JP2022501437A - 低濃度アトロピン眼科用製剤の安定性を改善するための方法 - Google Patents

低濃度アトロピン眼科用製剤の安定性を改善するための方法 Download PDF

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Abstract

本出願は、低濃度アトロピン眼科用製剤の安定性を改善するための方法であって、総不純物の含有量を≦０．２５％に制御する、及び／又は単一不純物の含有量を≦０．０５％に制御することを特徴とする、方法、並びに眼科用製剤を調製するための方法、その方法から調製されるアトロピン眼科用製剤、並びに視力欠陥の予防及び／又は治療のための医薬の製造におけるその使用を提供する。【選択図】 なし

Description

本出願は、出願日２０１８年９月２５日のＣＮ出願番号第２０１８１１１１２８３０．８号出願に基づくものであり、その優先権を主張する。このＣＮ出願の開示はその全体を本出願に組み込む。
本出願は、医薬製剤の分野に属し、詳細には、低濃度アトロピン眼科用製剤の安定性を改善するための方法、及び眼科用製剤を調製するための方法、並びにその方法から調製されるアトロピン眼科用製剤、及びその使用に関する。
アトロピン眼科用製剤は長年にわたってクリニックで使用されており、主に散瞳、調節麻痺、及び弱視治療の抑制療法に使用されている。さらにアトロピンは、近視の進行を効果的に遅らせることが根拠に基づく医療によって証明されている現在唯一の医薬であり、近視の進行を制御するためのアトロピンの使用は長年の歴史を有する。
現在、国内外で青年の近視の進行を制御するために使用できる薬物は多くなく、それらの薬物の副作用は無視できない。中国では、過去にアトロピンは、大部分が近視の治療のための高濃度の短期療法に適用され、痙攣を緩和するために使用されており、薬物を中止した後に効果を強化することは容易ではなかった。現在、中国で市販されているアトロピン眼科用製剤の内訳は、１％である。アトロピンが高濃度であるゆえに、散大瞳孔及び霧視などの副作用があり、患者の生活及び学習にある程度影響を及ぼすので、近視の進行を制御するための長期の薬物療法用に臨床で通常用いられる薬物としては使用できない。
青年の近視を予防及び治療するための低濃度アトロピン眼科用製剤の使用は、若干の段階的進展を遂げている。例えば、シンガポール国立眼科センター眼科研究所（National Eye Center of Singapore Institute of Ophthalmology）は近視のための低濃度アトロピン治療の研究を長年にわたって実施しており、その結果は、低濃度アトロピン治療群では他の高濃度アトロピン治療群と比較して、近視のままである子供の数が最も少なく、瞳孔散大作用が大幅に低減し、それにより、高濃度アトロピンによって引き起こされる瞳孔散大、霧視、羞明、結膜炎及び皮膚炎などの副作用が大幅に低減することが証明している。したがって、低濃度アトロピン眼科用製剤は、青年が近視の進行を制御するために長期間にわたり点眼するのにより適切であり、退薬後のリバウンド効果が大幅に低減する。
しかし、ムスカリン受容体拮抗薬としてアトロピンは、その高濃度製剤（例えば、０．１％〜１％）と比較して、その低濃度製剤（例えば、０．００１％〜０．０５％）において大幅に安定性が低く、このため高い安定性を有する低濃度アトロピン製剤を得ることはより困難である。
通常、製剤を調整することが、製剤の安定性を改善するための最も有効な方法である。アトロピン眼科用製剤の安定性は、緩衝系の調整又はｐＨ値の低下によって大幅に改善できる。本発明の発明者らは、低濃度アトロピン眼科用製剤には、安定性の要件を満たすために低いｐＨ値が要求されるが、刺激作用が大幅に増加し、これは患者の服薬順守に影響を及ぼすだけでなく、涙液分泌を引き起こし、それによりアトロピンの生物学的利用能に影響を及ぼすことを発見した。米国特許第９４２１１９９Ｂ２号では、低濃度アトロピン点眼剤の安定性を改善するために重水が使用されているが、同位体を導入すると必然的に製品の安全性に影響を及ぼすことになり、製造及び品質管理への要求が高まり、それにより製品の開発及び促進が制限されることになる。まとめると、当該技術分野において、高い安定性を有する低濃度アトロピン製剤の必要性が依然として残されている。
アトロピン硫酸塩の有効医薬成分に対する要件は厳しく、多くの国が薬局方で品質基準について、特に関連物質の含有量について下記の表に示すとおり厳しい規制を設けている。
Figure 2022501437
本発明の発明者らは、すでに上記の規準を満たしている市販のアトロピンの有効医薬成分の総不純物及び／又は単一不純物の含有量をさらに制御することによって、低濃度アトロピン眼科用製剤の貯蔵寿命安定性を大幅に改善できることを予期せず発見した。
したがって、一態様では、本出願は、アトロピン硫酸塩製剤の安定性を改善するための方法であって、有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩の総不純物の含有量を≦０．２５％（例えば、≦０．２％、≦０．１５％、≦０．１％、≦０．０５％、又は検出不能）、及び／又は単一不純物の含有量を≦０．０５％（例えば、≦０．０１％、又は検出不能）に制御することを特徴とする、方法を提供する。いくつかの好ましい実施形態では、単一不純物は、不純物Ａである。いくつかの好ましい実施形態では、単一不純物は、不純物Ｂである。いくつかの好ましい実施形態では、単一不純物は、不純物Ｃである。いくつかの好ましい実施形態では、単一不純物は、不純物Ｊである。いくつかの好ましい実施形態では、単一不純物は、不純物Ｋである。
有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩の不純物の含有量は、ＨＰＬＣによって分析できる。いくつかの実施形態では、ＨＰＬＣの条件は、以下のとおりである。検出波長：２１０ｎｍ；クロマトグラフィーカラム：充填剤としてオクタデシルシラン結合シリカゲルを使用（３μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）；６０６ｍｌの３．５ｇ／Ｌのリン酸二水素カリウム溶液（リン酸を用いてｐＨ３．３に調整）と３２０ｍｌのアセトニトリルとの混合溶液（１．７ｇのラウリル硫酸ナトリウムを含有）を移動相Ａとして使用、及びアセトニトリルを移動相Ｂとして使用；並びに下記表に従って勾配溶離を実施。
Figure 2022501437
いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、眼科用液体製剤（例えば、点眼剤）である。いくつかの好ましい実施形態では、製剤は、０．００１％〜０．１％（好ましくは、０．００５％〜０．０５％）のアトロピン硫酸塩濃度を有する。
別の態様では、本出願は、アトロピン硫酸塩を精製するための方法であって、下記のステップ：
有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩を、スラリー洗浄用溶媒ａ、スラリー洗浄用溶媒ｂ及びスラリー洗浄用溶媒ｃをそれぞれ用いてスラリー洗浄するステップを含み、
スラリー洗浄用溶媒ａは、低極性溶媒であり、
スラリー洗浄用溶媒ｂは、アセトン−水混合溶媒（水の体積は２％〜１０％を占め、例えば、５％を占める）であり、
スラリー洗浄用溶媒ｃは、低極性溶媒である、
方法を提供する。
いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄用溶媒ａは、アセトン、エタノール−アセトン混合溶媒、ジエチルエーテル、エタノール−ジエチルエーテル混合溶媒、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル（例えば、石油エーテル（６０〜９０）、石油エーテル（９０〜１２０））又はそれらのいずれかの組合せである。いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄用溶媒ａは、アトロピン硫酸塩１グラムあたり３〜３０ｍｌ（例えば、５、１０、１５又は２０ｍｌ）のスラリー洗浄用溶媒ａが加えられる量で使用される。いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄用溶媒ａを用いるスラリー洗浄は、０℃〜５０℃（例えば、室温又は４０℃）で実施される。いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄用溶媒ａを用いるスラリー洗浄は、０．５〜６時間（例えば、３時間）の間実施される。
いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄用溶媒ｂは、アトロピン硫酸塩１グラムあたり５〜２０ｍｌ（例えば、１０又は１５ｍｌ）のスラリー洗浄用溶媒ｂが加えられる量で使用される。いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄用溶媒ｂを用いるスラリー洗浄は、０℃〜５０℃（例えば、室温又は４０℃）で実施される。いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄用溶媒ｂを用いるスラリー洗浄は、０．５〜６時間（例えば、４時間）の間実施される。
いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄用溶媒ｃは、エタノール−アセトン混合溶媒、エタノール−ジエチルエーテル混合溶媒、アセトン、又はそれらのいずれかの組合せである。いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄用溶媒ｃは、アトロピン硫酸塩１グラムあたり３〜３０ｍｌ（例えば、５又は１０ｍｌ）のスラリー洗浄用溶媒ｃが加えられる量で使用される。いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄用溶媒ｃを用いるスラリー洗浄は、０℃〜室温（例えば、１０℃）で実施される。いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄用溶媒ｃを用いるスラリー洗浄は、０．５〜６時間（例えば、１．５時間）の間実施される。
いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄の前に、この方法は、有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩を、微粉砕するステップをさらに含む。いくつかの好ましい実施形態では、この方法は、微粉砕した有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩を、３０〜１００メッシュふるいに通すステップをさらに含む。
いくつかの好ましい実施形態では、スラリー洗浄の後に、この方法は、ろ過及び／又は乾燥するステップをさらに含む。いくつかの好ましい実施形態では、ろ過は、吸引ろ過、加圧ろ過及びスピンろ過から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、乾燥は、減圧下での乾燥である。
別の態様では、本出願は、上記の方法によって調製される；又はその総不純物の含有量が≦０．２５％（例えば、≦０．２％、≦０．１５％、≦０．１％、≦０．０５％、又は検出不能）及び／若しくは単一不純物の含有量が≦０．０５％（例えば、≦０．０１％、又は検出不能）である、アトロピン硫酸塩を提供する。
別の態様では、本出願は、上述のアトロピン硫酸塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は眼科用液体製剤、例えば点眼剤である。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物において、アトロピン硫酸塩の濃度は、０．００１％〜０．１％（好ましくは、０．００５％〜０．０５％）の範囲である。
いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物の重量組成は、以下：
アトロピン硫酸塩 ０．００１％〜０．１％（好ましくは、０．００５％〜０．０５％）
増粘剤 ０．１％〜１０％
錯化剤 ０．００１％〜０．０５％
ｐＨ調整剤 医薬組成物のｐＨを３．５〜６．５に調整する量
及び、水 残部
のとおりであり、
任意選択で、医薬組成物は、０．００１％〜０．０５％の静菌剤をさらに含み、
任意選択で、医薬組成物は、０．１％〜２％の浸透圧調節剤をさらに含む。
いくつかの好ましい実施形態では、増粘剤は、セルロース誘導体、架橋ポリビニルアルコールピロリドン、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、及びそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの好ましい実施形態では、セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの好ましい実施形態では、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物中の増粘剤は、０．５％〜１０％、例えば、０．５％〜８％、０．５％〜５％、０．５％〜３％、又は１％〜３％の重量含有量を有する。
いくつかの好ましい実施形態では、錯化剤は、エデト酸、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸カルシウムナトリウム、好ましくは、エデト酸二ナトリウムから選択される。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物中の錯化剤は、０．００５％〜０．０５％、例えば、０．００５％〜０．０３％、０．００５％〜０．０２％、０．００５％〜０．０１％、又は０．００８％〜０．０１％の重量含有量を有する。
いくつかの好ましい実施形態では、静菌剤は、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、臭化セトリモニウム、フェノキシエタノール、フェネチルアルコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル静菌剤、及びそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの好ましい実施形態では、静菌剤は、塩化ベンザルコニウム及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はそれらのいずれかの組合せから選択される１つである。いくつかの好ましい実施形態では、静菌剤は、塩化ベンザルコニウムである。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物中の静菌剤は、０．００５％〜０．０３％、例えば、０．００５％〜０．０２％、０．００６％〜０．０２％、０．００６％〜０．０１２％、又は０．００８％〜０．０１％の重量含有量を有する。
いくつかの好ましい実施形態では、ｐＨ調整剤は、炭酸緩衝系、ホスフェート緩衝系、クエン酸緩衝系、酢酸緩衝系、バルビツール酸緩衝系、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝系、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及びそれらの塩から選択される１つ又は複数である。いくつかの好ましい実施形態では、ｐＨ調整剤は、ホウ酸及びホスフェート緩衝系（例えば、リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム緩衝系、リン酸二水素カリウム−リン酸水素二カリウム緩衝系）である。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物中のｐＨ調整剤は、医薬組成物が、４．０〜６．０、例えば４．５〜５．５のｐＨを有するようにする含有量を有する。
いくつかの好ましい実施形態では、浸透圧調節剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、及びそれらのいずれかの組合せから選択される。いくつかの好ましい実施形態では、浸透圧調節剤は、プロピレングリコールである。いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物中の浸透圧調節剤は、０．１％〜１％、０．１％〜０．５％、又は０．１％〜０．３％の重量含有量を有する。
いくつかの好ましい実施形態では、医薬組成物は、処方１〜４から選択される。
処方１：
アトロピン硫酸塩 ０．００５％〜０．０２％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
塩化ベンザルコニウム ０．０１％
リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．２５％
リン酸水素二ナトリウム ０．００２５％
及び、水 残部
処方２：
アトロピン硫酸塩 ０．００５％〜０．０２％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １％
ヒアルロン酸ナトリウム ２％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
塩化ベンザルコニウム ０．０１％
リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．２５％
リン酸水素二ナトリウム ０．００２５％
及び、水 残部
処方３：
アトロピン硫酸塩 ０．００５％〜０．０１％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １％
プロピレングリコール ０．３％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
塩化ベンザルコニウム ０．０１％
ホウ酸 １．８％
及び、水 残部
処方４：
アトロピン硫酸塩 ０．００５％〜０．０１％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １％
エデト酸二ナトリウム ０．０１％
ホウ酸 １．８％
及び、水 残部
別の態様では、本出願は、上述の医薬組成物を調製するための方法であって、
増粘剤を、６０℃〜９０℃（例えば、７０℃〜９０℃、８０℃〜９０℃）の水中で拡散及び膨潤させ、２０℃〜３０℃（例えば、２０℃〜２５℃）の水を補充して溶解させて、液体ａを得るステップと、
ｐＨ調整剤、錯化剤、静菌剤、及び任意選択の浸透圧調節剤を６０℃〜８０℃（例えば、６５℃〜８０℃、６５℃〜７５℃）の水に個別に溶解させ、３０℃未満（例えば、室温）に冷却し、アトロピン硫酸塩を加えて、溶解後に液体ｂを得るステップと、
液体ａ及び液体ｂを混合し、残部の水を加えて、医薬組成物を得るステップとを含み、
任意選択で、得られた医薬組成物をろ過する、好ましくは得られた医薬組成物を０．２２μｍのろ過膜でろ過するステップをさらに含む、方法を提供する。
別の態様では、本出願は、視力欠陥（近視、特に子供又は青年の近視など）の予防及び／又は治療のための医薬の製造における医薬組成物の使用をさらに提供する。
市販の有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩Ｂ１６０９０３の、ＨＰＬＣ分析スペクトルを示す。 市販の有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩Ｂ１６０９０３の精製後に得られる１６０９０３−Ｐ０１の、ＨＰＬＣ分析スペクトルを示す。
本発明の実施形態を実施例とともに以下に詳細に記載するが、下記の例は、本発明を例示するためだけに使用され、本発明の範囲を限定するものと考えてはならないことを当業者は理解されよう。実施例中に特定の条件が示されない場合、従来の条件、又は製造業者が推奨する条件に従って実施されたい。製造業者を示さずに使用される試薬又は機器は、すべて市販品として購入できる従来の製品であり、実施例中で検出方法が示されない試験は、当該技術分野で一般式な方法で実施されるか、又は「Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｃｈｉｎａ」（２０１５ Ｅｄｉｔｉｏｎ）に規定されている検出方法を参照して実施される。
有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩におけるそれぞれの不純物のコード及び構造は、下記のとおりである。
Figure 2022501437
実施例１：アトロピン硫酸塩バルク薬物の精製
純度９９％超の市販の有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩Ａ又はＢを、６０−メッシュ微粉砕機に入れ、徐々に微粉砕してふるいにかけ、ふるいの下の原材料を後で使用するために回収した。５０ｇの微粉砕した有効医薬成分を取って、３０００ｍＬの三つ口フラスコに入れ、２０倍量の無水アセトンを加え、３時間の間４０℃で撹拌してスラリー洗浄を実施し、次いで吸引ろ過にかけて湿った生成物１を得た。この湿った生成物１を取って、３０００ｍＬの三つ口フラスコに入れ、１５倍量の５％アセトン水溶液を加え、４時間の間４０℃で撹拌してスラリー洗浄を実施し、次いで吸引ろ過にかけて湿った生成物２を得た。この湿った生成物２を取って、１０００ｍＬの三つ口フラスコに入れ、１０倍量のアセトンを加え、１．５時間の間５℃で撹拌してスラリー洗浄を実施し、次いで吸引ろ過にかけ、６時間の間減圧下で乾燥して、収率８２％で４１ｇのアトロピン硫酸塩を得た。不純物のＨＰＬＣ分析を実施し、結果を図１〜２及び表１〜２に示した。
ＨＰＬＣ分析は、下記の方法によって実施した。
上記生成物の試料を取り、移動相Ａを加えて溶解及び希釈し、１ｍｌあたり生成物１ｍｇの濃度の溶液を、試料溶液として得た。適量の試料溶液を取り、移動相Ａを加えて溶解及び希釈し、１ｍｌあたりアトロピン硫酸塩１μｇの濃度の溶液を、対照溶液として得た。別の適量のアトロピン硫酸塩及び不純物Ｂを取り、移動相を加えて溶解及び希釈し、濃度が１ｍｌあたり約１μｇ／ｍｌの不純物Ｂ及び約１ｍｇ／ｍｌのアトロピン硫酸塩の混合溶液を、系安定性試験溶液として得た。分析は、高性能液体クロマトグラフィー（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｒｕｌｅｓ ０５１２、Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、２０１５ Ｅｄｉｔｉｏｎ）に従って実施し、オクタデシルシラン結合シリカゲルを、高性能液体クロマトグラフィーの充填剤（３μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）として使用した。［６０６ｍｌの３．５ｇ／Ｌリン酸二水素カリウム溶液（リン酸を用いてｐＨ３．３に調整）及び３２０ｍｌのアセトニトリルの混合溶液］（１．７ｇのラウリル硫酸ナトリウムを含有する）を、移動相Ａとして使用し、アセトニトリルを移動相Ｂとして使用し、勾配溶離を下記表に従って実施して、検出波長は、２１０ｎｍであった。１０μｌの系安定性試験溶液を正確に取り、液体クロマトグラフに注入したが、アトロピン硫酸塩と不純物Ｂのピーク分離度は、２．０未満であってはならない。１０μｌの対照溶液及び１０μｌの試料溶液を正確に取り、液体クロマトグラフに注入した。
Figure 2022501437
試料溶液のクロマトグラムに不純物のピークがあった場合、その相対保持時間が０．２５以前の不純物ピークは差し引くべきであり、不純物Ａ、不純物Ｂ、不純物Ｃ、不純物Ｊ及び不純物Ｋのピーク面積（相対保持時間及び補正係数については、下記表を参照されたい）は、対照溶液（０．１％）の主要なピーク面積より大きくなるべきではなく、他の単一の不純物のピーク面積は、対照溶液（０．１％）の主要なピーク面積より大きくなるべきではなく、不純物のピーク面積の合計は、対照溶液の主要なピーク面積の５倍（０．５％）より大きくなるべきではない。試料溶液のクロマトグラムで、クロマトグラフのピークが対照溶液の主要なピーク面積の０．５倍未満であるピーク面積は、無視すべきである。
Figure 2022501437
Figure 2022501437
Figure 2022501437
実施例２〜実施例６
表３の処方／配合に従って、アトロピン眼科用製剤を下記の調製方法によって調製した。
調製方法：
（１）１０ｇの８０℃〜９０℃の注入水を取り、規定量のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムを注入水に加え、充分に拡散及び膨潤させ、３０℃未満の温度の注入水を補充して２０ｇにし、撹拌して溶解させ、後で使用するための透明な溶液を得た。
（２）５０ｇの６５℃〜７５℃の温度の注入水を取り、規定量のリン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを、順次加えて溶解し、静置して３０℃未満に冷却し、実施例１の方法に従って精製した規定量のアトロピン硫酸塩を加えて、撹拌して溶解した。
（３）（１）で得たヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液及び（２）で得た溶液を均一に混合した。
（４）（３）で得た混合溶液に、水を補充して合計量を１００ｇにし、均一に撹拌し、０．２２μｍろ過膜のろ過によって無菌化して、瓶詰めした。
Figure 2022501437
実施例７〜実施例９
対応する表４の処方／配合に従って、アトロピン眼科用製剤を下記の調製方法によって調製した。
調製方法：
（１）１０ｇの８０℃〜９０℃の注入水を取り、規定量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを注入水に加えて十分に拡散及び膨潤させ、３０℃未満の温度の注入水を補充して２０ｇにし、撹拌して溶解させ、後で使用するための透明な溶液を得た。
（２）５０ｇの６５℃〜７５℃の温度の注入水を取り、規定量のホウ酸、エデト酸二ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを順次加えて溶解し、静置して３０℃未満に冷却して、実施例１の方法に従って精製した規定量のアトロピン硫酸塩を加えて、撹拌して溶解した。
（３）（１）で得たヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液、及び（２）で得た溶液を均一に混合した。
（４）（３）で得た混合溶液に、水を補充して合計量を１００ｇにし、均一に撹拌し、０．２２μｍろ過膜のろ過によって無菌化して、瓶詰めした。
Figure 2022501437
比較例１〜比較例５
対応する表３の処方／配合に従って、アトロピン眼科用製剤を、下記の調製方法によって調製した。
調製方法：
（１）１０ｇの８０℃〜９０℃の注入水を取り、規定量のヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒアルロン酸ナトリウムを注入水に加え、十分に拡散及び膨潤させ、３０℃未満の温度の注入水を補充して２０ｇにし、撹拌して溶解させ、後で使用するための透明な溶液を得た。
（２）５０ｇの６５℃〜７５℃の温度の注入水を取り、規定量のリン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを順次加えて溶解し、静置して３０℃未満に冷却し、規定量の有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩Ｂ１６０９０３を加え、撹拌して溶解させた。
（３）（１）で得たヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液、及び（２）で得た溶液を、均一に混合した。
（４）水を補充して合計量を１００ｇにし、均一に撹拌し、０．２２μｍろ過膜のろ過によって無菌化して、瓶詰めした。
比較例６〜比較例８
対応する表４の処方／配合に従って、アトロピン眼科用製剤を、下記の調製方法によって調製した。
調製方法：
（１）１０ｇの８０℃〜９０℃の注入水を取り、規定量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを注入水に加え、十分に拡散及び膨潤させ、３０℃未満の温度の注入水を補充して２０ｇにし、撹拌して溶解させ、後で使用するための透明な溶液を得た。
（２）５０ｇの６５℃〜７５℃の温度の注入水を取り、規定量のホウ酸、エデト酸二ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを順次加えて溶解し、静置して３０℃未満に冷却し、規定量の有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩Ｂ１６０９０３を加え、撹拌して溶解させた。
（３）（１）で得たヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液、及び（２）で得た溶液を、均一に混合した。
（４）（３）で得た混合溶液に、水を補充して合計量を１００ｇにし、均一に撹拌し、０．２２μｍろ過膜のろ過によって無菌化して、瓶詰めした。
実験例１：精製した有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩の加速安定性実験
実施例１で精製した有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩（バッチ番号：１６０９０３−Ｐ０１）を取り、包装して（医薬品用の低密度ポリエチレン袋を内層として、アルミニウム製筒を外層として用い、樹脂で封止した）、４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％の条件下で貯蔵し、製品の変化を０か月、１か月、２か月、３か月、及び６か月目でそれぞれ観察した。結果を表５に示した。
Figure 2022501437
実験例１：低濃度アトロピン眼科用製剤の安定性の比較実験
実施例２〜９及び比較例１〜８で得られたアトロピン眼科用製剤を取り、４０℃±２℃、相対湿度２５％±５％の条件下で貯蔵し、有効成分の含有量及び主要分解物の不純物Ｃの含有量を、０か月、１か月、２か月、３か月、及び６か月目でそれぞれ試験した。結果を表６に示した。
有効成分の含有量の測定方法は、以下のとおりである。約０．５ｇの眼科用製剤を取り、正確に量って、４０ｍｌの無水酢酸を加えて溶解させ、続いて１〜２滴のクリスタルバイオレット指示薬溶液を加え、溶液が純粋な青色に見えるまで過塩素酸滴定薬（０．１ｍｏｌ／Ｌ）で滴定し、滴定結果をブランク試験で補正した。各１ｍｌの過塩素酸滴定薬（０．１ｍｏｌ／Ｌ）は、６７．６８ｍｇの（Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３）２・Ｈ２ＳＯ４に相当した。
不純物Ｃの含有量を、実施例１のＨＰＬＣ法を参照して測定した。
Figure 2022501437
表６のデータからわかるように、本出願のアトロピン硫酸塩を使用して調製した低濃度眼科用製剤は従来のプロセスで調製した製品と比較して、有効成分の分解速度が大幅に遅くなり、主要分解物である不純物Ｃの含有量が大幅に低減したことを示しており、低濃度アトロピン硫酸塩眼科用製剤の安定性が大幅に改善し、製品の品質が向上し、製品の貯蔵寿命が効果的に延長した。
本発明の特定の実施態様を詳細に記載してきたが、当業者は、開示されているすべての教示に従って本発明の技術的解決策の詳細に対して種々の改変及び代用を施すことが可能であり、これらの変更はすべて本発明の保護範囲内にある。本発明の全範囲は、添付の特許請求の範囲及びその任意の均等物によって与えられる。

Claims (12)

  1. アトロピン硫酸塩製剤の安定性を改善するための方法であって、有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩の総不純物の含有量を≦０．２５％（例えば、≦０．２％、≦０．１５％、≦０．１％、≦０．０５％、又は検出不能）、及び／又は単一不純物の含有量を≦０．０５％（例えば、≦０．０１％、又は検出不能）に制御し；好ましくは、製剤が、眼科用液体製剤（例えば、点眼剤）であり；さらに好ましくは、製剤が、０．００１％〜０．１％（好ましくは、０．００５％〜０．０５％）のアトロピン硫酸塩濃度を有することを特徴とする、方法。
  2. アトロピン硫酸塩を精製するための方法であって、
    有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩を、スラリー洗浄用溶媒ａ、スラリー洗浄用溶媒ｂ及びスラリー洗浄用溶媒ｃでそれぞれスラリー洗浄するステップを含み、
    スラリー洗浄用溶媒ａが、低極性溶媒、例えば、アセトン、エタノール−アセトン混合溶媒、ジエチルエーテル、エタノール−ジエチルエーテル混合溶媒、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、石油エーテル（例えば、石油エーテル（６０〜９０）、石油エーテル（９０〜１２０））又はそれらのいずれかの組合せであり；好ましくは、スラリー洗浄用溶媒ａが、アトロピン硫酸塩１グラムあたり３〜３０ｍｌ（例えば、５、１０、１５又は２０ｍｌ）のスラリー洗浄用溶媒ａが加えられる量で使用され；好ましくは、スラリー洗浄が、０℃〜５０℃（例えば、室温又は４０℃）で実施され；好ましくは、スラリー洗浄が、０．５〜６時間（例えば、３時間）の間実施され、
    スラリー洗浄用溶媒ｂが、アセトン−水混合溶媒（水の体積は２％〜１０％を占め、例えば、５％を占める）であり；好ましくは、スラリー洗浄用溶媒ｂが、アトロピン硫酸塩１グラムあたり５〜２０ｍｌ（例えば、１０又は１５ｍｌ）のスラリー洗浄用溶媒ｂが加えられる量で使用され；好ましくは、スラリー洗浄が、０℃〜５０℃（例えば、室温又は４０℃）で実施され；好ましくは、スラリー洗浄が、０．５〜６時間（例えば、４時間）の間実施され、
    スラリー洗浄用溶媒ｃが、低極性溶媒、例えば、エタノール−アセトン混合溶媒、エタノール−ジエチルエーテル混合溶媒、アセトン、又はそれらのいずれかの組合せであり；好ましくは、スラリー洗浄用溶媒ｃが、アトロピン硫酸塩１グラムあたり３〜３０ｍｌ（例えば、５又は１０ｍｌ）のスラリー洗浄用溶媒ｃが加えられる量で使用され；好ましくは、スラリー洗浄が、０℃〜室温（例えば、１０℃）で実施され；好ましくは、スラリー洗浄が、０．５〜６時間（例えば、１．５時間）の間実施される、方法。
  3. スラリー洗浄の前に、有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩を微粉砕するステップをさらに含み；好ましくは、方法が、微粉砕した有効医薬成分であるアトロピン硫酸塩を３０〜１００メッシュふるいに通すステップをさらに含み、
    好ましくは、スラリー洗浄の後に、方法が、ろ過及び／又は乾燥するステップをさらに含み；好ましくは、ろ過が、吸引ろ過、加圧ろ過及びスピンろ過から選択され；好ましくは、乾燥が、減圧下での乾燥である、請求項２に記載の方法。
  4. 請求項２又は３に記載の方法によって調製される；又はその総不純物の含有量が≦０．２５％（例えば、≦０．２％、≦０．１５％、≦０．１％、≦０．０５％、又は検出不能）である、及び／若しくは単一不純物の含有量が≦０．０５％（例えば、≦０．０１％、又は検出不能）である、アトロピン硫酸塩。
  5. 請求項４に記載のアトロピン硫酸塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、好ましくは、医薬組成物が、眼科用液体製剤、例えば点眼剤であり、さらに好ましくは、医薬組成物において、アトロピン硫酸塩の濃度が、０．００１％〜０．１％（好ましくは０．００５％〜０．０５％）の範囲である、医薬組成物。
  6. 医薬組成物の重量組成が、以下：
    アトロピン硫酸塩 ０．００１％〜０．１％（好ましくは、０．００５％〜０．０５％）
    増粘剤 ０．１％〜１０％
    錯化剤 ０．００１％〜０．０５％
    ｐＨ調整剤 医薬組成物のｐＨを３．５〜６．５に調整する量
    及び、水 残部
    のとおりであり、
    任意選択で、医薬組成物が、０．００１％〜０．０５％の静菌剤をさらに含み、
    任意選択で、医薬組成物が、０．１％〜２％の浸透圧調節剤をさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 増粘剤が、セルロース誘導体、架橋ポリビニルアルコールピロリドン、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、及びそれらのいずれかの組合せから選択され、好ましくは、セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらのいずれかの組合せから選択され、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；好ましくは、医薬組成物中の増粘剤が、０．５％〜１０％、例えば、０．５％〜８％、０．５％〜５％、０．５％〜３％、又は１％〜３％の重量含有量を有し、
    好ましくは、錯化剤が、エデト酸、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸カルシウムナトリウム、好ましくはエデト酸二ナトリウムから選択され；好ましくは、医薬組成物中の錯化剤が、０．００５％〜０．０５％、例えば、０．００５％〜０．０３％、０．００５％〜０．０２％、０．００５％〜０．０１％、又は０．００８％〜０．０１％の重量含有量を有し、
    好ましくは、静菌剤が、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンザルコニウム、臭化セトリモニウム、フェノキシエタノール、フェネチルアルコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル静菌剤、及びそれらのいずれかの組合せから選択され、好ましくは、静菌剤が、塩化ベンザルコニウム及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はそれらのいずれかの組合せから選択される１つであり、より好ましくは、塩化ベンザルコニウムであり；好ましくは、医薬組成物中の静菌剤が、０．００５％〜０．０３％、例えば、０．００５％〜０．０２％、０．００６％〜０．０２％、０．００６％〜０．０１２％、又は０．００８％〜０．０１％の重量含有量を有し、
    好ましくは、ｐＨ調整剤が、炭酸緩衝系、ホスフェート緩衝系、クエン酸緩衝系、酢酸緩衝系、バルビツール酸緩衝系、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝系、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及びそれらの塩から選択される１つ又は複数であり、好ましくは、ホウ酸及びホスフェート緩衝系（例えば、リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム緩衝系、リン酸二水素カリウム−リン酸水素二カリウム緩衝系）であり；好ましくは、医薬組成物中のｐＨ調整剤は、医薬組成物が、４．０〜６．０、例えば４．５〜５．５のｐＨを有するようにする含有量を有し、
    好ましくは、浸透圧調節剤が、塩化ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、及びそれらのいずれかの組合せから選択され；好ましくは、プロピレングリコールであり；好ましくは、医薬組成物中の浸透圧調節剤が、０．１％〜１％、０．１％〜０．５％、又は０．１％〜０．３％の重量含有量を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 処方１〜４：
    処方１：
    アトロピン硫酸塩 ０．００５％〜０．０２％
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース １％
    エデト酸二ナトリウム ０．０１％
    塩化ベンザルコニウム ０．０１％
    リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．２５％
    リン酸水素二ナトリウム ０．００２５％
    及び、水 残部
    処方２：
    アトロピン硫酸塩 ０．００５％〜０．０２％
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース １％
    ヒアルロン酸ナトリウム ２％
    エデト酸二ナトリウム ０．０１％
    塩化ベンザルコニウム ０．０１％
    リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．２５％
    リン酸水素二ナトリウム ０．００２５％
    及び、水 残部
    処方３：
    アトロピン硫酸塩 ０．００５％〜０．０１％
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース １％
    プロピレングリコール ０．３％
    エデト酸二ナトリウム ０．０１％
    塩化ベンザルコニウム ０．０１％
    ホウ酸 １．８％
    及び、水 残部
    処方４：
    アトロピン硫酸塩 ０．００５％〜０．０１％
    ヒドロキシプロピルメチルセルロース １％
    エデト酸二ナトリウム ０．０１％
    ホウ酸 １．８％
    及び、水 残部
    から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物を調製するための方法であって、
    増粘剤を、６０℃〜９０℃（例えば、７０℃〜９０℃、８０℃〜９０℃）の水中で拡散及び膨潤させ、２０℃〜３０℃（例えば、２０℃〜２５℃）の水を補充して溶解させて、液体ａを得るステップと、
    ｐＨ調整剤、錯化剤、静菌剤、及び任意選択の浸透圧調節剤を６０℃〜８０℃（例えば、６５℃〜８０℃、６５℃〜７５℃）の水に個別に溶解させ、３０℃未満（例えば、室温）に冷却し、アトロピン硫酸塩を加えて、溶解後に液体ｂを得るステップと、
    液体ａ及び液体ｂを混合し、残部の水を加えて、医薬組成物を得るステップとを含み、
    任意選択で、得られた医薬組成物をろ過する、好ましくは得られた医薬組成物を０．２２μｍのろ過膜でろ過するステップをさらに含む、方法。
  10. 視力欠陥（近視、特に子供又は青年の近視など）の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
  11. 視力欠陥（近視、特に子供又は青年の近視など）を予防及び／又は治療するための方法であって、そのような治療を必要とする対象に、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  12. 視力欠陥（近視、特に子供又は青年の近視など）の予防及び／又は治療における使用のための、請求項６〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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