CN107778334A

CN107778334A - 一种替比夫定关键中间体的制备方法

Info

Publication number: CN107778334A
Application number: CN201610728544.9A
Authority: CN
Inventors: 曾培安; 何�雄; 吴健民; 刘达
Original assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Kamp Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2016-08-26
Filing date: 2016-08-26
Publication date: 2018-03-09

Abstract

本发明公开了一种替比夫定关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：以D‑葡萄糖为原料对葡萄糖1,2,5,6位羟基进行保护的基础上，对3位羟基进行酰化处理，接着脱掉1,2,5,6位保护基后进行降解处理制得粗品2‑脱氧‑D‑核糖，利用丁醇与2‑脱氧‑D‑核糖反应得到丁基苷，再用对甲基苯磺酰氯活化羟基，苯甲酸钾完成从D‑构型到L‑构型的翻转，得到呋喃型丁基苷，用苯甲醛在苯甲酸催化下反应生成2‑脱氧‑L‑核糖。通过工艺改进,简化了合成路线、优化了后处理方式使之更适合于工业化生产,所得产品的收率较高,纯度较好；常规的制备设备就能满足生产需求，合成成本较低、反应条件温和、污染小、易控制，可实现工业化生产。

Description

一种替比夫定关键中间体的制备方法

技术领域

本发明属于化药合成领域，具体涉及一种替比夫定关键中间体的制备方法。

背景技术

替比夫定(telbivudine)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗慢性病毒性肝炎的新药。该药由诺华公司开发研制，于2006年10月在美国上市，商品名为为Tyzeka,为口服片剂。该药于2007年2月14口被中国食品药品监督管理局批准用于治疗慢性乙型肝炎，现已授权北京诺华制药有限公司在国内以素比夫(Sebivo)为商品名生产该产品。替比夫定的中文化学名称为:β-L-2'-脱氧核苷糖上的3'-OH有关。

而2-脱氧-L-核糖是合成替比夫定药物的关键原料。由于自然界存在的糖类大多都是D-型的，L-型的2-脱氧核糖在自然界中并不存在，所以只有通过化学合成的方法才能得到。对于2-脱氧-L-核糖的合成国内外有不少研究人员在不断探讨，发展了多条合成路线。但这些合成方法路线复杂，产率较低，成本昂贵，很难实现工业化生产，成为L-核普类药物研发和工业化的技术瓶颈。同时，由于以2-脱氧-L-核糖为骨架构建的寡核苷酸不容易被核酸酶降解，因此，L-构型的DNA在反义核酸治疗方面有很大的应用前景，也是研究DNA和蛋白质相互作用的有力工具。近年来，L-型核苷类药物作为抗病毒、抗艾滋病及抗肿瘤药物，已引起人们的高度重视，其原因是L型核苷类化合物具有显著的医疗活性而毒性却比D型核苷类化合物小，2-脱氧-L-核糖是合成L-核苷类药物的重要中间体，其需求量逐年增加，2-脱氧-L-核糖新合成工艺的研发也受到人们的重视，以期寻找到适应工业化生产的合成工艺。

1.以维生素 C为起始原料方法：1994年 K i m K . S 等以维生素 C为起始物经环氧化、保护、开环、还原等步骤成功合成出 2- 脱氧- L- 核糖，但收率不高，反应过程如下：

2.以D-木糖为原料的方法：在20世纪80年代，Bock等f以D-木糖为原料，合成了2-脱氧-L-核糖。Chaudhuri和Lundt等以其为起始原料，经溴水氧化后得D-木糖-1, 4-内酯，在醋酸中用30%的HBr溶液处理，选择性地得到2, 4位溴代衍生物，以NaI进攻C( 2)位溴，达到2位脱氧的目的。然后依次使用KOH溶液和强酸性树脂处理，通过过渡态—开环后的端基环氧衍生物使C( 4)的构型发生翻转，经环合得到2-脱氧- L-核糖内酯，DIBAL还原后即得2-脱氧-L-核糖，反应过程如下：

3.以L-阿拉伯糖为原料的方法：Jung等以L-阿拉伯呋喃糖为原料，利用苄基保护C(1)外的羟基后，溴代，然后与EtSH在三甲基吡啶作用下生成乙硫基原酸酯衍生物，经AIBN(偶氮二异丁腈)引发的1, 2-自由基重排、还原、水解后得到2-脱氧-L-核糖（该方法设计较为巧妙，步骤较短，但三丁基锡等剧毒试剂的使用和反应过程中难以处理的副产物都限制其应用于大规模制备，反应过程如下：

发明内容

本发明旨在通过工艺改进，简化合成路线、优化后处理方式使替比夫定中间体的制备更适合于工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明一种替比夫定关键中间体的制备方法，具体实施方案为：

本发明所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：以D-葡萄糖为原料对葡萄糖1,2,5,6位羟基进行保护的基础上，对3位羟基进行酰化处理，接着脱掉1,2,5,6位保护基后进行降解处理制得粗品2-脱氧-D-核糖，利用丁醇与2-脱氧-D-核糖反应得到丁基苷，再用对甲基苯磺酰氯活化羟基，苯甲酸钾完成从D-构型到L-构型的翻转，得到呋喃型丁基苷，用苯甲醛在苯甲酸催化下反应生成2-脱氧-L-核糖。

本发明所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，制备5,6-二-O-乙氧亚甲基-α-D-呋喃核糖反应条件：保护试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、丙酮、环己酮中的一种或几种；反应温度为30~65℃，优选为 30~40℃。

本发明所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，制备5,6-二-O-乙氧亚甲基-3-O-对苯甲磺酰基-α-D-呋喃核糖反应条件：体系Ph值范围：Ph=3~4，优选为3.5；反应酰化试剂为对甲苯磺酰氯，有机碱为乙二胺、三乙胺、吡啶等中的任意一种，优选三乙胺。

本发明所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，制备1,2,3-三羟基-5-苯亚胺基戊烷反应条件：所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙睛、四氢呋喃和DMF中任一种或任几种。

本发明所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，制备2-脱氧-D-核糖反应条件：所述的重结晶溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇或丙酮中的一种或多种组合。

本发明所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，制备2-脱氧-1-O-丁基-D-核糖反应条件：所述的醇为甲醇、乙醇、苯甲醇、正丁醇，优选正丁醇。

本发明所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，所述的pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶，优选地选自三乙胺或碳酸氢钠。

本发明所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，制备5,6-二-O-乙氧亚甲基-α-D-呋喃核糖反应温度为0~10℃，优选0~5℃。

反应具体步骤如下：

（1）在1000 ml三口反应瓶中加入D-葡萄糖(中间体I)(100 g，0.56mol）和原甲酸三乙酯（205.6g，1.39mol），搅拌均匀后滴加催化量对甲苯磺酸（0.93g，0.0056mol）， 40℃搅拌反应24h，冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，反应液蒸干，得淡黄色晶体，中间体Ⅱ（134.22g，82%）。

（2）在1000 ml三口反应瓶中将中间体II（120g，0.41 mol)溶于600ml甲苯，加入（53.8g，0.533mol）三乙胺，开搅拌，降温到10℃，慢慢加入对甲苯磺酰氯（0.451mol，86g），加毕升到室温搅拌反应12小时，反应完全后，加入3%（wt）的稀硫酸溶液，调节Ph值到3.5左右，搅拌20分钟后静置分层，将有机相减压浓缩得白色晶体中间体Ⅲ（155.6g，85%）。

(3)在1000mI三颈瓶中加入10%盐酸(470m1)，快速搅拌下加入中间体Ⅲ (140g,0.314mo1)，加热至65℃反应20-30min，有棕色树脂状产物形成。冷却到室温加碳酸钾调至pH 7，加入碳酸氢钾(16g)，60-65℃搅拌回流2h，冷却至室温，用盐酸中和，蒸至半固体状，溶于适量甲醇，加入新蒸苯胺(31.4g,0.35mo1)和水(32m1)，搅拌，冰箱静置析晶过夜，过滤，滤饼洗涤后干燥，得中间体Ⅳ (33.7g,48%)。

（4）在500mI三颈瓶中加入中间体Ⅳ (25g，0.112mol)加入120 ml水使其溶解，然后加入加入苯甲醛(27.8ml，0.028mol)和苯甲酸(2.78g， 0.228mol)，搅拌反应18h，用乙醚萃取3次，水相蒸干，剩余物(14.6g)用异丙醇-丙酮(1：6， v/v)重结晶，得2-脱氧-D-核糖（中间体Ⅴ）(11.2g， 81％)。

（5）在500mI三颈瓶中加入3% HCl 100 ml冷却的丁醇中，在冰浴的条件下加入（10g，0.076mol） 2-脱氧-D-核糖，开启搅拌，反应液在冰水浴的条件下反应8h，自然升至室温(约20-30℃)再反应12 h。将反应液降温到0℃左右，然后在保持温度不超过5℃的情况下缓慢滴加50 ml饱和碳酸氢钠，搅拌1h后分液。有机层再用2× 50 ml的去离子水洗涤。减压蒸馏至较有粘稠状固体出现时用油泵蒸除剩余的正丁醇。得到粘稠状固体，中间体Ⅵ(13.26g，87%)，不用纯化直接用于下一步反应。

（6）在500mI三颈瓶中加入中间体Ⅵ(8g，0.043mol)加入30ml吡啶，冰浴条件下使体系充分降温。保持温度在不超过0℃下，分批加入22g对甲基苯磺酰氯，保持温度在0℃左右反应18小时，然后升温到45℃反应48小时，降低反应液温度，然后加入6ml冰水搅拌20min终止反应。旋干，向其中加入60ml乙酸乙酯和60ml水萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到白色固体，中间体Ⅶ(10.99g， 55%)。

（7）在500mI三颈瓶中加入中间体Ⅶ（10g，0.022mol），加入正丁醇3.56m1，去离子水2 ml，N, N-二甲基甲酰胺14ml和苯甲酸钾10.61 g，并将反应混合物加热至120℃(回流)，反应12 h。将反应混合物浓缩后，加入80 ml乙酸乙酯和80 ml饱和碳酸氢钠萃取，有机相用2*40 ml的饱和碳酸氢钠洗涤，水相用40 ml乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干。得到固体，中间体Ⅷ（5.38g，83.6%）。

（8）在500mI三颈瓶中加入中间体Ⅷ（5g，0.017mol），加入水16.5 ml和40%的氢氧化钠溶液11 ml，在室温搅拌混合物35.5 h。向混合物中加入6N盐酸55 ml，并且在25℃至30℃搅拌得到的混合物48 h，得到2-脱氧-L-核糖；将反应液用饱和碳酸氢钠中和至弱碱性pH约为8，浓缩至110 ml加入3.3 g苯胺，搅拌6h。静置，过滤，固体用去离子水和甲醇洗涤，干燥得2-脱氧-L-糖胺，中间体Ⅸ（2.23g，65%）。

（9）在500mI三颈瓶中加入中间体Ⅸ（2.23g，0.011mol），加入1倍质量的苯甲醛，2%苯甲酸，2倍质量的水的混合物在室温下搅拌22-24小时，反应混合物以1倍量的乙醚萃取3次，然后用活性炭脱色。过滤后减压蒸馏，真空干燥，得到纯品，中间体Ⅹ1.31g，收率88.9%。

本发明工艺优点：

（1）从廉价D-葡萄糖制备2-脱氧-D-核糖，来合成它的对映体2-脱氧-L-核糖；

（2）通过工艺改进,简化了合成路线、优化了后处理方式使之更适合于工业化生产,所得产品的收率较高,纯度较好；

（3）常规的制备设备就能满足生产需求，合成成本较低、反应条件温和、污染小、易控制，可实现工业化生产。

具体实施方式

下面实施例只为进一步说明本发明，不以任何形式限制本发明范围。

实施例1

（1）（中间体II）的制备

在1000ml三口反应瓶中加入D-葡萄糖(中间体I)(100g，0.56mol）和原甲酸三乙酯（205.6g，1.39mol），搅拌均匀后滴加催化量对甲苯磺酸（0.93g，0.0056mol）， 40℃搅拌反应24h，冷却至室温，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，反应液蒸干，得淡黄色晶体，5,6-二-O-乙氧亚甲基-α-D-呋喃核糖(中间体Ⅱ)（134.22g，82%）。

（2）（中间体III）的制备

在1000 ml三口反应瓶中将中间体II（120g，0.41 mol)溶于600ml甲苯，加入（53.8g，0.533mol）三乙胺，开搅拌，降温到10℃，慢慢加入对甲苯磺酰氯（0.451mol，86g），加毕升到室温搅拌反应12小时，反应完全后，加入3%（wt）的稀硫酸溶液，调节Ph值到3.5左右，搅拌20分钟后静置分层，将有机相减压浓缩得白色晶体5,6-二-O-乙氧亚甲基-3-O-对苯甲磺酰基-α-D-呋喃核糖(中间体Ⅲ)（155.6g，85%）。

（3）（中间体Ⅳ）的制备

在1000mI三颈瓶中加入10%盐酸(470m1)，快速搅拌下加入中间体Ⅲ (140g,0.314mo1)，加热至65℃反应20-30min，有棕色树脂状产物形成。冷却到室温加碳酸钾调至pH 7，加入碳酸氢钾(16g)，60-65℃搅拌回流2h，冷却至室温，用盐酸中和，蒸至半固体状，溶于适量甲醇，加入新蒸苯胺(31.4g,0.35mo1)和水(32m1)，搅拌，冰箱静置析晶过夜，过滤，滤饼洗涤后干燥，得1,2,3-三羟基-5-苯亚胺基戊烷(中间体Ⅳ) (33.7g,48%)。

（4）（中间体Ⅴ）的制备

在500mI三颈瓶中加入中间体Ⅳ (25g，0.112mol)加入120 ml水使其溶解，然后加入加入苯甲醛(27.8ml，0.028mol)和苯甲酸(2.78g， 0.228mol)，搅拌反应18h，用乙醚萃取3次，水相蒸干，剩余物(14.6g)用异丙醇-丙酮(1：6， v/v)重结晶，得2-脱氧-D-核糖（中间体Ⅴ）(11.2g， 81％)。

（5）（中间体VI ）的制备

在500mI三颈瓶中加入3% HCl 100 ml冷却的丁醇中，在冰浴的条件下加入（10g，0.076mol） 2-脱氧-D-核糖，开启搅拌，反应液在冰水浴的条件下反应8h，自然升至室温(约20-30℃)再反应12 h。将反应液降温到0℃左右，然后在保持温度不超过5℃的情况下缓慢滴加50 ml饱和碳酸氢钠，搅拌1h后分液。有机层再用2× 50 ml的去离子水洗涤。减压蒸馏至较有粘稠状固体出现时用油泵蒸除剩余的正丁醇。得到粘稠状固体，2-脱氧-1-O-丁基-D-核糖(中间体Ⅵ)(13.26g，87%)，不用纯化直接用于下一步反应。

（6）（中间体Ⅶ ）的制备

在500mI三颈瓶中加入中间体Ⅵ(8g，0.043mol)加入30ml吡啶，冰浴条件下使体系充分降温。保持温度在不超过0℃下，分批加入22g对甲基苯磺酰氯，保持温度在0℃左右反应18小时，然后升温到45℃反应48小时，降低反应液温度，然后加入6ml冰水搅拌20min终止反应。旋干，向其中加入60ml乙酸乙酯和60ml水萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到白色固体，2-脱氧-1-O-丁基-3, 4-二-O-对甲基苯磺酰基-D-核糖(中间体Ⅶ)(10.99g，55%)。

（7 ）（中间体Ⅷ）的制备

在500mI三颈瓶中加入中间体Ⅶ（10g，0.022mol），加入正丁醇3.56m1，去离子水2 ml，N, N-二甲基甲酰胺14ml和苯甲酸钾10.61 g，并将反应混合物加热至120℃(回流)，反应12h。将反应混合物浓缩后，加入80 ml乙酸乙酯和80 ml饱和碳酸氢钠萃取，有机相用2*40 ml的饱和碳酸氢钠洗涤，水相用40 ml乙酸乙酯萃取，合并有机相旋干。得到固体，2-脱氧-1-O-丁基-3-苯甲酰基-D-核糖和2-脱氧-1-O-丁基-3--苯甲酰基-D-核糖(中间体Ⅷ)（5.38g，83.6%）。

(8) （中间体Ⅸ）的制备

在500mI三颈瓶中加入中间体Ⅷ（5g，0.017mol），加入水16.5 ml和40%的氢氧化钠溶液11 ml，在室温搅拌混合物35.5 h。向混合物中加入6N盐酸55 ml，并且在25℃至30℃搅拌得到的混合物48 h，得到2-脱氧-L-核糖。将反应液用饱和碳酸氢钠中和至弱碱性pH约为8，浓缩至110 ml加入3.3 g苯胺，搅拌6h。静置，过滤，固体用去离子水和甲醇洗涤，干燥得N-苯基-2-脱氧-L-核糖胺(中间体Ⅸ)（2.23g，65%）。

（9）（中间体Ⅹ）的制备

在500mI三颈瓶中加入中间体Ⅸ（2.23g，0.011mol），加入1倍质量的苯甲醛，2%苯甲酸，2倍质量的水的混合物在室温下搅拌22-24小时，反应混合物以1倍量的乙醚萃取3次，然后用活性炭脱色。过滤后减压蒸馏，真空干燥，得到纯品，2-脱氧-L-核糖(中间体Ⅹ)(1.31g，88.9 %)。

Claims

1.一种替比夫定关键中间体的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：以D-葡萄糖为原料对葡萄糖1,2,5,6位羟基进行保护的基础上，对3位羟基进行酰化处理，接着脱掉1,2,5,6位保护基后进行降解处理制得粗品2-脱氧-D-核糖，利用丁醇与2-脱氧-D-核糖反应得到丁基苷，再用对甲基苯磺酰氯活化羟基，苯甲酸钾完成从D-构型到L-构型的翻转，得到呋喃型丁基苷，用苯甲醛在苯甲酸催化下反应生成2-脱氧-L-核糖。

2.根据权利要求1所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，其特征在于制备5,6-二-O-乙氧亚甲基-α-D-呋喃核糖反应条件：保护试剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、丙酮、环己酮中的一种或几种；反应温度为30~65℃，优选为 30~40℃。

3.根据权利要求1所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，其特征在于制备5,6-二-O-乙氧亚甲基-3-O-对苯甲磺酰基-α-D-呋喃核糖反应条件：体系Ph值范围：Ph=3~4，优选为3.5；反应酰化试剂为对甲苯磺酰氯，有机碱为乙二胺、三乙胺、吡啶等中的任意一种，优选三乙胺。

4.根据权利要求1所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，其特征在于制备1,2,3-三羟基-5-苯亚胺基戊烷反应条件：所述取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙睛、四氢呋喃和DMF中任一种或任几种。

5.根据权利要求1所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，其特征在于制备2-脱氧-D-核糖反应条件：所述的重结晶溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇或丙酮中的一种或多种组合。

6.根据权利要求1所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，其特征在于制备2-脱氧-1-O-丁基-D-核糖反应条件：所述的醇为甲醇、乙醇、苯甲醇、正丁醇，优选正丁醇。

7.根据权利要求1所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，其特征在于所述的pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶，优选地选自三乙胺或碳酸氢钠。

8.根据权利要求2所述一种替比夫定关键中间体的制备方法，其特征在于制备5,6-二-O-乙氧亚甲基-α-D-呋喃核糖反应温度为0~10℃，优选0~5℃。