CN100413875C - 2－脱氧－n－苯基戊糖胺的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及糖胺的生产方法，包括将葡萄糖在硫酸存在下用环己酮对其1，2，4，6位羟基进行保护，再用甲磺酰氯在碱性环境中对其3位进行甲磺酰化，然后用盐酸脱去双环己叉基得3-甲磺酰-D-葡萄糖，再用碳酸钠皂化并立即与苯胺反应，经纯化即得2-脱氧N-苯基戊糖胺。本发明的优点是：工艺比较简单，采用高效、价格相对低廉的环己酮作葡萄糖1，2，4，6位羟基保护剂，且所得2-脱氧N-苯基戊糖胺为结晶，易于分离纯化，可大大降低产品的生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种糖胺，尤其涉及这种糖胺的生产方法。
背景技术
2-脱氧-N-苯基戊糖胺，是一种合成核苷类抗艾滋病药品的中间体，自然界无天然产物的存在，制取核苷类抗艾滋病药，一般以葡萄糖为原料通过烯化、加成等工艺制取戊糖后再进一步与其它试剂反应制得。从葡萄糖制取戊糖时烯化、加成时需要使用氢氰酸、汞等特种试剂对相关基团进行保护，不仅价格较贵，而且还涉及环境保护，生产安全等问题，且反应过程复杂，步骤繁多，所得戊糖，产率低、不易纯化，导致产物成本居高难下。
发明内容
本发明的目的是，要提供一种工艺简单，产品容易纯化的生产核苷类抗艾滋病药品的中间体2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法。
本发明2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法其反应式为：
将葡萄糖在硫酸存在下用环己酮对其1，2，4，6位羟基进行保护，得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；再用甲磺酰氯在碱性环境中对3位进行甲磺酰化，得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；然后用盐酸脱去双环己叉基，得3-甲磺酰-D-葡萄糖；再用碳酸钠或氢氧化钠皂化并立即与苯胺反应，经纯化处理即得最终产物2-脱氧-N-苯基戊糖胺。其中：
用环己酮对葡萄糖的1，2，4，6位羟基进行保护时加入丙酮。
用环己酮对葡萄糖的1，2，4，6位羟基进行保护时不加入丙酮，而加入甲苯。
戊糖的皂化可用氢氧化钠或碳酸钠。
本产品经鉴定，为白色或微黄色结晶，熔点163-164℃。
本发明的优点是：工艺比较简单，采用效果好、价格相对低廉的环己酮作葡萄糖1，2，4，6位羟基保护剂，且所得2-脱氧-N-苯基戊糖胺，为结晶体，易于分离纯化，可大大降低产品的生产成本。
具体实施方式
以下实施例将对本发明的技术方案作进一步说明：
实施例1，本发明2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其具体步骤：
I，对葡萄糖的1，2，4，6位羟基加保护
在隔绝空气和0℃条件下，将32(重量)份环己酮和.6(重量)份丙酮置反应锅内，并投入20(重量)份葡萄糖，滴入硫酸4(重量)份并将反应物温度升至5～7℃，搅拌10分钟再升温至22～24℃，保温反应10小时，滴入氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，在35～38℃用甲苯13.8(重量)份萃取，弃去下层水，将上层有机相在＜40℃下减压蒸馏除水和甲苯得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
II，将1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖甲磺酰化
将I所得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，温度控制在25℃，隔绝空气下加入三乙胺12(重量)份和甲磺酰氯11(重量)份，温度5～15℃，碱性环境下搅拌1.5小时再加入盐酸调节至酸性，搅拌40～45分钟，静置分层，上层有机相水洗，静置分层后，弃去下层水，上层有机相在63℃下减压蒸馏除去水和甲苯得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
III，脱保护基
将由II所得的3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，加甲醇97(重量)份和水95(重量)份在55-60℃下加入盐酸23(重量)份并回流3小时后，冷却至40-45℃，再滴加氢氧化钠水溶液调节pH至中性，在30-35℃下减压蒸馏除去溶剂，加水45-84(重量)份搅拌，静置分层，弃去上层有机层后得3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液：
IV、V，皂化和胺化
将III所得的3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液置入反应锅内在10～15℃加入碳酸钠固体至溶液呈碱性，并在50～60℃保温反应3小时，冷至35～45℃，缓慢滴加盐酸调节pH至中性，搅拌30分钟，再滴加甲醇和苯胺为1∶1的混合液22重量份，在40～45℃保温反应2小时，缓慢降温至5℃保温3小时后放料、过滤后得2-脱氧-N-苯基戊糖胺结晶，再依次用冰甲醇和冰水洗涤，滤干，送真空干燥即得本发明最终产品。
实施例2：
本发明2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其具体步骤如下：
I，对葡萄糖的1，2，4，6位羟基加保护
在隔绝空气和0℃条件下，将35(重量)份环己酮置反应锅内，并投入20(重量)份葡萄糖，加入1.2(重量)份甲苯，滴入硫酸6(重量)份并将反应物温度升至5～7℃，搅拌10分钟再升温至22～24℃，保温反应13小时，滴入氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，在35～38℃用甲苯13.8(重量)份萃取，弃去下层水，将上层有机相在＜40℃下减压蒸馏除水和甲苯得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
II，将1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖甲磺酰化
将I所得的1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，温度控制在25℃，隔绝空气下加入三乙胺15(重量)份和甲磺酰氯13(重量)份，温度5～15℃，碱性环境下搅拌1.5小时再加入盐酸调节至酸性，搅拌40～45分钟，静置分层，上层有机相水洗，静置分层后，弃去下层水，上层有机相在63℃下减压蒸馏除去剩余的水和甲苯得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
III，脱保护基
将由II所得的3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，加甲醇97(重量)份和水95(重量)份在55～60℃下加入盐酸26(重量)份并升温回流3小时后冷却至40～45℃，再滴加氢氧化钠水溶液调节pH至中性，在30～35℃下减压蒸馏除去溶剂，加水45～84(重量)份搅拌，静置分层，弃去上层有机层后得3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液；
IV、V，皂化和胺化
将III所得的3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液置入反应锅内在10～15℃加入碳酸钠固体至溶液呈碱性，并在50～60℃保温反应3小时，冷至35～45℃，缓慢滴加盐酸调节pH至中性，搅拌30分钟，再滴加甲醇和苯胺为1∶1的混合液24重量份，在40～45℃保温反应2小时，缓慢降温至5℃保温3小时后放料、过滤后得2-脱氧-N-苯基戊糖胺结晶，再依次用冰甲醇和冰水洗涤，滤干，送真空干燥即得本发明最终产品。
实施例3：
本发明2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其具体步骤如下：
I，对葡萄糖的1，2，4，6位羟基加保护
在隔绝空气和0℃条件下，将35(重量)份环己酮和.2(重量)份甲苯置反应锅内，并投入20(重量)份葡萄糖，滴入硫酸6(重量)份并将反应物温度升至5～7℃，搅拌10分钟再升温至22～24℃，保温反应12小时，滴入碳酸钠水溶液调节pH至碱性，静置分层，弃去下层水，将上层有机相在＜40℃下减压蒸馏除去水和甲苯得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
II，将1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖甲磺酰化
将I所得的1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖温度控制在25℃，隔绝空气下加入三乙胺12(重量)份和甲磺酰氯13(重量)份，温度5～15℃，碱性环境下搅拌1.5小时再加入盐酸调节pH至酸性，搅拌40～45分钟，静置分层，上层有机相用水洗，静置分层后，弃去下层水，上层有机相在63℃下减压蒸馏除去剩余的水和甲苯得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
III，脱保护基
将由II所得的3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，加甲醇97(重量)份和水95(重量)份在55～60℃下加入盐酸26(重量)份并升温回流3小时后冷却至40～45℃，再滴加氢氧化钠水溶液调节pH至中性，在30～35℃减压蒸馏除去溶剂，加水45～84(重量)份搅拌，静置分层，弃去上层有机层后得3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液；
IV、V，皂化和胺化
将III所得的3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液置入反应锅内在10～15℃加入碳酸钠固体至溶液呈碱性，并在50～60℃保温反应3小时，冷至35～45℃，缓慢滴加盐酸调节pH至中性，搅拌30分钟，再滴加甲醇和苯胺为1∶1的混合液24重量份，在40～45℃保温反应2小时，缓慢降温至5℃保温3小时后放料、过滤后得2-脱氧-N-苯基戊糖胺结晶，再依次用冰甲醇和冰水洗涤，滤干，送真空干燥即得本发明最终产品。
实施例4：
本发明2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其具体步骤如下：
I，对葡萄糖的1，2，4，6位羟基加保护
在隔绝空气和0℃的条件下，将33(重量)份环己酮置反应锅内，并投入20(重量)份葡萄糖，滴入硫酸5(重量)份并将反应物温度升至5～7℃，搅拌10分钟，加入甲苯13.8(重量)份再升温至22～24℃，保温反应14小时，滴入碳酸钠水溶液调节pH至碱性，静置分层，弃去下层水，将上层有机相在＜40℃下减压蒸馏除去水和甲苯得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
II，将1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖甲磺酰化
将I所得的1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，温度控制在25℃，隔绝空气下加入12(重量)份三乙胺和13(重量)份甲磺酰氯，温度5～15℃，碱性环境下搅拌1.5小时再加入盐酸调节pH至酸性，搅拌40～45分钟，静置分层，上层有机相水洗，静置分层后，弃去下层水，上层有机相在63℃下减压蒸馏除去剩余的水和甲苯得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
III，脱保护基
将由II所得的3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，加甲醇97(重量)份和水95(重量)份在55～60℃下加入盐酸26(重量)份并升温回流3小时后冷却至40～45℃，再滴加氢氧化钠水溶液调节pH至中性在30～35℃减压蒸馏除去溶剂，加水45～84(重量)份搅拌，静置分层，弃去上层有机层后得3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液；
IV、V，皂化和胺化
将III所得的3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液置入反应锅内在10～15℃加入氢氧化钠固体至溶液呈碱性，并在50～60℃保温反应3小时，冷至35～45℃，缓慢滴加盐酸调节pH至中性，搅拌30分钟，再滴加甲醇和苯胺为1∶1的混合液24重量份，在40～45℃保温反应2小时，缓慢降温至5℃保温3小时后放料、过滤后得2-脱氧-N-苯基戊糖胺结晶，再依次用冰甲醇和冰水洗涤，滤干，送真空干燥即得本发明最终产品。
实施例5：
本发明2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其具体步骤如下：
I，对葡萄糖的1，2，4，6位羟基加保护
在隔绝空气和0℃条件下，将34(重量)份环己酮置反应锅内，并投入20(重量)份葡萄糖，滴入硫酸5(重量)份并将反应物温度升至5～7℃，搅拌10分钟，加入甲苯14(重量)份再升温至22～24℃，保温反应14小时，滴入碳酸钠水溶液调节pH至碱性，静置分层，弃去下层水，将上层有机相在＜40℃下减压蒸馏除去水和甲苯得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖；
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将由II所得的3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，加甲醇97(重量)份和水95(重量)份在55～60℃下加入盐酸26(重量)份并升温回流3小时后冷却至40～45℃，再滴加氢氧化钠水溶液调节pH至中性在30～35℃减压蒸馏除去溶剂，加水45～84(重量)份搅拌，静置分层，弃去上层有机层后得3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液；
IV、V，皂化和胺化
将III所得的3-甲磺酰-D-葡萄糖水溶液置入反应锅内在10～15℃加入氢氧化钠固体至溶液呈碱性，并在50～60℃保温反应3小时，冷至35～45℃，缓慢滴加盐酸调节pH至中性，搅拌30分钟，再滴加甲醇和苯胺为1∶1的混合液23重量份，在40～45℃保温反应2小时，缓慢降温至5℃保温3小时后放料、过滤后得2-脱氧-N-苯基戊糖胺结晶，再依次用冰甲醇和冰水洗涤，滤干，送真空干燥即得本发明最终产品。
Claims (3)
1. 一种2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其生产步骤如下：将葡萄糖在硫酸存在下、在隔绝空气下用环己酮对其1，2，4，6位羟基进行保护，得1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，再用甲磺酰氯在碱性环境、隔绝空气及5℃～15℃温度下对其3位进行甲磺酰化，得3-甲磺酰1，2，4，6双环己叉-D-葡萄糖，然后用盐酸脱去双环己叉基，得3-甲磺酰-D-葡萄糖，再用碳酸钠或氢氧化钠进行皂化反应得戊糖，并不经分离立即与苯胺反应即得最终产物2-脱氧-N-苯基戊糖胺。
2. 根据权利要求1所述的2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其特征在于：用环己酮对葡萄糖的1，2，4，6位羟基进行保护时加入丙酮。
3. 根据权利要求1所述的2-脱氧-N-苯基戊糖胺的生产方法，其特征在于：用环己酮对葡萄糖的1，2，4，6位羟基进行保护时加入甲苯。
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