CN105832726B - 一种盐酸雷莫司琼/l-缬氨酸复方注射液 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸雷莫司琼/L‑缬氨酸复方注射液，其主药为盐酸雷莫司琼和L‑缬氨酸，盐酸雷莫司琼以羟丙基‑β‑环糊精包合，其中，主药与羟丙基‑β‑环糊精的物质的量之比为1：5～8，盐酸雷莫司琼与L‑缬氨酸的物质的量之比为1：6～9。本发明以羟丙基‑β‑环糊精包合盐酸雷莫司琼，然后将得到的包合物与L‑缬氨酸制成复合注射液，通过盐酸雷莫司琼和L‑缬氨酸的协同作用，增强了缓解化疗药物引起的呕吐的治疗效果，并大大减少了不良反应。另外，羟丙基‑β‑环糊精包合有效解决了稳定性问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种注射液，具体涉及一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液。属于化学医药技术领域。
背景技术
由于铂类、阿霉素等多种抗肿瘤药物在使用过程中会产生严重的呕吐反应，急性剧烈的恶心、呕吐等可能导致患者脱水、电解质紊乱、营养不良，严重者可导致化疗减量或终止治疗，严重影响治疗效果。
盐酸雷莫司琼在临床上被广泛用于预防或治疗化疗药物引起的恶心、呕吐等消化道症状，但是盐酸雷莫司琼在光湿热条件下均不稳定。
另外，盐酸雷莫司琼在上市前进行安全性评价，出现的不良反应主要包括体热、头痛、头重等。成人静脉注射给药0.3mg，1日1次，倘若为了减少不良反应的发生，减少给药剂量，其有效性又会受到影响。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，其主药为盐酸雷莫司琼和L-缬氨酸，主药以羟丙基-β-环糊精包合。
为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，其主药为盐酸雷莫司琼和L-缬氨酸，盐酸雷莫司琼以羟丙基-β-环糊精包合，其中，主药与羟丙基-β-环糊精的物质的量之比为1：5～8，盐酸雷莫司琼与L-缬氨酸的物质的量之比为1：6～9。
优选的，所述复方注射液还包括注射用水，盐酸雷莫司琼和注射用水的质量体积比为0.1mg：250mL。
上述复方注射液的制备方法，具体步骤包括：
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于30～50％配方量的注射用水中，然后边搅拌边加入盐酸雷莫司琼，继续搅拌20～40分钟，得到盐酸雷莫司琼羟丙基-β-环糊精包合物溶液；
(2)往步骤(1)所得包合物溶液中加入L-缬氨酸，搅拌使其完全溶解；
(3)调节pH为6.5～7.0，补加剩余的注射用水，过滤，灌封，灭菌，即得复方注射液。
优选的，使用质量浓度20％的氢氧化钠溶液调节pH。
优选的，步骤(3)补加注射用水前，先使用活性炭吸附热原，具体方法是：加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭。本发明采用羟丙基-β-环糊精包合盐酸雷莫司琼，避免了活性炭对盐酸雷莫司琼的吸附，保证注射液有效剂量的准确性。
优选的，过滤是用0.22μm滤膜过滤。
优选的，灭菌是在120℃条件下蒸汽灭菌10分钟。
本发明的有益效果：
本发明以羟丙基-β-环糊精包合盐酸雷莫司琼，然后将得到的包合物与L-缬氨酸制成复合注射液，通过盐酸雷莫司琼和L-缬氨酸的协同作用，增强了缓解化疗药物引起的呕吐的治疗效果，并大大减少了不良反应。另外，羟丙基-β-环糊精包合有效解决了稳定性问题，通过对比试验可以看出，本发明的复方注射液高温、高湿和光照条件下具有很好的稳定性，与上市品以及调整羟丙基-β-环糊精加入量的各个对比例相比，具有明显优势。
本发明的复方注射液实质上减少了盐酸雷莫司琼的给药剂量，从而有效减少了不良反应，同时加入L-缬氨酸，起到协同增效的作用，保证抑制化疗药物引起的呕吐这一治疗效果，同时保证了有效性和安全性，具有很重要的临床意义。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
实施例中所使用的羟丙基-β-环糊精为中等取代度羟丙基-β-环糊精，其分子量为1466。
实施例1：
本发明的一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，处方如下：
上述复方注射液的制备方法，具体步骤包括：
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于30％配方量的注射用水中，然后边搅拌边加入盐酸雷莫司琼，继续搅拌20分钟，得到盐酸雷莫司琼羟丙基-β-环糊精包合物溶液；
(2)往步骤(1)所得包合物溶液中加入L-缬氨酸，搅拌使其完全溶解；
(3)用质量浓度20％的氢氧化钠溶液调节pH为6.5，使用活性炭吸附热原(加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭)，补加剩余的注射用水，0.22μm滤膜过滤，灌封(每只规格为0.1mg：250mL)，120℃条件下蒸汽灭菌10分钟，即得复方注射液。
实施例2：
本发明的一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，处方如下：
上述复方注射液的制备方法，具体步骤包括：
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于50％配方量的注射用水中，然后边搅拌边加入盐酸雷莫司琼，继续搅拌40分钟，得到盐酸雷莫司琼羟丙基-β-环糊精包合物溶液；
(2)往步骤(1)所得包合物溶液中加入L-缬氨酸，搅拌使其完全溶解；
(3)用质量浓度20％的氢氧化钠溶液调节pH为7.0，使用活性炭吸附热原(加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭)，补加剩余的注射用水，0.22μm滤膜过滤，灌封(每只规格为0.1mg：250mL)，120℃条件下蒸汽灭菌10分钟，即得复方注射液。
实施例3：
本发明的一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，处方如下：
上述复方注射液的制备方法，具体步骤包括：
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于30％配方量的注射用水中，然后边搅拌边加入盐酸雷莫司琼，继续搅拌40分钟，得到盐酸雷莫司琼羟丙基-β-环糊精包合物溶液；
(2)往步骤(1)所得包合物溶液中加入L-缬氨酸，搅拌使其完全溶解；
(3)用质量浓度20％的氢氧化钠溶液调节pH为6.5，使用活性炭吸附热原(加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭)，补加剩余的注射用水，0.22μm滤膜过滤，灌封(每只规格为0.1mg：250mL)，120℃条件下蒸汽灭菌10分钟，即得复方注射液。
实施例4：
本发明的一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，处方如下：
上述复方注射液的制备方法，具体步骤包括：
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于50％配方量的注射用水中，然后边搅拌边加入盐酸雷莫司琼，继续搅拌20分钟，得到盐酸雷莫司琼羟丙基-β-环糊精包合物溶液；
(2)往步骤(1)所得包合物溶液中加入L-缬氨酸，搅拌使其完全溶解；
(3)用质量浓度20％的氢氧化钠溶液调节pH为7.0，使用活性炭吸附热原(加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭)，补加剩余的注射用水，0.22μm滤膜过滤，灌封(每只规格为0.1mg：250mL)，120℃条件下蒸汽灭菌10分钟，即得复方注射液。
实施例5：
本发明的一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，处方如下：
上述复方注射液的制备方法，具体步骤包括：
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于40％配方量的注射用水中，然后边搅拌边加入盐酸雷莫司琼，继续搅拌30分钟，得到盐酸雷莫司琼羟丙基-β-环糊精包合物溶液；
(2)往步骤(1)所得包合物溶液中加入L-缬氨酸，搅拌使其完全溶解；
(3)用质量浓度20％的氢氧化钠溶液调节pH为7.0，使用活性炭吸附热原(加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭)，补加剩余的注射用水，0.22μm滤膜过滤，灌封(每只规格为0.1mg：250mL)，120℃条件下蒸汽灭菌10分钟，即得复方注射液。
对比例1：
一种盐酸雷莫司琼注射液，处方如下：
盐酸雷莫司琼 0.1g(0.316mol)；
羟丙基-β-环糊精 2932g(2mol)；
注射用水 250L。
上述复方注射液的制备方法，具体步骤包括：
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于40％配方量的注射用水中，然后边搅拌边加入盐酸雷莫司琼，继续搅拌30分钟，得到盐酸雷莫司琼羟丙基-β-环糊精包合物溶液；
(2)使用活性炭吸附热原(加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭)，补加剩余的注射用水，0.22μm滤膜过滤，灌封(每只规格为0.1mg：250mL)，120℃条件下蒸汽灭菌10分钟，即得注射液。
对比例2：
一种盐酸雷莫司琼/甘氨酸复方注射液，处方如下：
上述复方注射液的制备方法，具体步骤包括：
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于40％配方量的注射用水中，然后边搅拌边加入盐酸雷莫司琼，继续搅拌30分钟，得到盐酸雷莫司琼羟丙基-β-环糊精包合物溶液；
(2)往步骤(1)所得包合物溶液中加入甘氨酸，搅拌使其完全溶解；
(3)用质量浓度20％的氢氧化钠溶液调节pH为7.0，使用活性炭吸附热原(加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭)，补加剩余的注射用水，0.22μm滤膜过滤，灌封(每只规格为0.1mg：250mL)，120℃条件下蒸汽灭菌10分钟，即得复方注射液。
对比例3：
一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，处方如下：
盐酸雷莫司琼 0.1g(0.316mol)；
L-缬氨酸 464g(2mol)；
注射用水 250L。
上述复方注射液的制备方法，具体步骤包括：
(1)将盐酸雷莫司琼溶于注射用水中，得到盐酸雷莫司琼水溶液；
(2)往步骤(1)所得水溶液中加入L-缬氨酸，搅拌使其完全溶解；
(3)用质量浓度20％的氢氧化钠溶液调节pH为7.0，使用活性炭吸附热原(加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭)，补加剩余的注射用水，0.22μm滤膜过滤，灌封(每只规格为0.1mg：250mL)，120℃条件下蒸汽灭菌10分钟，即得复方注射液。
对比例4：
一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，处方如下：
上述复方注射液的制备方法，具体步骤包括：
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于40％配方量的注射用水中，然后边搅拌边加入盐酸雷莫司琼，继续搅拌30分钟，得到盐酸雷莫司琼羟丙基-β-环糊精包合物溶液；
(2)往步骤(1)所得包合物溶液中加入L-缬氨酸，搅拌使其完全溶解；
(3)用质量浓度20％的氢氧化钠溶液调节pH为7.0，使用活性炭吸附热原(加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭)，补加剩余的注射用水，0.22μm滤膜过滤，灌封(每只规格为0.1mg：250mL)，120℃条件下蒸汽灭菌10分钟，即得复方注射液。
对比例5：
一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，处方如下：
上述复方注射液的制备方法，具体步骤包括：
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于40％配方量的注射用水中，然后边搅拌边加入盐酸雷莫司琼，继续搅拌30分钟，得到盐酸雷莫司琼羟丙基-β-环糊精包合物溶液；
(2)往步骤(1)所得包合物溶液中加入L-缬氨酸，搅拌使其完全溶解；
(3)用质量浓度20％的氢氧化钠溶液调节pH为7.0，使用活性炭吸附热原(加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭)，补加剩余的注射用水，0.22μm滤膜过滤，灌封(每只规格为0.1mg：250mL)，120℃条件下蒸汽灭菌10分钟，即得复方注射液。
对比例6：
盐酸雷莫司琼注射液，规格：0.3mg：2mL，江苏神龙药业有限公司，生产日期2014年11月30日。
试验例1
将实施例1～5以及对比例1～6所得注射液分别置高温60℃、高湿92.5％RH、光照5500lx条件下放置，对0天、10天和30天下的有关物质进行考察，考察结果见表1～表3。
表1.高温60℃条件下相关物质考察结果
表2.高湿92.5％RH条件下相关物质考察结果
表3.光照5500lx条件下相关物质考察结果
结论：从实验结果来看，本发明的复方注射液在高温、高湿和光照条件下30天前后两者总杂变化均较小，稳定性好，对比例1、2和5也采用了羟丙基-β-环糊精充分包合，也克服了盐酸雷莫司琼对光湿热比较敏感的问题，而对比例3和对比例4由于不加入羟丙基-β-环糊精或者加入量太少导致包合不充分，所得注射液稳定性明显较差，上市品对比例6的稳定性也不理想。
试验例1
健康家鸽，体重250～350g，350g，雌雄不限，实验前适应性饲养一周，饲养期间正常进食饮水，室温保持22℃～24℃，保持清洁，通风良好。
取体重250～350g家鸽90只，雌雄兼用，随机分为11组，每组10只，记录每只家鸽的初始体表温度，各组均提前3天腹腔注射实施例1～5或对比例1～6的盐酸雷莫司琼注射液(用药量为1mL，对于体重62.5～87.5kg的成人，折算所得给药剂量为0.1mg，远远低于上市品0.3mg的给药剂量)，1次/天。第4天腹腔注射盐酸雷莫司琼注射液后，每只家鸽均腹腔注射顺铂，剂量3mg/kg，观察记录每只家鸽呕吐时间(min)及6h内呕吐次数。第6天腹腔注射盐酸雷莫司琼注射液后，每只家鸽第3次腹腔注射顺铂，剂量3mg/kg，观察记录每只家鸽呕吐时间(min)及6h内呕吐次数。第7天继续腹腔注射盐酸雷莫司琼注射液后，但不注射顺铂，观察化疗延迟性呕吐情况。
体热：体表温度上升1℃视为体热。
呕吐行为判断：头向前伸，双翅张开向上向前抬起，伴或不伴胃内容物吐出，中间平静一段时间后，再次发生算一次呕吐。
表4.家鸽试验
从表4中可以看出，使用本发明的注射液在化疗第2天呕吐潜伏期明显较长，说明有效抑制了呕吐，在化疗第2天、第3天和第4天，呕吐次数明显比对比例少，并且呈现减少的趋势，直至不呕吐，说明本发明的复方注射液对化疗呕吐的疗效佳。对比例1、对比例3、对比例4与对比例6相比，相当于减少了给药剂量，其抑制呕吐的效果明显较差，无论是呕吐潜伏期还是化疗时的呕吐次数均不及对比例6。对比例2采用了另外一种氨基酸甘氨酸来代替本发明的L-缬氨酸，结果发现其并不能与盐酸雷莫司琼起到协同增效的作用，甚至是起到了拮抗的负作用。对比例5加入过多羟丙基-β-环糊精反倒会对疗效有一定程度的负作用，而且不良反应发生率高。而本发明采用减量的盐酸雷莫司琼与L-缬氨酸协同增效，有效延长了呕吐潜伏期，并减少了化疗时的呕吐次数，另外，使用本发明的注射液，体热这一不良反应没有发生，说明本发明的复方注射液有效减少了不良反应发生。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (9)
1.一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，其特征在于，其主药为盐酸雷莫司琼和L-缬氨酸，盐酸雷莫司琼以羟丙基-β-环糊精包合，其中，盐酸雷莫司琼为0.1g，羟丙基-β-环糊精为2316.3g或3706g，L-缬氨酸为439.9g。
2.一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，其特征在于，其主药为盐酸雷莫司琼和L-缬氨酸，盐酸雷莫司琼以羟丙基-β-环糊精包合，其中，盐酸雷莫司琼为0.1g，羟丙基-β-环糊精为2316.3g或3706g，L-缬氨酸为659.8g。
3.一种盐酸雷莫司琼/L-缬氨酸复方注射液，其特征在于，其主药为盐酸雷莫司琼和L-缬氨酸，盐酸雷莫司琼以羟丙基-β-环糊精包合，其中，盐酸雷莫司琼为0.1g，羟丙基-β-环糊精为2932g，L-缬氨酸为464g。
4.根据权利要求1-3之任一权利要求所述的复方注射液，其特征在于，所述复方注射液还包括注射用水，盐酸雷莫司琼和注射用水的质量体积比为0.1mg：250mL。
5.权利要求4所述复方注射液的制备方法，其特征在于，具体步骤包括：
(1)将羟丙基-β-环糊精溶于30～50％配方量的注射用水中，然后边搅拌边加入盐酸雷莫司琼，继续搅拌20～40分钟，得到盐酸雷莫司琼羟丙基-β-环糊精包合物溶液；
(2)往步骤(1)所得包合物溶液中加入L-缬氨酸，搅拌使其完全溶解；
(3)调节pH为6.5～7.0，补加剩余的注射用水，过滤，灌封，灭菌，即得复方注射液。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，使用质量浓度20％的氢氧化钠溶液调节pH。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)补加注射用水前，先使用活性炭吸附热原，具体方法是：加入注射用活性炭，于80℃条件下搅拌20分钟，然后过滤除炭。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，过滤是用0.22μm滤膜过滤。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，灭菌是在120℃条件下蒸汽灭菌10分钟。
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