CN114805313A - 一种蛋白酶抑制剂的合成方法 - Google Patents

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刘雄
李望
周长岳
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Zhejiang Menovo Pharmaceuticals Co ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

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Abstract

本发明记载了新的蛋白酶抑制剂的合成方法，扩展了蛋白酶抑制剂的合成途径，提高工业化生产的可能性。

Description

一种蛋白酶抑制剂的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种蛋白酶抑制剂的合成方法领域。
背景技术
2019年底新型冠状病毒疫情在全球大爆发，为了治疗新型冠状病毒，许多大型制药公司陆续开发了多款抗新冠药物，其中，美国默沙东的莫努匹韦(Molnupiravir)和辉瑞的帕昔洛韦(Paxlovid)相继获批上市或紧急使用，我国原创新冠口服药物VV116也凭借优秀的临床试验数据在乌兹别克斯坦获批上市。同时日本盐野义制药公司开发了一款抗新冠口服药，S-217622，目前正处于中期阶段的临床试验，不需要联合P450酶抑制剂(如利托那韦)进行用药，通过单药即可治疗新冠，扩展了人群适用范围。
现只有一篇期刊文献(文献名为Discovery of S-217622,a Non-Covalent OralSARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19)公开了S-217622的合成过程，反应式如下所示，化合物A、碳酸钾和化合物B在乙腈中80℃反应2小时，反应完毕，冷却后加入乙酸乙酯稀释，过滤浓缩柱层析得到化合物4；化合物4在三氟乙酸中反应4小时得到化合物3；化合物3和化合物C在N,N-二甲基甲酰胺中60℃反应3.5h，反应完成后，加氯化铵水溶液，过滤柱层析得到化合物2；化合物2和化合物D在四氢呋喃中，滴加双三甲基硅基胺基锂反应2.5h，反应完毕后加氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤硫酸镁干燥浓缩柱层析得到化合物1。
Figure BDA0003573285300000021
现有技术中，S-217622的合成研究少，需要开发更多的S-217622的合成方法，已达到工业化生产的目的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种蛋白酶抑制剂S-217622的合成方法。
本发明一方面提供一种蛋白酶抑制剂S-217622的合成方法，包括：将化合物5和化合物C在碱性条件下反应得到化合物1。
Figure BDA0003573285300000022
优选的，上述反应过程中加入无机碱或有机碱。
优选地，化合物5可由化合物7和化合物B经化合、脱烷基反应得到。
Figure BDA0003573285300000023
Figure BDA0003573285300000031
优选的，上述脱烷基反应在酸性条件下进行。
优选的，化合物7由化合物A和化合物D在催化剂作用下反应得到。
Figure BDA0003573285300000032
优选的，催化剂为双三甲基硅基胺基锂。
另一方面，本发明提供了一种蛋白酶抑制剂S-217622的合成方法，包括：将化合物5和化合物C在碱性条件下反应得到化合物1。
Figure BDA0003573285300000033
优选的，上述反应过程中加入无机碱或有机碱。
优选地，化合物5由化合物10和化合物D经化合、脱烷基反应得到。
Figure BDA0003573285300000034
优选的，上述脱烷基反应在酸性条件下进行。
优选的，上述化合反应中加入催化剂，其中催化剂为双三甲基硅基胺基锂。
优选的，化合物10由化合物A和化合物B反应得到。
Figure BDA0003573285300000041
本发明通过新的合成方法得到S-217622，扩展了S-217622的合成方法，为S-217622的工业化生产提供了新的方向。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1：
(1)将化合物A(10g,0.044mol)和化合物D(10.3,0.057mol)加入到THF(20mL)溶液中，在0℃下缓慢滴入LHMDS(1M的THF溶液，48.7mL，0.049mol)，然后在0℃下搅拌2.5小时。升至室温后用NH4Cl水溶液淬灭，水层用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥后减压浓缩，在加入正己烷后缓慢析晶，过滤干燥得到类白色固体(化合物7，8.46g，56％)
(2)将化合物7(15g,0.043mol)、碳酸钾(7.7g,0.056mol)和化合物B(10.6g,0.047mol)加入至甲醇(150mL)中，升温至80℃后搅拌2小时，再将反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯后除去滤渣，滤液水洗后减压浓缩，再加入正己烷后得类白色固体(化合物6，19.5g,92％)。
(3)将化合物6(10g,0.02mol)加入至三氟乙酸中(20mL)，室温下搅拌20小时，减压浓缩,加入甲苯后继续减压浓缩，再加入异丙醚搅拌析晶，得到类白色固体(化合物5,8.6g，97％)。
(4)将化合物5(10g,0.023mol),化合物C(5.8g，0.034mol)和碳酸钾(9.5g,0.069mol)加入至DMF(100mL)中，升温至60℃，搅拌3.5小时，然后冷却至室温并加入NH4Cl水溶液，滤去沉淀，加入乙酸乙酯和水，食盐水洗涤，有机相减压浓缩后加入水和丙酮，搅拌析晶过得浅黄色固体(化合物1，6.7g，55％)。
实施例2
(1)将化合物A(15g,0.065mol)、碳酸钾(11.7g,0.085mol)和化合物B(16.2g,0.072mol)加入至甲醇(120mL)中，升温至80℃，搅拌2小时，冷却至室温，加入EA后除去滤渣，滤液水洗后减压浓缩得到油状物(化合物10,23.38g，95.7％)
(2)将化合物10(15g,0.036mol)和化合物D(8.6g,0.047mol)加入到THF(30mL)溶液中，在0℃下逐滴加入LHMDS(1M的THF溶液，73mL，0.073mol)，然后在0℃下搅拌3小时，升至室温后用NH4Cl水溶液淬灭，水层用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥后减压浓缩，在加入正己烷后缓慢析晶，过滤干燥得到类白色固体(化合物9，8.6g，47％)
(3)将化合物9(12g,0.032mol)加入至三氟乙酸中(30mL)，室温下搅拌20小时，减压浓缩,加入甲苯后继续减压浓缩，再加入异丙醚搅拌析晶，得到类白色固体(化合物5,9.7g，95％)。
(4)将化合物5(10g,0.032mol),化合物C(8g，0.047mol)
和碳酸钾(13g,0.094mol)加入至DMF(100mL)中，升温至60℃，搅拌3.5小时，然后冷却至室温并加入NH4Cl水溶液，滤去沉淀，加入乙酸乙酯和水，食盐水洗涤，有机相减压浓缩后加入水和丙酮，搅拌析晶过得浅黄色固体(化合物1，5.5g，45％)。

Claims (10)

1.一种蛋白酶抑制剂S-217622的合成方法，包括：将化合物5和化合物C在碱性条件下反应得到化合物1，
Figure FDA0003573285290000011
2.根据权利要求1所述的S-217622的合成方法，反应过程中加入无机碱或有机碱。
3.根据权利要求1所述的S-217622的合成方法，化合物5由化合物7和化合物B经化合、脱烷基反应得到，
Figure FDA0003573285290000012
4.根据权利要求3所述的S-217622的合成方法，脱烷基反应在酸性条件下进行。
5.根据权利要求3所述的S-217622的合成方法，化合物7由化合物A和化合物D在催化剂作用下反应得到，
Figure FDA0003573285290000021
6.根据权利要求1所述的S-217622的合成方法，化合物5由化合物10和化合物D经化合、脱烷基反应得到，
Figure FDA0003573285290000022
7.根据权利要求6所述的S-217622的合成方法，脱烷基反应在酸性条件下进行。
8.根据权利要求6所述的S-217622的合成方法，化合反应中加入催化剂。
9.根据权利要求8所述的S-217622的合成方法，催化剂为双三甲基硅基胺基锂。
10.根据权利要求6所述的S-217622的合成方法，化合物10由化合物A和化合物B反应得到，
Figure FDA0003573285290000023
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