KR20080018650A

KR20080018650A - 광학적으로 순수한 락티드의 분리방법

Info

Publication number: KR20080018650A
Application number: KR1020060081101A
Authority: KR
Inventors: 김덕준; 이두성; 유동근
Original assignee: 성균관대학교산학협력단
Priority date: 2006-08-25
Filing date: 2006-08-25
Publication date: 2008-02-28

Abstract

본 발명은 락티드를 분리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 교반 온도, 교반 시간, 교반 용매, 교반 속도를 조절하여 meso-락티드의 농도를 최소화함으로써 광학적으로 순수한 D,L-락티드를 분리하기 위한 최적의 조건을 제공한다. 따라서, 본 발명의 방법은 종래의 락티드 분리 공정을 대체할 수 있다.

락트산, 락티드, 교반

Description

광학적으로 순수한 락티드의 분리방법{METHOD FOR PURIFYING OPTICALLY PURE LACTIDE}

도 1은 본 발명의 방법에 의해 합성된 3가지 종류의 락티드(lactide)를 나타낸다.

도 2a 및 도 2b는 본 발명의 방법에 의해 교반 시간에 따라서 얻어진 시료의 (a)D,L-락티드(lactide)와 (b)meso-락티드(lactide) 농도(concentration)을 나타낸 그래프이다.

도 3a 및 도 3b는 본 발명의 방법에 의해 교반 온도에 따라서 얻어진 시료의 (a)D,L-락티드와 (b)meso-락티드 농도를 나타낸 그래프이다.

도 4a 및 도 4b는 본 발명의 방법에 의해 교반 용매에 따라서 얻어진 시료의 (a)D,L-락티드와 (b)meso-락티드 농도를 나타낸 그래프이다.

도 5a 및 도 5b는 본 발명의 방법에 의해 교반 속도(RPM)의 변화에 따라서 얻어진 시료의 (a)D,L-락티드와 (b)meso-락티드 농도를 나타낸 그래프이다.

기술분야

본 발명은 락티드를 분리하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 교반 온도, 교반 시간, 교반 용매, 교반 속도를 조절하여 meso-락티드의 농도를 최소화함으로써 광학적으로 순수한 D,L-락티드를 분리하기 위한 최적의 조건을 제공한다.

종래기술

생분해성 고분자로 사용되는 폴리 L-락트산(poly(L-lactic acid))은 단량체인 락트산(lactic acid)으로부터 락티드(lactide)의 개환 중합 반응에 의해서 합성된다. 현재까지 저 분자량 락트산에서 락티드 합성에 많은 연구가 진행되고 있다. 저 분자량 락트산에서 락티드 제조시 3가지 종류의 락티드(L, D, meso - 락티드)가 생성되게 된다 (도 1). 생산된 락티드가 폴리 L-락트산의 원료로 쓰이기 위해서는 광학적으로 순수한 형태의 락티드 혹은 고 순도의 L-락티드가 얻어져야한다.

광학적으로 순수한 락티드 혹은 고 순도의 L-락티드를 얻기 위해서 종래에는 증류과정이 많이 사용되었다. 증류방법은 장치가 복잡하고 설치비가 고가일 뿐만 아니라 증류 과정 중에 락티드의 열적 중합이 일어나게 되어서 수율이 감소하게 되는 문제점이 있다.

현재는 위와 같은 증류과정을 대신하여 meso-락티드와 D,L-락티드의 물에 대한 용해도와 가수분해 속도의 차이를 이용하여 meso-락티드를 분리하는 방법 (참고문헌: USP 5,502,215) 등이 많이 연구되고 있으나 이는 단순히 상온에서 물과 교반시키는 기술로서 분리 효율이 좋지 않다는 단점이 있다. 따라서, 이런 단점을 보완하는 새로운 기술이 필요하다.

본 발명자들은 크루드 락티드 (crude lactide)로부터 광학적으로 순수한 L- 락티드 분리시 교반 온도, 교반 시간, 교반 용매, 교반 속도가 L-락티드 분리효율에 어떤 영향을 미치는 지를 조사하였고 이에 의해 최적의 분리조건을 찾아냄으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 크루드 락티드(crude lactide) 로부터 광학적으로 순수한 락티드 또는 고순도의 L-락티드를 분리하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 상기 방법에서는 교반 온도, 교반 시간, 교반 용매, 교반 속도 등 최적의 분리조건을 제공한다.

상기 목적을 달성하기 위해 본 발명자들은 교반 온도, 교반 시간, 교반 용매, 교반 속도를 조절함으로써 그에 따른 D,L-락티드와 meso-락티드의 농도의 변화에 미치는 영향을 조사하였고, 각각의 영향을 비교함으로써 meso-락티드의 농도를 최소화 하면서 D,L-락티드의 수율을 높이고자 하였다.

본 발명은 i) 크루드 락티드(crude lactide)를 용매에 첨가하는 단계;

ii) 단계 i)의 크루드 락티드와 용매가 포함된 용액을 일정 온도를 유지하면서 교반시키는 단계;

iii) 단계 ii)에서 교반된 용액을 원심분리하는 단계; 및

iv) 단계 iii)에서 원심분리물을 건조하는 단계를 포함하여, 광학적으로 순수한 D,L-락티드를 분리하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 방법에 앞서 추가적으로 i) 락트산으로부터 저 분자량 락트산을 합성하는 단계;

ii) 단계 i)에서 합성된 저 분자량 락트산으로부터 크루드 락티드 (crude lactide)를 합성하는 단계를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 크루드 락티드는 D,L- 락티드, meso-락티드, 락트산(lactic acid) 단량체(monomer) 및 이량체(dimer)를 포함한다. 본 명세서에서 D,L-락티드는 L-락티드에 소량의 D-락티드가 포함되어 있다는 것을 의미한다. L-락트산이 원료로써 사용되었으므로 D,L-락티드의 주 성분은 L-락티드이다. 이 크루드 락티드로부터 D,L-락티드를 분리하고자 할 때 D,L-락티드와 meso-락티드의 물이나 알코올과 같은 용매에 대한 용해도의 차이를 이용하였다.

본 발명의 방법에서, 본 발명자들은 L-락트산을 교반시키면서 질소기체하에서 200℃로 6시간 동안 반응시켜 저분자량 폴리-L-락트산을 합성하였다 (분자량 500 내지 3,000 g/mol). 여기서 원료로 사용된 락트산은 L-락트산 이외에 D형 및 DL형이 모두 사용될 수 있으며 농도는 10wt% 내지 95wt%까지 사용될 수 있다.

본 발명의 방법에서, 본 발명자들은 저분자량 폴리-L-락트산을 SnO (stannous oxide) 촉매와 함께 0.1 내지 100torr의 압력, 바람직하게는 20torr의 압력, 200 내지 240℃의 온도, 바람직하게는 220℃의 온도에서 1 내지 5시간, 바람직하게는 2시간 반응시킴으로써 크루드 (crude) 락티드를 합성하였다. 크루드 락티드는 D,L-락티드, meso-락티드, 락트산 단량체 및 이량체 및 물로 조성되어 있다. 여기서, 촉매는 SnO 이외에 SnCl₂(stannous chloride), Snoct₂(stannous octoate) 와 같은 Sn 계열의 촉매가 사용될 수 있다.

본 발명의 방법에서, 크루드 락티드를 물에 넣고 교반시간을 20분 내지 120분까지 다양하게 변화시킬 수 있으나, meso-락티드의 감소가 80분 이상부터는 줄어들지 않았으며, 따라서 교반 시간은 40분 내지 80분이 바람직하다 (도 2a 및 도 2b).

본 발명의 방법에서, 교반 온도는 5 ℃ 내지 45 ℃ 까지 변화시킬 수 있으나 45 ℃ 이상에서는 D,L- 락티드의 감소가 일어나므로 10 ℃ 내지 35 ℃가 바람직하다 (도 3a 및 도 3b).

본 발명의 방법에서, 교반 용매로는 물, 알코올을 사용하였다. 이 중에서 물을 사용하였을 때가 가장 좋은 결과를 얻었다. 따라서, 락티드의 물에 대한 용해도가 가장 큰 것으로 나타났다 (도 4a 및 도 4b). 본 발명에서 물 이외에 용매로서 사용될 수 있는 알코올에는 에틸 알코올, 메틸 알코올, 3차-아밀 알코올, 3차-부틸 알코올 등이 있다.

본 발명의 방법에서, 교반 속도는 10 에서 500 RPM 까지 변화시켰으나 200 RPM이상에서는 거의 변화하지 않았다. 따라서, 50 에서 200 RPM이 바람직하다 (도 5a 및 도 5b).

즉 발명의 요지는 교반 온도, 교반 시간, 교반 용매, 교반 속도를 조절하여서 meso-락티드의 농도를 최소로 줄임으로써 최적의 분리 조건을 얻을 수 있는 방법이라 할 수 있다.

본 특허는 단순히 물에 대한 용해도의 차이 뿐 만 아니라 교반 속도(RPM)를 조절함으로써 생성되는 L-락티드의 결정의 크기를 조절할 수가 있고 결국은 결정의 크기 차이는 용해도에 영향을 미친다는 것을 이용하는 것을 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것으로, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명에 개시된 모든 문헌은 참조로서 통합된다.

실시예

실시예 1: 저분자량 폴리락트산 (PLA)의 합성

기계식 교반기, 응축기(condenser) 및 질소 주입구(nitrogen inlet) 및 Dean-stark trap 이 있는 1,000ml 3구 환저 플라스크(3-neck round bottom flask) 반응장치를 준비하였다. 3구 플라스크에 90 wt% 농도의 L-락트산(L-lactic acid, Purac, Spain) 900g을 넣고 교반시키면서 질소기체 하에서 200 ℃로 6시간 동안 반응시켰다. 합성된 PLA의 분자량을 ¹H-NMR(500MHz, Varian, USA)을 이용하여 측정한 결과 600 g/mol으로 결정되었다.

실시예 2: 락티드 합성

락티드 반응장치로는 기계식 교반기, 증류컬럼(2 cm ID X 30 cm L)을 갖춘 1,000ml 3구 환저 플라스크(3-neck round bottom flask)를 사용하였다. 증류컬럼은 유리로 만들어졌고 컬럼내부는 스텐레스 스틸(stainless steel)로 채워져 있다. 증류 컬럼과 생성물이 모이는 포집기 사이에 컨덴서(condenser)를 장착하였다. 진공을 걸기 위해서 진공펌프(TRP-6, Woosung, Korea)는 포집기를 통하여 반응기로 연 결되어있다. 그리고 포집기는 생성된 락티드의 고형화를 피하고 액체로 모으기 위해 90℃ 수조에 위치하고 있다.

상기 실시예 1에서 만들어진 저 분자량 PLA(600g/mol) 를 상기 설명된 반응기에 넣고 SnO (Stannous oxide, Aldrich, USA) 촉매를 0.1wt% 넣고 압력은 20torr로 하고 온도를 220℃로 하여 2시간 동안 반응하였다. 그 결과, D,L-락티드(83%), meso-락티드(7.3%), 락트산 단량체 및 이량체(8.5%) 및 물(1.2%)로 조성된 크루드 락티드를 수득하였다.

실시예 3: 교반 시간에 따른 락티드 조성 변화

상기 실시예 2에서 액상으로 포집된 크루드 락티드 중에서 100g씩 6개를 준비하고 각각의 시료를 25 ℃의 물 100g에 넣고 교반시켰다. 그리고 크루드 락티드와 물이 포함된 용액을 순환조 냉각기(Circulator, LCB-R12, Lab Tech, Korea)에 담그고 교반을 유지하면서 온도를 25 ℃(상온)까지 급격하게 냉각시켰다. 그리고 상온에서 교반시간을 20분부터 2시간 까지 20분 단위로 변화시켰다. 그리고 각각의 경우(100g)에서 얻어진 시료를 원심 분리기(Sigma, 2-5, Germany)를 이용하여 3000 rpm에서 10분간 원심 분리 후 오븐에 넣어서 40℃에서 진공상태로 24시간 건조시켰다. 그 후 각각의 경우에서 시료를 채취하여 CDCl₃(Merck, Germany)에 녹인 후 ¹H-NMR을 이용하여 조성을 비교하였다 (도 2a 및 도 2b).

도 2a 및 도 2b는 크루드 락티드의 교반시간에 따라서 얻어진 D,L-락티드와 meso-락티드 농도(concentration)을 나타낸 것이다. 교반시간이 20분에서 60분까지 는 D,L-락티드는 93 %에서 98.7%까지 증가하였으나 meso-락티드는 6.7%에서 1.3%까지 감소하였다. 그리고 80분 이후에는 meso-락티드는 일정하게 유지되었다. 이것은 D,L-락티드의 결정에 포함된 meso-락티드가 제거되지 않았기 때문이다.

실시예 4: 교반 온도에 따른 락티드 조성 변화

상기 실시예 2에서 액상으로 얻어진 크루드 락티드 중에서 100g 씩 5개의 시료를 준비하고 각각의 시료를 정해진 온도의 물 100g에 넣고 교반시켰다. 그리고 크루드 락티드와 물이 포함된 용액을 순환조 냉각기에 담그고 교반을 유지하면서 정해진 온도 (5, 15, 25, 35, 45 ℃)까지 급격하게 냉각시켰다. 그리고 각각의 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 얻어진 시료를 실시예 3에서와 같은 방법으로 원심 분리 후 건조 시키고 난 후 ¹H-NMR을 이용하여 조성을 비교하였다 (도 3a 및 도 3b).

도 3a 및 도 3b는 크루드 락티드의 교반온도에 따라서 얻어진 시료의 D,L-락티드와 meso-락티드 농도(concentration)을 나타낸 것이다. 교반 온도가 5 ℃에서 25 ℃까지 D,L-락티드 농도는 증가하였고 meso-락티드 농도는 감소하였다. 35 ℃ 이상부터는 약간 감소하였다. 이것은 교반 온도가 높아짐으로써 D,L-락티드의 용해도가 증가하였기 때문이다.

실시예 5: 교반 용매에 따른 락티드 조성 변화

상기 실시예 2에서 액상으로 얻어진 크루드 락티드 중에서 100g씩 4개의 시료를 준비하고 각각의 시료를 25℃의 물, 에탄올(ethyl alcohol, Aldrich, USA), tert-amyl alcohol(merck, Germany), tert-butyl alcohol(merck, Germany) 100g(락타이드:용매=1:1(질량비)) 에 넣고 교반시켰다. 그리고 크루드 락티드와 각각의 용매가 포함된 용액을 순환조 냉각기에 담그고 교반을 유지하면서 온도를 25 ℃(상온)까지 급격하게 냉각시켰다. 각각의 용액을 1시간 동안 교반 시킨 후 얻어진 시료를 실시예 3에서와 같은 방법으로 원심 분리 후 건조 시키고 난 후 ¹H-NMR을 이용하여 조성을 비교하였다 (도 4a 및 도 4b).

도 4는 크루드 락티드의 교반 용매에 따라서 얻어진 시료의 D,L-락티드와 meso-락티드 농도(concentration)을 나타낸 것이다. 교반 용매가 물일 때 가장 낮은 meso-락티드 농도를 나타났다. (1번: 에탄올, 2번: 물, 3번: 3차-아밀 알코올, 4번: 3차-부틸 알코올)

실시예 6: 교반 속도에 따른 락티드 조성 변화

상기 실시예 2에서 액상으로 포집된 크루드 락티드 중에서 100g씩 6개를 준비하고 각각의 시료를 25 ℃의 물 100g에 넣고 교반시켰다. 교반속도를 10, 30, 50, 100, 200, 300, 500 RPM으로 유지하면서 물과 크루드 락티드의 용액을 순환조 냉각기에 담그고, 교반을 유지 하면서 온도를 25 ℃(상온)까지 급격하게 냉각시켰다. 그리고 각각의 RPM에서 1시간 동안 교반시킨 후 얻어진 시료를 실시예 3에서와 같은 방법으로 원심 분리 후 건조 시키고 난 후 ¹H-NMR을 이용하여 조성을 비교하였다 (도 5a 및 도 5b).

도 5a 및 도 5b는 크루드 락티드의 교반 속도(RPM)에 따라서 얻어진 시료의 D,L-락티드와 meso-락티드 농도(concentration)를 나타낸 것이다. 교반 속도가 10에서 200 RPM 까지는 meso-락티드 농도가 감소하다가 그 이상에서는 변하지 않았다. 이것은 교반속도(RPM)가 낮을 때는 상대적으로 결정화된 D,L-락티드의 크기가 커지게 됨으로써 meso-락티드가 제거되기 어렵기 때문이다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법에 의해 종래 방법에 비해 고순도 및 고농도의 D,L-락티드를 용이하게 분리할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 종래의 락티드 분리 공정을 대체할 수 있다.

이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 본 기술분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims

i) 크루드 락티드(crude lactide)를 용매에 첨가하는 단계;

ii) 단계 i)의 크루드 락티드와 용매가 포함된 용액을 일정 온도를 유지하면서 교반시키는 단계;

iii) 단계 ii)에서 교반된 용액을 원심분리하는 단계; 및

iv) 단계 iii)에서 원심분리된 시료를 건조하는 단계를 포함하여, 광학적으로 순수한 D,L-락티드를 분리하는 방법.
제 1항에 있어서, 단계 ii)에서 교반 시간은 20분 내지 120분임을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 단계 ii)에서 교반 온도는 5℃ 내지 45℃임을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 단계 i) 및 ii)에서 교반 용매는 물, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 3차-아밀 알코올 및 3차-부틸 알코올로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 단계 ii)에서 교반 속도는 10 RPM 내지 500 RPM임을 특징 으로 하는 방법.
i) 락트산으로부터 저 분자량 락트산을 합성하는 단계;

ii) 단계 i)에서 합성된 저 분자량 락트산으로부터 촉매 존재하에 크루드 락티드(crude lactide)를 합성하는 단계;

iii) 단계 ii)에서 합성된 크루드 락티드를 용매에 첨가하는 단계;

iv) 단계 iii)의 크루드 락티드와 용매가 포함된 용액을 일정 온도를 유지하면서 교반시키는 단계;

v) 단계 iv)에서 교반된 용액을 원심분리하는 단계; 및

vi) 단계 v)에서 원심분리된 시료를 건조하는 단계를 포함하여, 광학적으로 순수한 D,L-락티드를 분리하는 방법.
제 6항에 있어서, 단계 i)에서 락트산은 L형, D형 또는 DL 형의 락트산임을 특징으로 하는 방법.
제 7항에 있어서, 락트산의 농도가 10wt% 내지 95wt%임을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 단계 i)에서 저 분자량 락트산의 분자량은 500 g/mol 내지 3,000 g/mol임을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 단계 ii)에서 Sn 계열의 촉매가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, Sn 계열의 촉매는 SnO (stannous oxide), SnCl₂(stannous chloride), Snoct₂(stannous octoate)로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 단계 iv)에서 교반 시간은 20분 내지 120분임을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 단계 iv)에서 교반 온도는 5℃ 내지 45℃임을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 단계 iii) 및 iv)에서 교반 용매는 물, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 3차-아밀 알코올 및 3차-부틸 알코올로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제 6항에 있어서, 단계 iv)에서 교반 속도는 10 RPM 내지 500 RPM임을 특징 으로 하는 방법.