CN1534039A - 2－脱氧－n－苯基戊糖胺的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及糖胺的生产方法包括将葡萄糖在硫酸存在下用环己酮对其1，2，4，6位羟基进行保护，再用甲磺酰氯在碱性环境中对其3位进行甲磺酰化，然后用盐酸脱去双环己叉基得3－甲磺酰－D－葡萄糖，再用碳酸钠皂化并立即与苯胺反应，经纯化即得2－脱氧N－苯基戊糖胺。本发明的优点是：工艺比较简单，采用高效、价格相对低廉的环己酮作葡萄糖1，2，4，6位羟基保护剂，且所得2－脱氧N－苯基戊糖胺为结晶，易于分离纯化，可大大降低产品的生产成本。
Description
本发明涉及糖胺，特别是糖胺的生产方法。
2-脱氧-N-苯基戊糖胺，是一种合成核苷类抗艾滋病药的中间体，自然界无天然产物存在，制取核苷类抗艾滋病药，一般以葡萄糖为原料通过烯化、加成等工艺制取戊糖后再进一步与其它试剂反应制得。从葡萄糖制取戊糖时烯化、加成时需要使用氰氢酸、汞等特种试剂对相关基团进行保护，不仅价格较贵，而且还涉及环境保护，生产安全等问题，且反应过程复杂，步骤繁多，所得戊糖，产率低、不易纯化，导致产物成本居高难下。
本发明的目的是，要提供一种制生产者工艺简单，产品容易纯化的生产核苷类抗艾滋病药品的中间体2-脱氧-N-苯基戊糖的生产方法
本发明2-脱氧-N-苯基戊糖的生产方法其反应式为：
戊糖 2-脱氧N-苯基戊糖胺
具体步骤如下：
将葡萄糖在硫酸存在下用环己酮对其1，2，4，6位羟基进行保护，得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；再用甲磺酰氯在碱性环境中对其3位进行甲磺酰化，得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；然后用盐酸脱去双环己叉基，得3-甲磺酰-D-葡萄糖；再用碳酸钠皂化并立即与苯胺反应，经纯化处理即得最终产物2-脱氧N-苯基戊糖胺。其中：
用环己酮对葡萄糖的1，2，4，6位羟基进行保护时还可加入丙酮。
用环己酮对葡萄糖的1，2，4，6位羟基进行保护时不加入丙酮，而加入甲苯。
戊糖的皂化可用氢氧化钠。
本产品经检定，为白色或微黄色结晶，熔点163～164℃。
本发明的优点是：工艺比较简单，采用效果较好、价格相对低廉的环己酮作葡萄糖2，4，6位羟基保护剂，且所得2-脱氧N-苯基戊糖胺，为结晶体，易于分离纯化，可大大降低产品的生产成本。
以下实施例将对本发明的技术方案作进一步说明：
以下实施例将对本发明的技术方案作进一步说明：
实施例1，本发明2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其具体步骤如下：
I，对葡萄糖的1，2，4，6位羟基加保护在隔绝空气和0℃的条件下，将32(重量)份环己酮和.6(重量)份丙酮置反应锅内，并投入20(重量)份葡萄糖，滴入硫酸4(重量)份并将反应物温度升至5～7℃，搅拌10分钟再升温至22～24℃，保温反应10小时，滴入氢氧化钠水溶液调节PH至碱性，在35～38℃用甲苯13.8(重量)份萃取，弃去下层水，将上层有机相在＜40℃下减压蒸馏除去水和甲苯得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
II，将1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖甲磺酰化
将I所得的1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖中温度控制制在25℃，隔绝空气下加入三乙胺12(重量)份和甲磺酰11(重量)份，温度5～15℃，中性环境下搅拌1.5小时再加入盐酸调节至酸性，搅拌40～45分钟，静置分层，上层有机相用水洗，静置分层后，弃去下层水，上层有机相在63℃下减压蒸馏除去剩余的水和甲苯得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
III，脱保护基
将由II所得得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，加甲醇97(重量)份和水95(重量)份在55～60℃下加入盐酸23(重量)份并升温回流3小时后冷却至40～45℃，再滴加氢氧化钠水溶液调节PH至中性在30～35℃减压蒸馏除去溶剂，加水45～84(重量)份搅拌，静置分层，弃去上层有机层后得3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液；
IV、V，皂化和胺化
将III所得的3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液置入反应锅内在10～15℃加入碳酸钠固体至溶液呈碱性，并在50～60℃保温反应3小时，冷至35～45℃，缓慢滴加盐酸调节PH至中性，搅拌30分钟，再滴加甲醇和苯胺为1∶1的混合液22重量份，在40～45℃保温反应2小时，缓慢降温至5℃保温3小时后放料、过滤后得2-脱氧-N-苯基戊糖胺结晶，再依次用冰甲醇和冰水洗涤，滤干，送真空干燥即得本发明最终产品。
实施例2：，本发明2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其具体步骤如下：
I，对葡萄糖果的1，2，4，6位羟基加保护在隔绝空气和0℃的条件下，将35(重量)份环己酮置反应锅内，并投入20(重量)份葡萄糖，加入1.2(重量)份甲苯滴入硫酸6(重量)份并将反应物温度升至5～7℃，搅拌10分钟再升温至22～24℃，保温反应13小时，滴入氢氧化钠水溶液调节PH至碱性，在35～38℃用甲苯13..8(重量)份萃取，弃去下层水，将上层有机相在＜40℃下减压蒸馏除去水和甲苯得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
II，将1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖甲磺酰化
将I所得的1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖中温度控制制在25℃，隔绝空气下加入三乙胺15(重量)份和甲磺酰氯13(重量)份，温度5～15℃，中性环境下搅拌1.5小时再加入盐酸调节至酸性，搅拌40～45分钟，静置分层，上层有机相用水洗，静置分层后，弃去下层水，上层有机相在63℃下减压蒸馏除去剩余的水和甲苯得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
III，脱保护基
将由II所得得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，加甲醇97(重量)份和水95(重量)份在55～60℃下加入盐酸26(重量)份并升温回流3小时后冷却至40～45℃，再滴加氢氧化钠水溶液调节PH至中性，在30～35℃减压蒸馏除去溶剂，加水45～84(重量)份搅拌，静置分层，弃去上层有机层后得3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液；
IV、V，皂化和胺化
将III所得的3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液置入反应锅内在10～15℃加入氢氧化钠固体至溶液呈碱性，并在50～60℃保温反应3小时，冷至35～45℃，缓慢滴加盐酸调节PH至中性，搅拌30分钟，再滴加甲醇和苯胺为1∶1的混合液24重量份，在40～45℃保温反应2小时，缓慢降温至5℃保温3小时后放料、过滤后得2-脱氧-N-苯基戊糖胺结晶，再依次用冰甲醇和冰水洗涤，滤干，，送真空干燥即得本发明最终产品.，
实施例3：
，本发明2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其具体步骤如下：
I，对葡萄糖的1，2，4，6位羟基加保护在隔绝空气和0℃的条件下，将35(重量)份环己酮和.2(重量)份甲苯置反应锅内，并投入20(重量)份葡萄糖，滴入硫酸6(重量)份并将反应物温度升至5～7℃，搅拌10分钟再升温至22～24℃，保温反应12小时，滴入碳酸钠水溶液调节PH至碱性，静置分层，弃去下层水，将上层有机相在＜40℃下减压蒸馏除去水和甲苯得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
II，将1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖甲磺酰化
将I所得的1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖中温度控制制在25℃，隔绝空气下加入三乙胺12重量)份和甲磺酰13(重量)份，温度5～15℃，中性环境下搅拌1.5小时再加入盐酸调节PH至酸性，搅拌40～45分钟，静置分层，上层有机相用水洗，静置分层后，弃去下层水，上层有机相在63℃下减压蒸馏除去剩余的水和甲苯得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
III，脱保护基
将由II所得得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，加甲醇97(重量)份和水95(重量)份在55～60℃下加入盐酸26(重量)份并升温回流3小时后冷却至40～45℃，再滴加氢氧化钠水溶液调节PH至中性在30～35℃减压蒸馏除去溶剂，加水45～84(重量)份搅拌，静置分层，弃去上层有机层后得3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液；
IV、V，皂化和胺化
将III所得的3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液置入反应锅内在10～15℃加入碳酸钠固体至溶液呈碱性，并在50～60℃保温反应3小时，冷至35～45℃，缓慢滴加盐酸调节PH至中性，搅拌30分钟，再滴加甲醇和苯胺为1∶1的混合液24重量份，在40～45℃保温反应2小时，缓慢降温至5℃保温3小时后放料、过滤后得2-脱氧-N-苯基戊糖胺结晶，再依次用冰甲醇和冰水洗涤，滤干，，送真空干燥即得本发明最终产品。
实施例4：
本发明2-脱氧-N-苯基戊糖的生产方法，其具体步骤如下：
I，对葡萄糖果的1，2，4，6位羟基加保护
在隔绝空气和0℃的条件下，将33(重量)份环己酮置反应锅内，并投入20(重量)份葡萄糖，滴入硫酸5(重量)份并将反应物温度升至5～7℃，搅拌10分钟，加入甲苯13..8(重量)份再升温至22～24℃，保温反应14小时，滴入碳酸钠水溶液调节PH至碱性，静置分层，弃去下层水，将上层有机相在＜40℃下减压蒸馏除去水和甲苯得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
II，将1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖甲磺酰化
将I所述的1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖中温度控制制在25℃，隔绝空气下加入12(重量)份三乙胺和13重量)份甲磺酰氯，温度5～15℃，中性环境下搅拌1.5小时再加入盐酸调节PH至酸性，搅拌40～45分钟，静置分层，上层有机相用水洗，静置分层后，弃去下层水，上层有机相在63℃下减压蒸馏除去剩余的水和甲苯得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
III，脱保护基
将由II所得得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，加甲醇97(重量)份和水95(重量)份在55～60℃下加入盐酸26(重量)份并升温回流3小时后冷却至40～45℃，再滴加氢氧化钠水溶液调节PH至中性在30～35℃减压蒸馏除去溶剂，加水45～84(重量)份搅拌，静置分层，弃去上层有机层后得3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液；
IV、V，皂化和胺化
将III所得的3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液置入反应锅内在10～15℃加入氢氧化钠固体至溶液呈碱性，并在50～60℃保温反应3小时，冷至35～45℃，缓慢滴加盐酸调节PH至中性，搅拌30分钟，再滴加甲醇和苯胺为1∶1的混合液24重量份，在40～45℃保温反应2小时，缓慢降温至5℃保温3小时后放料、过滤后得2-脱氧-N-苯基戊糖胺结晶，再依次用冰甲醇和冰水洗涤，滤干，，送真空干燥即得本发明最终产品。
实施例5：
本发明2-脱氧-N-苯基戊糖的生产方法，其具体步骤如下：
I，对葡萄糖果的1，2，4，6位羟基加保护
在隔绝空气和0℃的条件下，将34(重量)份环己酮置反应锅内，并投入20(重量)份葡萄糖，滴入硫酸5(重量)份并将反应物温度升至5～7℃，搅拌10分钟，加入甲苯14(重量)份再升温至22～24℃，保温反应14小时，滴入碳酸钠水溶液调节PH至碱性，静置分层，弃去下层水，将上层有机相在＜40℃下减压蒸馏除去水和甲苯得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
II，将1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖甲磺酰化
将I所述的1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖中温度控制制在25℃，隔绝空气下加入13(重量)份三乙胺和14重量)份甲磺酰氯，温度5～15℃，中性环境下搅拌1.5小时再加入盐酸调节PH至酸性，搅拌40～45分钟，静置分层，上层有机相用水洗，静置分层后，弃去下层水，上层有机相在63℃下减压蒸馏除去剩余的水和甲苯得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
III，脱保护基
将由II所得得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，加甲醇97(重量)份和水95(重量)份在55～60℃下加入盐酸26(重量)份并升温回流3小时后冷却至40～45℃，再滴加氢氧化钠水溶液调节PH至中性在30～35℃减压蒸馏除去溶剂，加水45～84(重量)份搅拌，静置分层，弃去上层有机层后得3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液；
IV、V，皂化和胺化
将III所得的3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液置入反应锅内在10～15℃加入氢氧化钠固体至溶液呈碱性，并在50～60℃保温反应3小时，冷至35～45℃，缓慢滴加盐酸调节PH至中性，搅拌30分钟，再滴加甲醇和苯胺为1∶1的混合液23重量份，在40～45℃保温反应2小时，缓慢降温至5℃保温3小时后放料、过滤后得2-脱氧-N-苯基戊糖胺结晶，再依次用冰甲醇和冰水洗涤，滤干，，送真空干燥即得本发明最终产物。
Claims (4)
1，一种2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其特征在于包括将葡萄糖在硫酸存在下用环己酮对其1，2，4，6位羟基进行保护，得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，再用甲磺酰氯在碱性环境中对其3位进行甲磺酰化，得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，然后用盐酸脱去双环己叉基，得3-甲磺酰-D-葡萄糖，再用碳酸钠皂化得戊糖，并不经分离立即与苯胺反应即得最终产物2-脱氧N-苯基戊糖胺。
2，根据权利要求1所述的2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其特征在于，用环己酮对葡萄糖的1，2，4，6位羟基进行保护时加入丙酮。
3，根据权利要求1所述的2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其特征在于，用环己酮对葡萄糖的1，2，4，6位羟基进行保护时加入甲苯。
4，根据权利要求1所述的2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其特征在于，戊糖的皂化用氢氧化钠。
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