CN112279877A - 一种核苷磷酸酯及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种核苷磷酸酯的合成方法，主要是将磷酸二酯锂盐、核苷与缩合剂混合于溶剂中，室温下搅拌，反应结束后加柠檬酸溶液洗涤，无水硫酸钠干燥得粗产物，柱层析分离得产物。本发明公开的方法在合成原料磷酸二酯的过程中不需要使用离子交换树脂进行处理，直接使用磷酸二酯锂盐即可进行反应，本发明公开的方法操作简单，对设备要求不高，为合成核苷磷酸二酯提供了同一种有意义的方法。

Description

一种核苷磷酸酯及其合成方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种核苷磷酸酯的制备方法。
背景技术
核苷类药物的耐药性有时是由于将核苷类药物转化为相应核苷-5’-单磷酸盐的主要激酶的活性丧失或活性降低导致的。这种耐药机制不能通过直接使用核苷-5’-核苷单磷酸来克服，因为这些化合物不能有效地透过细胞并且通常被胞外磷酸酶快速地脱磷酸变成核苷。为了克服这一不足，Saeed R. Khan等发展了一种在核苷5’位接磷酸二酯的方法。[US Patent 4,816,570 (1989)]通过将核苷-5’-位羟基引入磷酸二酯可以使核苷类化合物以被动扩散的方式进入细胞内，因此核苷磷酸二酯的合成受到研究人员的重视。
1984年，Farquhar等通过mitsunobu 反应的方式，以磷酸二酯与核苷为原料合成了核苷-5’-磷酸二酯，参见Scheme 1：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，但是该方法存在合成收率低，原料磷酸二酯后处理操作复杂且时间长等缺点。[(a)Freed, J. J.; Farquhar, D.; Hampton, A. Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 3193.(b) Farquhar, D.; Srivastva, D. N.; Kuttesch, N. J.;Saunders, P. P. J. Pharmacol. Sci. 1983, 72, 324.] 1995年，Imbach等报道了使用磷酰氯与核苷反应的方法合成了核苷-5’-磷酸二酯，参见Scheme 2：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，但是该方法存在合成收率低，原料磷酸二酯后处理操作复杂且时间长等缺点。[(a)Freed, J. J.; Farquhar, D.; Hampton, A. Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 3193.(b) Farquhar, D.; Srivastva, D. N.; Kuttesch, N. J.;Saunders, P. P. J. Pharmacol. Sci. 1983, 72, 324.] 1995年，Imbach等报道了使用磷酰氯与核苷反应的方法合成了核苷-5’-磷酸二酯，参见Scheme 2：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，该方法采用简单的操作即可合成磷酸二酯三乙胺盐，大大简化了后处理操作，但是该方法在合成磷酸二酯三乙胺盐的过程中需要使用氢气和Pd/C催化剂进行催化脱苄，易发生火灾甚至有爆炸的危险[WO 2015/200205 A1]。
鉴于此，发展简单高效，条件温和的合成核苷-5’-磷酸二酯的方法具有重要意义。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种安全环保的核苷-5’-磷酸二酯合成工艺，从而克服上述现有技术中的缺陷。
为实现上述目的，本发明以合成操作简便易得的磷酸二酯锂盐为原料，磷酸二酯锂盐与核苷进行缩合高效得合成了核苷-5’-磷酸二酯，参考方法按如下方程式进行：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
一种核苷磷酸酯的合成方法，将磷酸二酯锂盐、核苷与缩合剂混合于溶剂中，室温下搅拌，反应结束后加柠檬酸溶液洗涤，无水硫酸钠干燥得粗产物，柱层析分离得产物。
优选地，上述技术方案中，该方法具体如下：
磷酸二酯锂盐与含保护基的核苷溶于四氢呋喃中，0-30℃下依次加入3-硝基-1,2,4-三氮唑、二异丙基乙胺与双（2-氧代-3-噁唑烷基）次磷酰氯（BOP-Cl）；室温下搅拌1-12h，反应液加二氯甲烷稀释，1N的柠檬酸洗涤，有机相加水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到目标产物。
优选地，上述技术方案中，四氢呋喃也可以使用乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种替换，双（2-氧代-3-噁唑烷基）次磷酰氯（BOP-Cl）也可以使用1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）/1-羟基苯并三唑（HOBt）、2-（7-氮杂苯并三氮唑）-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟膦酸酯（HATU）、N,N-碳酰二咪唑（CDI）的一种替换。
优选地，上述技术方案中，磷酸二酯锂盐的化学结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
，
其中R1和R2可以相同或不同，R1和R2分别选自烃氧基、酰氧基、酰胺基、芳香基或者取代芳香基中的一种。
优选地，上述技术方案中，核苷为D构型核苷，化学结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
，
其中NB可以是自然界存在的碱基及其衍生物，R1，R2可以相同或不同，R1和R2分别选自烃氧基、酰氧基、酰胺基或者其他用于保护二醇的保护基中的一种。
一种通式（Ⅰ）的D-核苷-5’-磷酸二酯或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
，
（Ⅰ）
其中NB可以是自然界存在的碱基及其衍生物；R1和R2可以相同或不同，R1和R2分别选自烃氧基、酰氧基、酰胺基、芳香基或者取代芳香基取代基中的一种。
一种通式（Ⅱ）的L-核苷-5’-磷酸二酯或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
，
（Ⅱ）
其中NB可以是自然界存在的碱基及其衍生物；R1和R2可以相同或不同，R1和R2分别选自烃氧基、酰氧基、酰胺基、芳香基或者取代芳香基取代基中的一种。
优选地，上述技术方案中，自然界存在的碱基为四种分别为：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明公开的方法在合成原料磷酸二酯的过程中不需要使用离子交换树脂进行处理，直接使用磷酸二酯锂盐即可进行反应，避免了离子交换树脂提纯的繁琐操作，也不需要使用氢气与Pd/C催化脱苄的方法，避免了因操作不当导致发生火灾或者爆炸的危险，操作简单易行。也不需要将磷酸二酯转化为磷酰氯，避免了转化为磷酰氯过程中产生大量的氯化氢气体，从而避免了对生产设备的腐蚀。本发明公开的方法操作简单，对设备要求不高，为合成核苷-5’-磷酸二酯提供了同一种有意义的方法。
附图说明：
图1为化合物C1结构谱图；
图2为化合物C2结构谱图。
具体实施方式：
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。
除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。
其中原料磷酸二酯锂盐按如下路线合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
，
路线第一步按照文献[Yousang, Hwang.; Philip A. Cole. org. Lett. 2004, 6,1555.]介绍的方法进行，路线第二步按照[Kim C. Calvo.; Xiaohong Wang.; Gerald F.Koser. Nucleos. Nucleot. Nucl.2004, 23, 637.]介绍的方法进行。
D/L-2’, 3’-位保护的核苷的合成按如下反应方程式进行：
Figure DEST_PATH_IMAGE020
，
反应按照专利[WO 2015/200205 A1]介绍的方法进行。
2’,3’位羟基保护的D-尿苷-5’-磷酸二酯的合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE022
，
化合物A1（4.1 g，13.6 mmol）与化合物B1（9.0 g，27.2 mmol）溶于THF（150 mL）中，0℃下依次加入3-硝基-1，2，4-三氮唑（3.1 g，27.2 mmol），二异丙基乙胺（7.0 g，54.3 mmol）与双（2-氧代-3-恶唑烷基）次磷酰氯(BOP-Cl)（6.9 g，27.2 mmol），室温下搅拌1h。反应液加二氯甲烷稀释，然后加1N的柠檬酸洗涤，分出有机相，有机相加水洗涤，然后饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得化合物C1（7.9 g，白色固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 5.81 (d, 1H),5.67 – 5.55 (m, 5H), 5.07 (dd, 1H), 4.31 – 4.19 (m, 2H), 4.21 – 4.12 (m, 1H),1.49 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (d, 18H)。
2’,3’位羟基保护的L-4-硫代鸟嘌呤核糖核苷磷酸二酯的合成：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
，
化合物A2（200 mg，0.6 mmol）、化合物B2（235 mg，0.7 mmol）、3-硝基-1,2,4-三氮唑（134 mg，1.2 mmol）与二异丙基乙胺（305 mg，2.4 mmol）混合于四氢呋喃（5 mL）中，0℃下加入双（2-氧代-3-恶唑烷基）次磷酰氯(BOP-Cl)（300 mg，1.2 mmol），室温下搅拌过夜。反应液加二氯甲烷稀释，1N的柠檬酸洗涤，有机相加水洗涤，然后饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到化合物C2（300 mg，淡黄色固体）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.87 (s, 2H),6.09 (d, 1H), 5.63 – 5.50 (m, 4H), 5.34 – 5.22 (m, 1H), 5.17 (dd, 1H), 4.30 –4.23 (m, 2H), 4.15 (dt, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.13 (d, 18H)。
前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。

Claims (8)

1.一种核苷磷酸酯的合成方法，其特征在于，将磷酸二酯锂盐、核苷与缩合剂混合于溶剂中，室温下搅拌，反应结束后加柠檬酸溶液洗涤，无水硫酸钠干燥得粗产物，柱层析分离得产物。
2.根据权利要求1所述的核苷磷酸酯的合成方法，其特征在于：该方法具体如下：
磷酸二酯锂盐与含保护基的核苷溶于四氢呋喃中，0-30℃下依次加入3-硝基-1,2,4-三氮唑、二异丙基乙胺与双（2-氧代-3-噁唑烷基）次磷酰氯；室温下搅拌1-12h，反应液加二氯甲烷稀释，1N的柠檬酸洗涤，有机相加水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到目标产物。
3.根据权利要求2所述的核苷磷酸酯的合成方法，其特征在于：四氢呋喃可以使用乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种替换，双（2-氧代-3-噁唑烷基）次磷酰氯可以使用1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/ 1-羟基苯并三唑、2-（7-氮杂苯并三氮唑）-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟膦酸酯、N,N-碳酰二咪唑的一种替换。
4.根据权利要求1或2所述的核苷磷酸酯的合成方法，其特征在于，所述磷酸二酯锂盐的化学结构式如下所示：
Figure 819206DEST_PATH_IMAGE001
，
其中R1和R2可以相同或不同，R1和R2分别选自烃氧基、酰氧基、酰胺基、芳香基或者取代芳香基中的一种。
5.根据权利要求1或2所述的核苷磷酸酯的合成方法，其特征在于，所述核苷为D构型核苷，化学结构式如下所示：
Figure 641668DEST_PATH_IMAGE002
，
其中NB可以是自然界存在的碱基及其衍生物，R1，R2可以相同或不同，R1和R2分别选自烃氧基、酰氧基、酰胺基或者其他用于保护二醇的保护基中的一种。
6.一种通式（Ⅰ）的D-核苷-5’-磷酸二酯或其药学上可接受的盐：
Figure 971018DEST_PATH_IMAGE003
（Ⅰ）
其中NB可以是自然界存在的碱基及其衍生物；R1和R2可以相同或不同，R1和R2分别选自烃氧基、酰氧基、酰胺基、芳香基或者取代芳香基取代基中的一种。
7.一种通式（Ⅱ）的L-核苷-5’-磷酸二酯或其药学上可接受的盐：
Figure 169919DEST_PATH_IMAGE004
（Ⅱ）
其中NB可以是自然界存在的碱基及其衍生物；R1和R2可以相同或不同，R1和R2分别选自烃氧基、酰氧基、酰胺基、芳香基或者取代芳香基取代基中的一种。
8.根据权利要求6所述的通式（Ⅰ）或7所述的通式（Ⅱ），其特征在于，自然界存在的碱基为四种分别为：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶。
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