CN114404363A - 一种罗库溴铵注射液制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罗库溴铵注射液制剂，所述罗库溴铵注射液制剂的pH值为2.0～2.2之间或3.8～4.2之间；包括主药和辅料；其中，所述罗库溴铵注射液制剂中主药的含量为10mg/mL；所述主药为罗库溴铵；所述辅料为pH调节剂。通过本发明制备方式的罗库溴铵注射液产品稳定性更好，且在常温处存储条件下可以储存36个月仍然符合中国药典本品的标准。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种罗库溴铵注射液制剂及其制备方法。
背景技术
罗库溴铵是荷兰ORGANON USA INC(欧加农)发明的一种非去极化中效神经肌肉阻滞剂。ORGANON USA INC(欧加农)为总部位于荷兰的一家制药公司，2007 年被先灵葆雅收购，并随着先灵葆雅在2009年11月进入MSD公司。是一种较新的甾类肌松药，其主要优点就是起效快，心血管反应小，无蓄积作用，尤其应用于麻醉时气管插管。大量临床研究证明，2×ED90的ROC在60s内96％病人可达良好的插管条件，而90s内，500％病人达良好插管条件。与琥珀胆碱相比，4.5×ED90的琥珀胆碱与2×ED90的ROC两者效应一致。与同类药和维库溴铵相比，后者用量在3× ED90时需120s达插管效应，在8×ED90时仍需60s。因此，罗库溴铵在同类药中最适合于气管插管。首发上市的产品说明书中注明了规格为2mg/ml，并注明了PH为 3.25～3.65区间和PH调节剂苯磺酸使用w/v值为32％。
然而市售产品贮存条件为2-8℃(36个月)，8-30℃下仅能保存12周，产品降解严重，且一旦从冰箱中取出后，不推荐重新放入冰箱。
现有技术中也存在各种问题，专利CN502048684A公开了一种罗库溴铵注射液的制备方法，它包括以下步骤：每5000ml注射液中含有以下重量比的组分：罗库溴铵 20-70.0g、醋酸钠1-20.0g、氯化钠0.5-2.0g；将注射用水冷却至室温；加醋酸-醋酸钠缓冲液，混合均匀；取氯化钠、罗库溴铵溶解；用1mol/L醋酸调节溶液的pH值至4.0；活性炭，脱炭滤过，经0.22μm微孔滤膜过滤除菌；灌装灭菌。该发明引入了活性炭进行内毒素处理，额外增加了可见异物的风险；专利CN501653412提供了一种稳定的罗库溴铵静脉用组合物，其含有治疗有效量的罗库溴铵、EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na、 pH值缓冲体系，EDTA-2Na-Ca或EDTA-2Na加入延缓了制剂在制备和储存过程中罗库溴铵17位酯键的水解，一方面使药液能够耐受热压灭菌过程中高温过程，另一方面减少了储存过程中制剂中罗库溴铵脱乙酰杂质含量的增加。本发明还提供了合理的药液制备方法，可以减少制备过程中罗库溴铵水解杂质的产生。罗库溴铵水解杂质的减少提高了制剂质量可控性和保证临床使用的安全性和有效性。但是该发明引入了 EDTA作为金属离子螯合剂。
发明内容
为了解决现有技术中产品贮存条件为2-8℃(36个月)，而8-30℃下仅能保存12 周的问题，本发明的目的在于提供一种罗库溴铵注射液制剂及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用如下技术手段：
一种罗库溴铵注射液制剂，其pH值为2.0～2.2之间或3.8～4.2之间。
进一步地，所述罗库溴铵注射液制剂包括主药和辅料；其中，所述罗库溴铵注射液制剂中主药的含量为10mg/mL；
所述主药为罗库溴铵；所述辅料为pH调节剂；所述pH调节剂包括HCl。
优选地，所述主药和辅料的组成如下：
罗库溴铵的含量为10mg/mL；HCl的用量由罗库溴铵注射液制剂的pH值决定。
一种罗库溴铵注射液制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1,用氯化氢浓度为37％的盐酸将注射用水中的pH值调节到2.0以下；
S2,将罗库溴铵投入到步骤S1所得的溶液中，并用盐酸调节pH到2.0～2.2之间；
S3,将步骤S2所制得的溶液进行定容，并经0.22um滤芯过滤除菌；
S4,将步骤S3所得的溶液进行灌装、加塞和轧盖；
S5,将轧盖好的产品经高压灭菌法灭菌15分钟。
优选地，所述步骤S2还可以如下：将罗库溴铵投入到步骤S1所得的溶液中，并用盐酸调节pH到3.8～4.2之间。
进一步地，所述步骤S5具体如下：将轧盖好的产品经121℃的高压灭菌法灭菌 15分钟，F0值≥15。
本发明的有益效果
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
通过本发明制备方式的罗库溴铵注射液产品稳定性更好，且在常温处存储条件下可以储存36个月仍然符合中国药典本品的标准。
具体实施方式
除非另有说明、从上下文暗示或属于现有技术的惯例，否则本申请中所有的份数和百分比都基于重量，且所用的测试和表征方法都是与本申请的提交日期同步的。在适用的情况下，本申请中涉及的任何专利、专利申请或公开的内容全部结合于此作为参考，且其等价的同族专利也引入作为参考，特别这些文献所披露的关于本领域中的合成技术、产物和加工设计、聚合物、共聚单体、引发剂或催化剂等的定义。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本申请中提供的任何定义不一致，则以本申请中提供的术语定义为准。
本申请中的数字范围是近似值，因此除非另有说明，否则其可包括范围以外的数值。数值范围包括以1个单位增加的从下限值到上限值的所有数值，条件是在任意较低值与任意较高值之间存在至少2个单位的间隔。例如，如果记载组分、物理或其它性质(如分子量，熔体指数等)是500至5000，意味着明确列举了所有的单个数值，例如500，501，502等，以及所有的子范围，例如500到166，155到170，198到200 等。对于包含小于1的数值或者包含大于1的分数(例如1.1，1.5等)的范围，则适当地将1个单位看作0.0001，0.001，0.01或者0.1。对于包含小于50(例如1到5) 的个位数的范围，通常将1个单位看作0.1。这些仅仅是想要表达的内容的具体示例，并且所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能的组合都被认为清楚记载在本申请中。
关于化学化合物使用时，除非明确地说明，否则单数包括所有的异构形式，反之亦然(例如，“己烷”单独地或共同地包括己烷的全部异构体)。另外，除非明确地说明，否则用“一个”，“一种”或“该”形容的名词也包括其复数形式。
术语“包含”，“包括”，“具有”以及它们的派生词不排除任何其它的组分、步骤或过程的存在，且与这些其它的组分、步骤或过程是否在本申请中披露无关。为消除任何疑问，除非明确说明，否则本申请中所有使用术语“包含”，“包括”，或“具有”的组合物可以包含任何附加的添加剂、辅料或化合物。相反，出来对操作性能所必要的那些，术语“基本上由……组成”将任何其他组分、步骤或过程排除在任何该术语下文叙述的范围之外。术语“由……组成”不包括未具体描述或列出的任何组分、步骤或过程。除非明确说明，否则术语“或”指列出的单独成员或其任何组合。
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例
以下例子在此用于示范本发明的优选实施方案。本领域内的技术人员会明白，下述例子中披露的技术代表发明人发现的可以用于实施本发明的技术，因此可以视为实施本发明的优选方案。但是本领域内的技术人员根据本说明书应该明白，这里所公开的特定实施例可以做很多修改，仍然能得到相同的或者类似的结果，而非背离本发明的精神或范围。
除非另有定义，所有在此使用的技术和科学的术语，和本发明所属领域内的技术人员所通常理解的意思相同，在此公开引用及他们引用的材料都将以引用的方式被并入。
那些本领域内的技术人员将意识到或者通过常规试验就能了解许多这里所描述的发明的特定实施方案的许多等同技术。这些等同将被包含在权利要求书中。
实施例1
罗库溴铵注射液制剂，其pH值为2.1，由以下组分组成：
罗库溴铵50mg/5mL；氯化氢的用量由罗库溴铵注射液制剂的pH值决定；余量为注射用水。
一种罗库溴铵注射液制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1,用氯化氢浓度为37％的盐酸将注射用水中的pH值调节到2.0以下；
S2,将罗库溴铵投入到步骤S1所得的溶液中，并用氯化氢浓度为37％的盐酸调节pH到2.1之间；
S3,将步骤S2所制得的溶液进行定容，并经0.22um滤芯过滤除菌；
S4,将步骤S3所得的溶液进行灌装、加塞和轧盖；
S5,将轧盖好的产品经121℃的高压灭菌法灭菌15分钟，F0值≥15。
实施例2
罗库溴铵注射液制剂，其pH值为4.0，间由以下组分组成：
罗库溴铵50mg/5mL；氯化氢的用量由罗库溴铵注射液制剂的pH值决定；余量为注射用水。
一种罗库溴铵注射液制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1,用氯化氢浓度为37％的盐酸将注射用水中的pH值调节到2.0以下；
S2,将罗库溴铵投入到步骤S1所得的溶液中，并用盐酸调节pH到4.0；
S3,将步骤S2所制得的溶液进行定容，并经0.22um滤芯过滤除菌；
S4,将步骤S3所得的溶液进行灌装、加塞和轧盖；
S5,将轧盖好的产品经121℃的高压灭菌法灭菌15分钟，F0值≥15。
对比例1
对比例1与实施例2相比，区别在于pH调节剂为醋酸-醋酸钠，pH值为4.0。
对比例2
对比例2与实施例2相比，区别在于pH调节剂为邻苯二甲酸氢钾，pH值为4.0。
对比例3
对比例3与实施例2相比，区别在于对比例3的pH值为3.3。
实验一：将实施例1-2和对比例1-3进行稳定性实验：
长期试验存放条件：25℃，60％RH。
结果见表1-表4，各表中杂质Ⅰ为3α,17β-(二羟基)-2β-(吗啉-1-基)-16-(吡咯烷-1-基)-5α-雄甾-17-乙酸酯；杂质Ⅱ为3α,17β-(二羟基)-2β-(吗啉-1-基)-16- (吡咯烷-1-基)-5α-雄甾烷；杂质Ⅲ为溴化1-烯丙基-1-[3α,17β-(二羟基)-2β-(吡咯烷基)-5β-雄甾-16β-基]吡咯烷鎓-3，17-二乙酸酯；杂质Ⅳ为溴化1-烯丙基-1-[3 α，17β-(二羟基)-2β-(吗啉-1-基)-5α-雄甾-16β-基]吡咯烷鎓-3，17-二乙酸酯；杂质Ⅴ为溴化1-烯丙基-1-[3β，17β-(二羟基)-2β-(吗啉-1-基)-5α-雄甾-16β- 基]吡咯烷鎓。
表1，实施例1长期试验数据汇总表
表2 实施例2长期试验数据汇总表
表3 对比例1长期试验数据汇总表
表4 对比例2长期试验数据汇总表
表格5 对比例3长期试验数据汇总表
由以上数据可知，在25℃/60％RH的长期实验条件下，30月后实施例1和2的杂质Ⅴ的含量仍小于2.0％，而对比例1-3在24月时杂质Ⅴ的含量超出2.0％。由此可知通过本发明制备方式的罗库溴铵注射液产品稳定性更好。
对比例4
对比例4与实施例1相比，区别在于对比例4的注射液制剂的pH值为5.0。
实验二：将实施例1-2和对比例1、2和4在加速40℃下30天后，观察体系中杂质V变化，结果如表5所示：
表5，加速40℃30天后不同缓冲体系杂质V变化
由上述实验数据可得实施例1和2加速40℃30天后杂质Ⅴ的含量仅分别为0.28％和0.32％，而其余缓冲体系中对比例1、2和4在30天后杂质Ⅴ的含量远超实施例1 和2。
实验三：将实施例1所制备的罗库溴铵注射液与市售罗库溴铵注射液在兔模型上进行试验；设置生理盐水为空白组。结果如表6所示：
表6，兔模型血管周围刺激影响
由表6可得，本发明实施例1所制备的罗库溴铵注射液对兔模型血管周围刺激影响原小于市售罗库溴铵注射液。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (6)
1.一种罗库溴铵注射液制剂，其特征在于，所述罗库溴铵注射液制剂的pH值为2.0～2.2之间或3.8～4.2之间。
2.根据权利要求1所述的一种罗库溴铵注射液制剂，其特征在于，所述罗库溴铵注射液制剂包括主药和辅料；其中，所述罗库溴铵注射液制剂中主药的含量为10mg/mL；
所述主药为罗库溴铵；所述辅料为pH调节剂；所述pH调节剂包括HCl。
3.根据权利要求1所述的一种罗库溴铵注射液制剂，其特征在于，所述罗库溴铵注射液制剂的组成如下：
罗库溴铵的含量为10mg/mL；HCl的用量由罗库溴铵注射液制剂的pH值决定。
4.一种如权利要求1所述的罗库溴铵注射液制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1,用盐酸将注射用水中的pH值调节到2.0以下；
S2,将罗库溴铵投入到步骤S1所得的溶液中，并用盐酸调节pH到2.0～2.2之间；
S3,将步骤S2所制得的溶液利用注射用水进行定容，并经0.22um滤芯过滤除菌；
S4,将步骤S3所得的溶液进行灌装、加塞和轧盖；
S5,将轧盖好的产品利用高压灭菌法灭菌15分钟。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2还包括如下步骤：将罗库溴铵投入到步骤S1所得的溶液中，并用盐酸调节pH到3.8～4.2之间。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S5具体如下：将轧盖好的产品经121℃的高压灭菌法灭菌15分钟，F0值≥15。
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| CN101653412A (zh) * | 2009-09-15 | 2010-02-24 | 尹双保 | 一种稳定的罗库溴铵注射用组合物 |
| CN108670949A (zh) * | 2018-06-21 | 2018-10-19 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种低杂质水平的罗库溴铵注射液的制备方法 |
| CN113350274A (zh) * | 2014-06-26 | 2021-09-07 | 丸石制药株式会社 | 具有改进的稳定性的罗库溴铵制剂 |
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