可选择的赋形剂，定容、分装、压盖、灭菌，即得。
上述所述的在制备输液时加入的等渗注射溶液，选自0.9％的氯化钠注射液、5％的葡萄糖注射液、5％的甘露醇注射液、5％的山梨醇注射液、2.1％的甘氨酸注射液或其他等渗注射溶液。
本发明水针剂可以通过以下技术方案实现的：
取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再补充注射用水至规定量，搅匀、冷藏、滤过，调PH为3.4-3.8，加入适量活性炭煮沸15-20min，趁热脱炭，放冷，过滤至澄明，得溶液，加入可选择的赋形剂，定容、分装、压盖、灭菌，即得。
本发明注射用浓溶液制剂可以通过以下技术方案实现的：
取乳酸卡德沙星，加入乳酸，再补充注射用水至规定量，搅匀、冷藏、滤过，调PH为3-4.5，加入适量活性炭煮沸15-20min，趁热脱炭，放冷，过滤至澄明，得溶液，分装、压盖、灭菌，即得。
本发明注射用无菌粉末制剂可以通过以下技术方案实现的：
真空干燥：将乳酸卡德沙星粗品适量置于反应罐中，加含1.5％乳酸的95％乙醇适量，回流至全溶，稍冷后加入活性炭，回流十分钟，趁热经板框脱炭，在经微孔滤膜进入洁净室结晶罐，自然冷却一天，搅拌晶体后冷藏一天，抽滤，晶体以含乳酸的无水乙醇洗两次，抽干后真空干燥(80℃)，得淡黄色成品晶体。
喷雾干燥：取乳酸卡德沙星粗品适量，溶于注射用水中，反应液温度在40-80℃，主药溶解后，加乳酸，调PH值3.0-4.0，加活性炭脱色，过滤，将滤液加水调制浓度为8-30％之间的喷干液，过无菌板框后，进喷塔喷干。将喷塔进风温度调至130-138℃。出风温度调至90-106℃。冷风吹送控温在40℃以下，塔压力稳定在25-40mm水柱，料液进入喷塔约20min出粉。将无菌粉末分装桶中，压盖即得。
将真空干燥或喷雾干燥后的无菌粉末进行无菌分装，压盖，包装，即得粉针。
本发明注射用冻干粉末制剂可以通过以下技术方案实现的：
冷冻真空干燥(冻盘)：将乳酸卡德沙星粗品适量，加乳酸，加到适量注射用水中，加热60～80℃，搅拌使溶解，冷藏，滤过，用乳酸调pH至3-4.5。加0.1％(g/ml)活性炭微沸15-20分钟，趁热过滤，测定主药含量，添加注射用水至主药含量为244mg/7ml。用0.22μm微孔滤膜精滤，装盘，送入冻干箱，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使样品冻结。制品温度达-30℃时，保持该温度2小时。开启冷凝器，冷凝器温度达-40℃时，开启真空泵，开始升温升华干燥。制品温度达-35℃时，保持2小时，停机，密塞，开去真空，出箱，粉碎过筛、无菌分装、压盖，包装，即得。
冷冻真空干燥(冻瓶)：将乳酸卡德沙星粗品适量，加入乳酸，加到适量注射用水中，加热60～80℃，搅拌使溶解，冷藏，滤过，用乳酸调pH至3.5-5。加0.1％(g/ml)活性炭微沸15-20分钟，趁热过滤，测定主药含量，添加注射用水至主药含量为244mg/7ml。用0.22μm微孔滤膜精滤，按7ml/瓶定量灌装于20ml西林瓶中，塞上丁基胶塞，装盘，送入冻干箱，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，使样品冻结。制品温度达-30℃时，保持该温度2小时。开启冷凝器，冷凝器温度达-40℃时，开启真空泵，开始升温升华干燥。制品温度达-35℃时，保持2小时，停机，密塞，开去真空，出箱，扎盖，检查，包装。即得。
本发明注射制剂的一次使用量，可以是1-3个制剂单位，如水针每次1-3支，输液的1瓶等，每天使用1-3次。输液剂型可以直接进行静脉滴注使用，水针剂可以皮下注射、肌肉注射、静脉注射或静脉滴注给药，粉针、冻干粉针，可以溶解后皮下注射、肌肉注射、静脉注射或静脉滴注。
本发明优选的配方组成如下：
乳酸卡德沙星氯化钠注射液[250ml大输液]处方
乳酸卡德沙星 0.488-1.952g
氯化钠 9.0g
乳酸 0.7ml(乳酸1→10)
EDTA 0.1g
注射用水 至 1000ml
制成 1000ml
乳酸卡德沙星注射液[10ml水针]处方
乳酸卡德沙星 12.2-48.8g
乳酸 5.8ml(乳酸1→10)
EDTA 0.1g
注射用水 至 1000ml
制成 100支
注射用乳酸卡德沙星制剂处方
乳酸卡德沙星 122-488.0g
乳酸 15-60ml
制成 1000支
本发明最优选的配方组成如下：
乳酸卡德沙星氯化钠注射液[250ml大输液]处方
乳酸卡德沙星 0.976g
氯化钠 9.0g
乳酸 0.7ml(乳酸1→10)
EDTA 0.1g
注射用水 至 1000ml
制成 1000ml
乳酸卡德沙星注射液[10ml注射液]处方
乳酸卡德沙星 24.40g
乳酸 5.8ml(乳酸1→10)
EDTA 0.1g
注射用水 至 1000ml
制成 100支
注射用乳酸卡德沙星制剂处方
乳酸卡德沙星 244.0g
乳酸 35ml
制成 1000支
本发明优选的配方是经过筛选得到的，
乳酸卡德沙星大输液处方筛选
为确保乳酸卡德沙星的注射剂在有等渗调节剂存在下，能长期存放而不析出，应选择适当助溶剂。
助溶剂试验
氟喹诺酮类药物分子结构中既有显酸性的羧基基团，又有显碱性的胺基，因此在不同pH的水溶液中溶解度呈现较大差别。本品原料药已是卡德沙星的乳酸盐，因此首先选用乳酸作助溶剂。
表1
| 样品号 | 配制 | 浓度(mg/ml) |
| ABCD | 乳酸卡德沙星1000mg+(1→10)乳酸1.0ml+水至100ml乳酸卡德沙星1000mg+(1→10)乳酸1.0ml+水至60ml乳酸卡德沙星1000mg+(1→10)乳酸1.0ml+水至40ml乳酸卡德沙星1000mg+(1→10)乳酸1.0ml+水至20ml | 1016.72550 |
将上述样品各3份，分别置于室温、冷藏、冷冻条件下，放置10天，结果见表2。
表2乳酸卡德沙星加乳酸后溶解情况
| 样品号 | 室温(15～28℃) | 冷藏(2～4℃) | 冷冻(-5℃) |
| A | 澄清 | 澄清 | 结冰，未见析出 |
| B | 澄清 | 澄清 | 结冰，未见析出 |
| C | 澄清 | 澄清 | 未结冰，有微量结晶析出，置室温后30分钟澄清 |
| D | 澄清 | 有结晶析出 | 未结冰，结晶析出量较多，且晶粒大，置室温60分钟后，加振摇才澄清 |
结论：用乳酸作助溶剂，浓度达25mg/ml时，冷藏10天也未见有沉淀析出。说明适量乳酸能较大幅度提高乳酸卡德沙星在水中的溶解度。
等渗调节剂的选择
葡萄糖和氯化钠是两种常用等渗调节剂。我们对乳酸卡德沙星溶液中分别加入5％葡萄糖和0.9％氯化钠两种样品的稳定性进行了考察。
样品A 乳酸卡德沙星 1.22g
乳酸 0.8ml(1→10)
氯化钠 4.5g
注射用水 至 500ml
配制：将乳酸卡德沙星和氯化钠加入500ml注射用水中，加热使溶解，用乳酸(1→10)0.8ml调pH为4.0，过滤分装于4个输液瓶中，灭菌。分别于2～4℃，室温避光，60℃、4500Lx条件下存放10天。2～4℃者有明显结晶，室温时略显混浊。说明，当乳酸卡德沙星溶液的浓度为100ml:244mg时，用0.9％NaCl调节等渗，可使主药析出，溶液不稳定。故将乳酸卡德沙星的浓度降为250ml:244mg进行试验。
样品B 乳酸卡德沙星 0.976g
乳酸 0.70ml(乳酸1→10)
氯化钠 9.0g
EDTA 0.1g
注射用水 至 1000ml
样品C 乳酸卡德沙星 0.976g
乳酸 0.50ml(乳酸1→10)
葡萄糖 50.0g
注射用水 至 1000ml
样品B和样品C主药浓度均为250ml:244mg，均用1→10乳酸调节pH至4.00。分别分装于4个250ml输液瓶中，灭菌。按下表条件放置10天。
表3
| 样品号 | 2～4℃ | 室温(18～30℃)避光 | 60℃ | 4500Lx |
| BC | B<sub>1</sub>C<sub>1</sub> | B<sub>2</sub>C<sub>2</sub> | B<sub>3</sub>C<sub>3</sub> | B<sub>4</sub>C<sub>4</sub> |
对上述8个样品的色泽、澄明度、pH值和有关物质进行检测。
结论：用葡萄糖作为等渗调节剂时，加热和光照后，有关物质的个数增多，且总量也明显增加，故选用氯化钠作为等渗调节剂。
用不同量氯化钠调节等渗时实际测量渗透压
样品A 乳酸卡德沙星 488mg
乳酸 0.35ml(乳酸1→10)
注射用水 至 500ml
样品B：样A100ml加氯化钠850mg；
样品C：样A100ml加氯化钠900mg；
样品D：样A100ml加氯化钠950mg；
用冰点渗透压计(FM-5J型，上海医科大学仪器厂生产)，测定上述4个样品的渗透压，参照液为300mosm/kg H2O。测定结果如下：
样品号 渗透压(mosm/kg)
A 10
B 285
C 300
D 315
渗透压在280～310mosm/kg H2O的溶液视为等渗溶液。
结论：用氯化钠调节渗透压时，其用量为0.9g/100ml。
最终确定处方
乳酸卡德沙星 0.976g
氯化钠 9.00g(乳酸1→10)
乳酸 0.7ml
EDTA 0.1g
注射用水 加至 1000ml
乳酸卡德沙星注射液(小水针)处方筛选
经实验，不加助溶剂时，乳酸卡德沙星在水中的溶解度小于10mg/ml；当用乳酸作助溶剂时，其溶解度可增加至50mg/ml。用乳酸作助溶剂后，浓度为25mg/ml时，冷藏10天后仍澄清，冷冻10天后未结冰，有微量结晶析出，移至室温后30分钟可变澄清。浓度为50mg/ml时，冷藏10天后有结晶析出，温水浴30分钟后即变澄清。为保证产品在贮存过程中不析出结晶，以方便临床用药，选择25mg/ml浓度作为继续研究对象。
最终确定处方
乳酸卡德沙星 24.40g
乳酸 5.8ml
EDTA 0.1g
注射用水 加至 1000ml
制成 100支
注：配制1000ml时，乳酸的用量约为5.8ml，pH调至3.4～3.8。制备过程中pH及含量的变化
我们对脱炭前后及灭菌前后溶液的pH及含量变化进行了考察，含量测定采用紫外分光光度法；脱炭前精确量取配液体积，脱炭后加适量水使总体积与脱炭前相等，以避免加热过程中水份蒸发而引起的浓度变化。结果见表4。
表4乳酸卡德沙星注射液制备过程中pH及含量变化
| 配液总量(ml) | 检测项目 | 脱炭前 | 脱炭后 | 灭菌前 | 灭菌后 |
| 1000 | pH | 3.58 | 3.60 | 3.62 | 3.61 |
| 含量(mg/ml) | 27.35 | 26.70 | 24.50 | 24.45 | |
| 25000 | pH | 3.50 | 3.52 | 3.55 | 3.56 |
| 含量(mg/ml) | 26.81 | 26.22 | 24.48 | 24.42 |
结论：灭菌前后的pH值和含量、脱炭前后的pH值均无明显变化，脱炭后的含量较脱炭前下降约2.0～2.4％。因此配制时先用配制量90％的注射用水，待中间体含量测定后再添加注射用水至所需量。
4.乳酸卡德沙星注射液与常用输液配伍的稳定性试验
临床使用时，将乳酸卡德沙星注射液[10ml:200mg(碱)]加入常用输液中静脉滴注。为给临床使用提供参考，对乳酸卡德沙星注射液与五种常用输液配伍后24小时内的稳定性进行了考察。
试药
| 品名 | 规格 | 来源 | 批号 |
| 乳酸卡德沙星注射液5％葡萄糖注射液0.9％氯化钠注射液葡萄糖氯化钠注射液复方氯化钠注射液5％碳酸氢钠注射液 | 10ml:200mg250ml250ml250ml250ml250ml | 研究用样品，自制南京小营制药厂南京小营制药厂江苏宜兴制药厂南京小营制药厂江苏溧阳制药厂 | 010404010326-1010516-3010118-1010130-2001210-1 |
配伍 试验室温 25～35℃
样品号 配伍
A 乳酸卡德沙星注射液10ml×2支+5％葡萄糖注射液250ml
B 乳酸卡德沙星注射液10ml×2支+0.9％氯化钠注射液250ml
C 乳酸卡德沙星注射液10ml×2支+葡萄糖氯化钠注射液250ml
D 乳酸卡德沙星注射液10ml×2支+复方氯化钠注射液250ml
E 乳酸卡德沙星注射液10ml×2支+5％碳酸氢钠注射液250ml
检测指标和方法
检测指标：原试药的pH值；配伍后0、2、6、24小时各样品的色泽与澄明度、pH值、主药的含量和有关物质。
检测方法：主药含量采用紫外分光光度法，有关物质的测定用HPLC-归-化法。
试验结果
色泽与澄明度 配伍前后的变化情况见表5。
表5乳酸卡德沙星注射液与常用输液配伍前后色泽与澄明度变化情况
| 样品 | 配伍前 | 配伍后各时间点(小时) | |||
| 0 | 2 | 6 | 24 | ||
| A | 澄明、无色 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 |
| B | 澄明、无色 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 |
| C | 澄明、无色 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 |
| D | 澄明、无色 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 |
| 样品 | 配伍前 | 配伍后各时间点(小时) | |||
| E | 澄明、无色 | ＜1号黄绿色、微混 | ＜1号黄绿色、微混 | ＜1号黄绿色、微混 | ＜1号黄绿色、微混 |
注：主药为＜3号黄绿色、澄明溶液
结果：乳酸卡德沙星注射液10ml×2支，加到四种常用输液(用量均为250ml)中后，24小时内，配伍液的色泽和澄明度均无明显变化。与5％NaHCO3配伍后，即显微混。
pH值配伍前后的变化情况见表6。
表6乳酸卡德沙星注射液与常用输液配伍前后pH变化情况
| 样品 | 配伍前 | 配伍后各时间点(小时) | |||
| 0 | 2 | 6 | 24 | ||
| A | 4.30 | 4.02 | 4.05 | 4.05 | 4.02 |
| B | 5.10 | 4.00 | 4.02 | 3.98 | 4.00 |
| C | 3.60 | 3.60 | 3.62 | 3.65 | 3.62 |
| D | 5.05 | 3.85 | 3.88 | 3.90 | 3.88 |
| E | 7.95 | 7.65 | 7.65 | 7.70 | 3.75 |
注：主药配伍前pH＝3.62。
结果：乳酸卡德沙星注射液10ml×2支，加到五种常用输液(用量均为250ml)中后，配伍液的pH在24小时内无明显变化。
主药含量 配伍后的变化情况见表7。
表7乳酸卡德沙星注射液与常用输液配伍后主药含量变化情况(mg/ml)
| 样品 | 0h | 2h | 6h | 24h |
| 主药 | 24.32 |
| 样品 | 0h | 2h | 6h | 24h |
| ABCDE | 1.8001.7841.8331.7981.715 | 1.8021.7901.8301.7901.720 | 1.7901.7811.8371.8011.711 | 1.7921.7851.8281.7951.708 |
结果：乳酸卡德沙星注射液10ml×2支(含乳酸卡德沙星488mg)，加到五种常用输液(用量均为250ml)中后，主药含量在24小时内无明显变化。有关物质配伍后的变化情况见表8。
表8乳酸卡德沙星注射液与常用输液配伍后有关物质变化情况(％)
| 样品 | 0(h) | 2(h) | 6(h) | 24(h) | 备注 |
| 主药 | 0.13 | ||||
| A | 0.13 | 0.13 | 0.14 | 0.14 | RT3’左右的杂质系原输液带入，未计算。 |
| B | 0.14 | 0.13 | 0.14 | 0.13 | |
| C | 0.13 | 0.12 | 0.14 | 0.14 | RT3’左右的杂质系原输液带入，未计算。 |
| D | 0.13 | 0.17 | 0.18 | 0.14 | |
| E | 0.14 | 0.12 | 0.13 | 0.14 |
注：原葡萄糖注射液和葡萄糖氯化钠注射液在RT3’左右均有一显著吸收峰，似为葡萄糖的降解产物所致。因此配伍后，在RT3’出现的吸收峰未计入有关物质中。
结果：乳酸卡德沙星注射液与五种常用输液配伍后，24小时内，有关物质均没有明显变化。
结论
乳酸卡德沙星注射液(10ml:0.2g)与五种常用输液配伍时，除5％NaHCO3注射液配伍后出现微混浊外，其余配伍后24小时内色泽、澄明度、pH值、主药含量及有关物质均无明显变化。提示乳酸卡德沙星注射液可与5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液和复方氯化钠注射液配伍使用，不能与5％NaHCO3注射液配伍使用。
本发明的注射剂，具有稳定性高，副作用低，储存时间长等特点。
注射用乳酸卡德沙星制剂处方筛选
注射用乳酸卡德沙星制剂处方筛选同输液和水针。
最终确定处方
乳酸卡德沙星 244.0g
乳酸 35ml
制成 1000支
结论：乳酸卡德沙星溶液pH控制在3.2-4.5之间较为稳定。配制时pH控制在3.4-3.8为宜。
与常用输液配伍的稳定性试验
临床使用时，用10ml注射用水将一瓶注射用乳酸卡德沙星(244mg)溶解，然后将该溶液加至常用输液中滴注。为给临床使用提供参考，对注射用乳酸卡德沙星与五种常用输液配伍后24小时内的稳定性进行了考察。
试药
| 品名 | 规格 | 来源 | 批号 |
| 注射用乳酸卡德沙星5％葡萄糖注射液0.9％氯化钠注射液葡萄糖氯化钠注射液复方氯化钠注射液5％碳酸氢钠注射液 | 200mg(碱)250ml250ml250ml250ml250ml | 研究用样品，自制江苏宜兴制药厂南京小营制药厂江苏宜兴制药厂南京小营制药厂江苏溧阳制药厂 | 001215001019-2000928-1001105-2000906-1001210-1 |
配伍 试验室温10-24℃
样品号 配伍
A 注射用乳酸卡德沙星2瓶+5％葡萄糖注射液250ml
B 注射用乳酸卡德沙星2瓶+0.9％氯化钠注射液250ml
C 注射用乳酸卡德沙星2瓶+葡萄糖氯化钠注射液250ml
D 注射用乳酸卡德沙星2瓶+复方氯化钠注射液250ml
E 注射用乳酸卡德沙星2瓶+5％碳酸氢钠注射液250ml
检测指标和方法
检测指标：试药的pH值，配伍后0、2、6、24小时各样品的色泽、澄明度、pH值、主药的含量和有关物质。
检测方法：主药含量采用紫外分光光度法测定，有关物质采用HPLC-归-化法测定。
试验结果
色泽与澄明度 配伍前后的变化情况见表9。
表9注射用乳酸卡德沙星与常用输液配伍前后色泽与澄明度变化情况
| 样品 | 配伍前 | 配伍后各时间点(小时) | |||
| 0h | 2h | 6h | 24h | ||
| A | 无色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 |
| B | 无色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 |
| C | 无色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 |
| D | 无色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 | ＜1号黄绿色、澄明 |
| E | 无色、澄明 | ＜1号黄绿色、微混 | ＜1号黄绿色、微混 | ＜1号黄绿色、微混 | ＜1号黄绿色、微混 |
注：主药用10ml注射用水溶解后为≤3号黄绿色、澄明
结果：除5％NaHCO3注射液与注射用乳酸卡德沙星配伍后显微浑浊外，其余四种常用输液与注射用乳酸卡德沙星配伍后24小时内，色泽与澄明度均无明显变化。
pH值配伍前后的变化情况见表10。
表10注射用乳酸卡德沙星与常用输液配伍前后pH的变化
| 样品 | 配伍前 | 配伍后各时间点(小时) | |||
| 0h | 2h | 6h | 24h | ||
| A | 4.20 | 4.00 | 3.98 | 3.96 | 3.98 |
| B | 5.25 | 4.05 | 4.02 | 4.02 | 4.04 |
| C | 3.80 | 3.75 | 3.76 | 3.76 | 3.75 |
| D | 5.10 | 4.02 | 4.00 | 4.00 | 4.02 |
| E | 8.02 | 7.85 | 7.80 | 7.85 | 7.85 |
注：主药配伍前pH＝3.56。
结果：注射用乳酸卡德沙星与五种常用输液配伍后，24小时内配伍液的pH值均无明显变化。
主药含量 配伍后的变化情况见表11。
表11注射用乳酸卡德沙星与常用输液配伍后主药含量变化(mg/ml)
| 样品 | 0h | 2h | 6h | 24h |
| 主药 | 25.20 | |||
| AB | 1.9621.868 | 1.9501.863 | 1.9481.875 | 1.9521.870 |
| CDE | 1.8901.8721.869 | 1.8951.8801.875 | 1.8911.8851.861 | 1.8851.8741.863 |
结论：注射用乳酸卡德沙星与五种常用输液配伍后，24小时内，主药含量均无明显变化。
有关物质配伍后变化情况见表12。
表12注射用乳酸卡德沙星与常用输液配伍后有关物质的变化(％)
| 样品 | 0(h) | 2(h) | 6(h) | 24(h) | 备注 |
| 主药 | 0.11 | ||||
| A | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | RT3’左右的杂质系原输液带入，未计算在内。 |
| B | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | |
| C | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | RT3’左右的杂质系原输液带入，未计算在内。 |
| D | 0.12 | 0.12 | 0.13 | 0.13 | |
| E | 0.16 | 0.14 | 0.15 | 0.19 |
结果：注射用乳酸卡德沙星与五种常用输液配伍后，24小时内，有关物质均没有明显变化。
结论
注射用乳酸卡德沙星(0.2g×2支)与五种常用输液(用量均为250ml)配伍，除5％NaHCO3注射液出现微浑浊外，其余配伍后24小时内色泽、澄明度、pH值、主药含量和有关物质均无明显变化。提示临床使用注射用乳酸卡德沙星时，可与5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液和复方氯化钠注射液配伍使用，不能与5％NaHCO3注射液配伍。
以下稳定性实验数据和效果实验数据用于说明本发明的有益效果：
稳定性试验数据：
遵照新药评审有关要求，并参照药物指导原则中加速试验的实验方法，取本品的上市包装，在温度40℃±2℃，相对湿度RH75％±5％的条件下，放置6个月，按0、1、2、3和6个月取样，数据见表13、表14、表15。
表13：乳酸卡德沙星氯化钠注射液(250ml)加速试验结果：
| 批号 | 贮存条件 | 检测时间 | 贮存时间 | 考察项目 | ||||
| 外观色泽 | 澄明度 | PH值 | 有关物质％ | 含量％ | ||||
| 001013 | 40±2℃，RH75±5％ | 2000.10.18 | 0 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.01 | 0.35 | 99.53 |
| 2000.11.18 | 1 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.01 | 0.31 | 99.56 | ||
| 2000.12.18 | 2 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.02 | 0.36 | 98.90 | ||
| 2001.01.18 | 3 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.03 | 0.35 | 99.73 | ||
| 2001.04.18 | 6 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.03 | 0.40 | 100.3 | ||
| 001016 | 40±2℃，RH75±5％ | 2000.10.18 | 0 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.02 | .034 | 103.6 |
| 2000.11.18 | 1 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.03 | 0.35 | 103.6 | ||
| 2000.12.18 | 2 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.01 | 0.35 | 103.6 | ||
| 2001.01.18 | 3 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.03 | 0.34 | 103.6 | ||
| 2001.04.18 | 6 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.02 | 0.40 | 103.8 | ||
| 001018 | 40±2℃，RH75±5％ | 2000.10.18 | 0 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.02 | 0.35 | 97.43 |
| 2000.11.18 | 1 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.03 | 0.35 | 97.45 | ||
| 2000.12.18 | 2 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.02 | 0.36 | 97.82 | ||
| 2001.01.18 | 3 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.03 | 0.37 | 97.44 | ||
| 2001.04.18 | 6 | ＜2号黄绿色 | 合格 | 4.04 | 0.39 | 97.85 | ||
表14：乳酸卡德沙星水针加速试验结果：
| 批号 | 贮存条件 | 检测时间 | 贮存时间 | 考察项目 | ||||
| 外观色泽 | 澄明度 | PH值 | 有关物质％ | 含量％ | ||||
| 20010404 | 40±2℃，RH75±5％ | 2001.04.04 | 0 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.60 | 0.25 | 98.97 |
| 2001.05.08 | 1 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.67 | 0.27 | 99.11 | ||
| 2001.06.08 | 2 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.59 | 0.29 | 99.03 | ||
| 2001.07.08 | 3 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.77 | 0.25 | 99.40 | ||
| 2001.10.08 | 6 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.65 | 0.24 | 99.52 | ||
| 20010406 | 40±2℃，RH75±5％ | 2001.04.04 | 0 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.81 | 0.25 | 96.35 |
| 2001.05.08 | 1 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.78 | 0.27 | 96.09 | ||
| 2001.06.08 | 2 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.90 | 0.26 | 96.44 | ||
| 2001.07.08 | 3 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.88 | 0.25 | 97.07 | ||
| 2001.10.08 | 6 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.85 | 0.25 | 97.00 | ||
| 20010408 | 40±2℃，RH75±5％ | 2001.04.04 | 0 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.78 | 0.25 | 100.3 |
| 2001.05.08 | 1 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.73 | 0.25 | 100.5 | ||
| 2001.06.08 | 2 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.76 | 0.26 | 99.98 | ||
| 2001.07.08 | 3 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.92 | 0.26 | 100.9 | ||
| 2001.10.08 | 6 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 3.83 | 0.27 | 101.1 |
表15：注射用乳酸卡德沙星加速试验结果：
| 批号 | 贮存条件 | 检测时间 | 贮存时间 | 考察项目 | ||||
| 外观色泽 | 澄明度 | 有关物质％ | 含量％ | 无菌 | ||||
| 20001215 | 40±2℃，RH75±5％ | 2000.12.19 | 0 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.25 | 102.7 | 合格 |
| 2001.01.19 | 1 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.27 | 102.6 | 合格 | ||
| 2001.02.19 | 2 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.32 | 103.5 | 合格 | ||
| 2001.03.19 | 3 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.31 | 102.1 | 合格 | ||
| 批号 | 贮存条件 | 检测时间 | 贮存时间 | 考察项目 | ||||
| 2001.06.19 | 6 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.27 | 103.1 | 合格 | ||
| 20001217 | 40±2℃，RH75±5％ | 2000.12.19 | 0 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.24 | 99.56 | 合格 |
| 2001.01.19 | 1 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.28 | 99.78 | 合格 | ||
| 2001.02.19 | 2 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.28 | 99.17 | 合格 | ||
| 2001.03.19 | 3 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.31 | 99.58 | 合格 | ||
| 2001.06.19 | 6 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.25 | 99.86 | 合格 | ||
| 20001219 | 40±2℃，RH75±5％ | 2000.12.19 | 0 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.24 | 101.4 | 合格 |
| 2001.01.19 | 1 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.27 | 101.3 | 合格 | ||
| 2001.02.19 | 2 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.32 | 100.7 | 合格 | ||
| 2001.03.19 | 3 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.27 | 99.91 | 合格 | ||
| 2001.06.19 | 6 | ＜3号黄绿色 | 合格 | 0.24 | 100.9 | 合格 | ||
上述各项检查结果，初步证明乳酸卡德沙星的三种注射剂型性质基本稳定。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
乳酸卡德沙星氯化钠注射液[250ml]处方
乳酸卡德沙星 0.976g
氯化钠 9.0g
乳酸 0.7ml(1→10)
注射用水 至 1000ml
实施例2
乳酸卡德沙星氯化钠注射液[250ml]处方
乳酸卡德沙星 1.952g
氯化钠 9.0g
乳酸 0.7ml(1→10)
注射用水 至 1000ml
实施例3
乳酸卡德沙星氯化钠注射液[250ml]处方
乳酸卡德沙星 0.976g
氯化钠 9.0g
乳酸 0.7ml(1→10)
EDTA 0.1g
注射用水 至 1000ml
实施例4
乳酸卡德沙星注射液[10ml]处方
乳酸卡德沙星 48.80g
乳酸 5.8(1→10)
注射用水 至 1000ml
制成100支
实施例5
乳酸卡德沙星注射液[10ml]处方
乳酸卡德沙星 24.40g
乳酸 5.8(1→10)
注射用水 至 1000ml
制成100支
实施例6
乳酸卡德沙星注射液[10ml]处方
乳酸卡德沙星 24.40g
乳酸 5.8(1→10)
EDTA 0.1g
注射用水 至 1000ml
制成100支
实施例7
注射用乳酸卡德沙星制剂处方
乳酸卡德沙星 244.0g
乳酸 35ml
制成 1000支
实施例8
注射用乳酸卡德沙星制剂处方
乳酸卡德沙星 488.0g
乳酸 60ml
制成 1000支
实施例9
注射用乳酸卡德沙星制剂处方
乳酸卡德沙星 366.0g
乳酸 50ml
制成 1000支
实施例10
注射用乳酸卡德沙星制剂处方
乳酸卡德沙星 122.0g
乳酸 15ml
制成 1000支
Claims (2)
1.一种含乳酸卡德沙星的水针注射剂，其特征在于：所述水针配方如下：
乳酸卡德沙星 12.2-48.8g
乳酸：乳酸1→10 5.8ml
EDTA 0.1g
注射用水至 1000ml
制成 100支。
2.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，所述水针配方如下：
乳酸卡德沙星 24.40g
乳酸：乳酸1→10 5.8ml
EDTA 0.1g
注射用水至 1000ml
制成 100支。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhu Yanmin Inventor after: Wang Wei Inventor after: Hu Qiaofen Inventor after: Zhuang Xuguo Inventor after: Song Ying Inventor after: Ma Jie Inventor after: Zhao Yuxin Inventor after: Jing Shiyun Inventor after: Zhao Minxi Inventor after: Zhou Limei Inventor after: Li Guofeng Inventor after: Shi Xiaojing Inventor after: Zhou Shuqing Inventor before: Zhu Yanmin Inventor before: Zhuang Xuguo Inventor before: Song Ying Inventor before: Jing Shiyun Inventor before: Zhao Minxi Inventor before: Zhou Limei Inventor before: Li Guofeng Inventor before: Shi Xiaojing Inventor before: Zhou Shuqing Inventor before: Wang Wei Inventor before: Hu Qiaofen |
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| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHU YANMIN JING SHIYUN ZHAO MINXI ZHOU LIMEI LI GUOFENG SHI XIAOJING ZHOU SHUQING WANG WEI HU QIAOFEN ZHUANG XUGUO SONG YING TO: ZHU YANMIN MA JIE ZHAO YUXIN JING SHIYUN ZHAO MINXI ZHOU LIMEI LI GUOFENG SHI XIAOJING ZHOU SHUQING WANG WEI HU QIAOFEN ZHUANG XUGUO SONG YING |
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| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101124 Termination date: 20150721 |
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