CN1498237A - 乳酸低聚物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明目的在于，提供可以有效制备链状和环状乳酸低聚物混合物的新方法。根据本发明，其为制备下述通式(1)或(2)所示的链状和环状乳酸低聚物混合物的方法，其特征在于使丙交酯在下述通式(3)所示化合物的存在下聚合(式中，m为1～30的整数、n为1～30的整数)Me－N(R1)(R2)(3)(式中，Me表示碱金属，R1和R2各自独立地表示脂肪族基和芳香族基)。

Description

乳酸低聚物的制备方法
技术领域
本发明涉及制备链状和环状的乳酸低聚物混合物的制备方法，以及由该制备方法制备的链状和环状的乳酸低聚物混合物。
背景技术
乳酸低聚物，可用作肿瘤细胞增殖抑制剂(特开平3-193731号公报)和抗恶性肿瘤剂(特开平9-227388号公报)等的医药或其中间体等，是有用的化合物。
以往制备这种乳酸低聚物的方法为，在惰性气氛中在加热下使乳酸脱水缩合，然后从所得反应生成物中分离回收低聚物成分的方法。
然而，以往的方法难以选择性地生成乳酸低聚物，在乳酸的脱水缩合工序所得的乳酸低聚物含有高聚合物的分子量分布过宽，所以必须使用色谱法等分离方法分离回收乳酸低聚物。
发明内容
本发明所要解决的课题为，提供可以有效制备链状和环状乳酸低聚物混合物的新方法。本发明要解决的课题还有，提供制备其链状乳酸低聚物的含量高于环状乳酸低聚物含量的链状和环状乳酸低聚物混合物的方法。此外，本发明要解决的课题还有，提供用上述方法制备的链状和环状乳酸低聚物混合物。
本发明者为了实现上述课题进行了深入研究，结果发现，使丙交酯在特定化合物的存在下聚合，由此可以有效制备链状和环状乳酸低聚物混合物，从而完成了本发明。
根据本发明，提供制备下通式(1)或(2)所示链状和环状的乳酸低聚物混合物的方法，其特征在于使丙交酯在下式(3)所示化合物的存在下聚合
Figure A0280689700041
(式中，m为1～30的整数、n为1～30的整数)
Me-N(R1)(R2)                 (3)
(式中，Me表示碱金属，R1和R2各自独立地表示脂肪族基和芳香族基)。
优选，通式(3)中Me为锂。
优选，通式(3)中R1和R2各独立地表示碳数1到6的烷基。
优选，通式(3)中Me为锂、R1和R2各独立地表示异丙基。
优选，通式(1)中m为1～19的整数。
优选，通式(1)中n为1～25的整数。
本发明的另一方面为，提供由上述制备方法制备的链状和环状的乳酸低聚物混合物。
附图简单说明
图1为实施例1所得生成物的positive型FABMS(快原子轰击质谱)的整体图，Range：m/z 10.0000～1305.5900。
图2为实施例1所得生成物的negative型FABMS的整体图，Range：m/z 10.0000～2000.0000。
图3为实施例1所得生成物的negative型FABMS的放大图，Range：m/z 10.0000～501.9260。
图4为实施例1所得生成物的negative型FABMS的放大图，Range：m/z 490.2980～1003.7700。
图5为实施例1所得生成物的negative型FABMS的放大图，Range：m/z 999.9500～1504.3400。
图6为实施例1所得生成物的negative型FABMS的放大图，Range：m/z 1484.5300～2000.0000。
图7为实施例1所得生成物的NMR谱的整体图。
实施发明的最佳方案
以下，对本发明的实施形态和实施方法作详细说明。
本发明的制备链状和环状的乳酸低聚物混合物的方法，其特征在于使丙交酯在下式(3)所示化合物的存在下聚合，
Me-N(R1)(R2)                (3)
(式中，Me表示碱金属，R1和R2各自独立地表示脂肪族基和芳香族基)。
本发明制备方法的原料为，2分子乳酸脱水缩合而得的丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二氧杂环己烷-2，5-二酮)，使该丙交酯在上式(3)所示碱金属化合物的存在下反应。以下说明式(3)。
Me-N(R1)(R2)                (3)
式(3)中Me表示碱金属。R1和R2表示各自独立的脂肪族基或芳香族基。
本说明书中的脂肪族基可举出，碳数1～12、优选碳数1～6的直链状、支链状、环状或它们的组合的饱和或不饱和脂肪族烃基，具体的可举出，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛基、十二烷基等烷基、环丙基、环丁基、环辛基、环十二烷基等环烷基。脂肪族基还可以为具有双键或三键的不饱和烃基。
本说明书中的芳香族基可举出，碳数6～30、优选6～20、更优选6～12、更进一步优选6～10的芳基和芳基烷基。作为芳基可举出，苯基、甲苯基、萘基等；芳基烷基可举出，苄基、苯乙基、萘甲基等。
脂肪族基和芳香族基还可具有1以上的取代基。取代基的种类没有特别限定，例如可举出，直链或支链、链状或环状的烷基、直链或支链、链状或环状的烯基、直链或支链、链状或环状的炔基、芳基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、氨基甲酰氧基、碳酰胺基(カルボソアミド基)、氨磺酰基(スルホソアミド基)、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷氧基、芳氧基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、N-酰基氨磺酰基、N-氨磺酰氨甲酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基氨基、芳基氧基羰基氨基、氨基、アソモニオ基、氰基、硝基、羧基、羟基、磺基、巯基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基硫基、芳基硫基、脲基、杂环基(例如，含有至少一个以上的氮、氧和硫等、3～12员环的单环、缩合环)、杂环氧基、杂环硫基、酰基、氨磺酰基氨基、甲硅烷基、卤原子等。上述中烷基、烯基、炔基和烷氧基的碳数通常为1～12、优选1～6，芳基的碳数通常为6～20、优选6～10。
通式(3)中，Me表示碱金属。碱金属例如可举出Li、Na或K，优选Li。
通式(3)中所示化合物具有不对称碳时，分别有(R)型和(S)型，(R)、(S)型都可以。
通式(3)所示碱金属化合物的得到方法没有特别限制，只要是本领域技术人员可以适当得到的即可。可以通过使二异丙基胺等二烷基胺和正丁基锂等烷基化碱金属反应而得到。更具体的，该反应例如可以在氮氛围气下等对反应惰性的条件下，使在THF等惰性溶剂中含有二烷基胺的溶液和在己烷等惰性溶剂中含有烷基化碱金属的溶液混合、搅拌而进行。反应温度没有特别限制，只要反应可以进行即可，优选从-78℃到室温。反应时间可以适当设定。
根据本发明方法，在通式(3)化合物的存在下，使丙交酯聚合时，通式(3)化合物(Me-N(R1)(R2))的用量为，相对于每1摩尔丙交酯优选为1～0.1摩尔、更优选0.2～0.3摩尔。
进行本发明方法时的反应温度没有特别限制，只要是反应可以进行即可，优选为-100℃～室温、更优选为-78℃～室温。
本发明方法中丙交酯的聚合反应优选在反应溶剂存在下实施。反应溶剂只要是对反应惰性的溶剂即可，没有特别的限制，优选可以使用四氢呋喃等环状醚、二乙基醚、二甲氧基乙烷等。作为反应氛围气，可以使用氮气和氩气等惰性气体氛围气。反应压力没有特别限制，优选为常压。
本发明方法所得链状和环状的乳酸低聚物混合物的组成，因用作反应助剂的通式(3)化合物的种类和反应条件等而变化，优选链状乳酸低聚物含量高于环状乳酸低聚物含量。
根据本发明的方法，制得下式(1)或(2)所示的链状和环状的乳酸低聚物混合物，
Figure A0280689700071
(式中，m表示1～30的整数，n表示1～30的整数)。
本发明方法的反应生成物，通常为m表示1～30、例如1～28、1～25、1～21或1～19等整数的环状乳酸低聚物与n表示1～30、例如1～28或1～25等整数的链状乳酸低聚物的混合物。本发明提供由上述本发明制备方法所制得的链状和环状的乳酸低聚物混合物。
本发明方法所制得的链状和环状乳酸低聚物混合物(或由该混合物精制的单一物质构成的乳酸低聚物)作为肿瘤细胞增殖抑制剂、抗恶性肿瘤剂、癌转移预防剂、癌患者的QOL改善剂、免疫活化剂等是有用的，还有，因为其具有降低血糖的作用，所以可用于预防和/或糖尿病或糖尿病并发症。此外，由本发明方法制得的环状乳酸低聚物混合物(或由该混合物精制的单一物质)具有抑制食欲过剩、增进基础代谢的作用，可以作为对改善和/或预防肥胖以及增强运动疗法效果的有用的药物使用，此外，还可用作糖原蓄积促进剂和体力增进剂。
由本发明方法制得的链状或环状乳酸低聚物混合物(或由该混合物精制的单一物质构成的乳酸低聚物)不仅可以用于医药品，还可用于通常称为清凉饮料、饮剂、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、功能活性型食品、营养补助食品、补充物、饲料、饲料添加物等的、包括饮料的健康食品或补助食品等。
需要说明的是，本发明主张日本专利申请特愿2001-78215号的优选权，其中所记载的全部内容，作为本说明书内容的一部分一并引入本说明书中。
以下通过实施例进一步具体说明本发明。对于本领域技术人员而言，不言自明的是，以下实施例所示的材料、用量、比例、处理内容、处理步骤等只要不脱离本发明的主旨可以作适当的改变，所以本发明的范围并不限于以下的实施例。
实施例
实施例1：
实施例1的反应图如下所示。
                                二异丙基氨基锂(LDA)
在氮氛围气下、0℃下向二异丙基胺0.101g(1mmol)的5mL THF溶液中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液)0.63mL(1mmol)，搅拌10分钟，得到二异丙基氨基锂(LDA)后，加入L-(-)-丙交酯0.577g(4mmol)的4mL THF溶液，搅拌15分钟使之反应。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液20mL，处理反应，再加入10mL水。用THF(50mL)萃取5次，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤无水硫酸钠后，减压浓缩有机溶剂，得到粗生成物0.53g。将所得粗生成物加入醚6mL，在超声波清洗器中浸渍10分钟，过滤，得到熔点125～129℃的白色固体生成物0.39g。
所得生成物的物性数据示于图1～图7中。由图1～7中所示FABMS和NMR数据可以确认，固体生成物中含有3聚体～21聚体的环状乳酸低聚物和3聚体～27聚体的链状乳酸低聚物。
产业上的可利用性
根据本发明的制备链状和环状乳酸低聚物混合物的方法，可以以良好收率制得乳酸低聚物，其产业意义很大。此外，由本发明方法制得的链状和环状乳酸低聚物混合物作为肿瘤细胞增殖抑制剂、抗恶性肿瘤剂、癌转移预防剂、癌患者的QOL改善剂、免疫活化剂、糖尿病治疗剂、抗肥胖剂、糖原蓄积促进剂和体力增进剂等是有用的，此外，不仅可以用于医药品，还可用于包括清凉饮料、饮剂、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、功能活性型食品、营养补助食品、补充物、饲料、饲料添加物等的各种健康食品或补助食品等。

Claims (7)

1.制备下述通式(1)或(2)所示链状和环状的乳酸低聚物混合物的方法，其特征在于使丙交酯在下述通式(3)所示化合物的存在下聚合
(式中，m为1～30的整数、n为1～30的整数)
Me-N(R1)(R2)                 (3)
(式中，Me表示碱金属，R1和R2各自独立地表示脂肪族基和芳香族基)。
2.根据权利要求1的方法，通式(3)中Me为锂。
3.根据权利要求1或2的方法，通式(3)中R1和R2各独立地表示碳数1到6的烷基。
4.根据权利要求1～3中任一项的方法，通式(3)中Me为锂、R1和R2各独立地表示异丙基。
5.根据权利要求1～4中任一项的方法，通式(1)中m为1～19的整数。
6.根据权利要求1～5中任一项的方法，通式(2)中n为1～25的整数。
7.使用权利要求1～6中任一项所述制备方法制备的链状和环状的乳酸低聚物混合物。
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