CN117205150A

CN117205150A - 硫酸阿托品注射液及其作为m胆碱受体阻滞剂的用途

Info

Publication number: CN117205150A
Application number: CN202311374402.3A
Authority: CN
Inventors: 李乐; 王婧; 马晓宇; 舒翠华; 涂佩华; 何平
Original assignee: Hunan Dongting Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hunan Dongting Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2023-10-23
Filing date: 2023-10-23
Publication date: 2023-12-12

Abstract

本发明涉及硫酸阿托品注射液及其作为M胆碱受体阻滞剂的用途。一方面，本发明涉及一种硫酸阿托品注射液，其中包含：硫酸阿托品、氯化钠、酸碱调节剂例如稀盐酸、注射用水。该注射液的pH值为3.5~5.5，其每1ml药液中硫酸阿托品的量为0.5~10mg，其每瓶中的药液体积为1~5ml。还提供了制备该注射液的方法，以及该注射液在制备作为M胆碱受体阻滞剂的药物中的用途，所述药物用于：各种内脏绞痛如胃肠绞痛及膀胱刺激症状；全身麻醉前给药、严重盗汗和流涎症；迷走神经过度兴奋所致的窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心失常；抗休克；解救有机磷酸酯类中毒。

Description

硫酸阿托品注射液及其作为M胆碱受体阻滞剂的用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种M胆碱受体阻滞剂的液体组合物，尤其是涉及一种作为M胆碱受体阻滞剂的硫酸阿托品的液体组合物，尤其是涉及硫酸阿托品注射液以及其制备方法，还涉及该硫酸阿托品注射液及其作为M胆碱受体阻滞剂的用途。

背景技术

硫酸阿托品，Atropine Sulfate，为(±)-α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物，其分子式为：(C₁₇H₂₃NO₃)₂·H₂SO₄·H₂O，分子量为：694.84，化学结构式为：

硫酸阿托品为典型的M胆碱受体阻滞剂，除一般的抗M胆碱作用解除胃肠平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、扩大瞳孔、升高眼压、视力调节麻痹、心率加快、支气管扩张等外，大剂量时能作用于血管平滑肌，扩张血管、解除痉挛性收缩，改善微循环。此外，硫酸阿托品能兴奋或抑制中枢神经系统，具有一定的剂量依赖性。对心脏、肠和支气管平滑肌作用比其他颠茄生物碱更强而持久。

诸多版本的《中国药典》均收载了硫酸阿托品的原料药以及其注射液以及片剂、眼膏等剂型，其中注射液作为临床常用的药物，2020年版《中国药典》收载了9个规格的硫酸阿托品注射液，分别为(1)1ml：0.5mg、(2)1ml：1mg、(3)1ml：2mg、(4)1ml：5mg、(5)1ml：10mg、(6)2ml：1mg、(7)2ml：5mg、(8)2ml：10mg、(9)5ml：25mg，上述各规格，从活性成分的浓度角度讲，每1ml包含0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg的硫酸阿托品，即活性药物的百分浓度为0.1~1%。

2020年版《中国药典》收载的硫酸阿托品原料药规定其有关物质限度即总杂质量应小于1.0%，而在硫酸阿托品注射液项下规定在相同HPLC测定方法下其有关物质限度即总杂质量应小于3.0%，而片剂和眼膏剂(软膏)不检查有关物质，这表明，硫酸阿托品注射液存在杂质增长的现象。在各种对硫酸阿托品注射液进行有关物质检查的HPLC方法中，已知注射液制备和/或贮藏过程中会明显增长的典型杂质是(2RS)-3-羟基-2-苯基丙酸，亦称托品酸，人们通常亦称其为杂质C，其化学结构式如下：

杂质C。

在对市售硫酸阿托品原料药进行常规检测中，已经发现该杂质C的检出量非常低，例如欧洲药典EP10.0和美国药典USP43收载的硫酸阿托品原料药规定其杂质C的限度小于0.2%，亦印证了原料药中杂质C的低含量。可见，《中国药典》将硫酸阿托品注射液的总杂质定到高达3.0%的宽松标准，表明注射液中的杂质存在显著增长的可能，并且若干文献资料已表明硫酸阿托品注射液或溶液制剂中显著增长的杂质指向杂质C。

现有技术已公开了一些制备硫酸阿托品液体制剂例如注射液的方法。例如，CN104555869A(中国专利申请号：201310491800.3，辅仁)公开了一种硫酸阿托品注射液生产工艺，其具体方法为：使硫酸阿托品注射液灌封工序在百级层流下无菌操作，取消灭菌环节，药液经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，按灌封岗位操作规程灌封，随时检查封口质量；每隔60分钟抽查一次装量、可见异物及残氧量，装量控制为1.00ml~1.10ml/支，残氧量≤2.0%。

CN115869247A(中国专利申请号：202111126322.7，金耀)公开了一种硫酸阿托品注射液及其制备方法。该硫酸阿托品注射液由硫酸阿托品、氯化钠和水组成，其特征在于每10000ml注射液中含有硫酸阿托品5g，氯化钠含量为80-105g，制备方法中药液配制和灌封过程增加了充氮工艺，使注射液中溶解氧量≤2.0mg/L。据信该发明旨在提供一种新的硫酸阿托品注射液及其制备方法，运用精准的数据控制硫酸阿托品注射液的有关物质，在提高临床疗效和安全性的同时，精简工艺工序，更适合工业生产。

CN115177584A(中国专利申请号：202210825776.1，海通)公开了一种硫酸阿托品注射液的制备方法，包括在配制硫酸阿托品注射液前，使用依地酸二钠溶液冲洗配液系统的步骤。据信该发明无需额外在硫酸阿托品注射液中添加稳定剂，通过配液方法的改良，成功制得了杂质含量低、稳定性优异的硫酸阿托品注射液。

CN115887368A(中国专利申请号：202211570263.7，博志)公开了一种新型硫酸阿托品注射液生产工艺，包括如下步骤：对制备硫酸阿托品注射液的工具及设备进行集中消毒；取所需总体积95~98%的注射用水，冷却至30~50℃以下，然后在注射用水中加入pH调节剂，使其PH值维持在4.0~4.1；在配比容器中加入惰性气体。据信该发明控制配制硫酸阿托品的pH值范围为4.0~4.1，通过试验可知硫酸阿托品注射液pH值低于2.5和高于6.0时其降解的速度明显上升，控制配液温度范围30~50℃，可以减少硫酸阿托品的水解量，减少生产耗能和成本，通过对配制过程中惰性气体的流量，保护硫酸阿托品注射液与氧气的接触，减少其氧化杂质，提升产品质量且产品质量更加稳定，在满足产品质量要求下可明显降低生产成本和耗能。

CN114129511A(中国专利申请号：202111484936.2，润弘)公开了一种具有改进稳定性的硫酸阿托品注射液，包括硫酸阿托品0.5mg/ml，氯化钠9mg/ml，依地酸二钠0.1-0.15mg/ml，盐酸适量，余量为注射用水。据信该发明具有改进稳定性的硫酸阿托品注射液，克服了传统处方稳定性差的难题，能够大幅度降低杂质含量，大大提高硫酸阿托品注射液的稳定性。

CN116098859A(中国专利申请号：202111326807.0，远大)公开了一种预充式硫酸阿托品注射液及其生产工艺，包括如下步骤：按处方量将硫酸阿托品和氯化钠溶于温度＜35℃的注射用水中，得到药液；硫酸阿托品溶解过程中控制pH为4.0±0.2；将药液过滤后灌装入预充式注射器；将灌装好药液的预充式注射器置于115~121℃的通风干燥式灭菌器中灭菌8~30min，即得到最终产品。据信该发明一方面在配制药液过程中通过控制pH，避免硫酸阿托品酯键结构在碱性条件下易水解，一方面在高温灭菌的过程中控制温度及时间，避免高温分解产生杂质，将最终产品的杂质含量和pH值稳定在一定范围内，使产品在长时间储存之后仍能符合标准要求。

CN115721605A(中国专利申请号：202111013425.2，倍特)公开了一种硫酸阿托品液体制剂及其制备方法，该硫酸阿托品液体制剂包括以下物质：硫酸阿托品、氯化钠、硫酸和注射用水。该发明的硫酸阿托品液体制剂不含抗氧剂和络合剂，安全性良好。据信该发明通过EDTA-2Na前处理生产设备，降低药液直接接触设备中引入的金属离子水平，实现灭菌前药液中金属离子控制要求：Fe<52ng/ml，并且通过对配液温度、pH值溶解氧含量等条件限制使得硫酸阿托品液体制剂中的杂质水平较低，稳定性良好。

CN109358125A(中国专利申请号：201811277295.1，创新)公开了一种硫酸阿托品原料药杂质的HPLC检测方法，所述方法包括下述步骤：配制供试品溶液、对照溶液、流动相；所述流动相包括流动相A和流动相B；所述流动相A为磷酸盐缓冲液-乙腈，所述流动相B为磷酸盐缓冲液-乙腈；色谱条件准备；HPLC系统适用性试验测定；硫酸阿托品原料药杂质测定及色谱图分析。据信该发明具有快速简便、灵敏度高、准确可靠的优点。

CN115702879A(中国专利申请号：202210866788.9，康弘)公开了一种硫酸阿托品滴眼液，其由以下各部分组成：0.01-0.05wt%硫酸阿托品；0.10-0.30wt%羟丙甲纤维素；0.035-0.285wt%磷酸二氢钠；0.55-0.86wt%氯化钠；0.01-0.10wt%乙二胺四乙酸；pH调整为4.5-5.5；注射用水，适量。据信该发明滴眼液稳定性好，对眼部刺激小、且便于生产的硫酸阿托品滴眼液。尤其是所述滴眼液在高温、高湿、沸水浴等条件下降解杂质及总杂含量均能得到有效控制，具有良好的稳定性。

CN110934816A(中国专利申请号：201811112830.8，兴齐)公开了一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法，其特征在于，所述硫酸阿托品原料药总杂质含量≤0.25%和/或单杂含量≤0.05%，以及制备所述眼用制剂的方法和由此制得的阿托品眼用制剂及其在制备预防和/或治疗视力缺陷的药物中的用途。

然而，现有技术方法制备的硫酸阿托品液体制剂尤其是注射液包括某些市售硫酸阿托品注射液在相关杂质尤其是杂质C的控制方面仍然有待改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有优良性能的硫酸阿托品液体药物组合物，例如具有优良稳定性的硫酸阿托品液体药物组合物例如硫酸阿托品注射液，本发明的另一目的是提供制备该硫酸阿托品液体药物组合物例如硫酸阿托品注射液的方法，本发明的再一目的在于提供本发明所制得的硫酸阿托品液体药物组合物例如硫酸阿托品注射液在制备用于作为M胆碱受体阻滞剂的药物中的用途。已经出人预料的发现，通过使用本发明方法来制备硫酸阿托品液体药物组合物例如硫酸阿托品注射液，呈现出一种或者多种如本文上下文所述优良效果。

为此，本发明第一方面提供了一种硫酸阿托品注射液，其中包含：硫酸阿托品、氯化钠、酸碱调节剂例如稀盐酸、注射用水。

根据本发明第一方面的硫酸阿托品注射液，其pH值为3.5~5.5，例如为3.5~5.0。

根据本发明第一方面的硫酸阿托品注射液，其用中硼硅玻璃安瓿密封包装。

根据本发明第一方面的硫酸阿托品注射液，其每1ml药液中硫酸阿托品的量为0.5~10mg。

根据本发明第一方面的硫酸阿托品注射液，其每瓶中的药液体积为1~5ml，例如1~3ml，例如1~2ml。

根据本发明第一方面的硫酸阿托品注射液，其每瓶中的硫酸阿托品量为0.5~10mg。

根据本发明第一方面的硫酸阿托品注射液，其每1ml药液中包含：硫酸阿托品0.5~10mg、氯化钠8~10mg例如8.5~9.5mg例如8.8~9.2mg、酸碱调节剂例如稀盐酸适量使药液pH值为3.5~5.5例如为3.5~5.0、注射用水至全量。

根据本发明第一方面的硫酸阿托品注射液，其组成为：

硫酸阿托品0.5mg、氯化钠9mg、稀盐酸适量调节pH至4.0~4.3、注射用水适量加至1ml；或者，其组成为：

硫酸阿托品1mg、氯化钠9.2mg、稀盐酸适量调节pH至3.7~4.0、注射用水适量加至1ml；或者，其组成为：

硫酸阿托品2mg、氯化钠8.8mg、稀盐酸适量调节pH至4.3~4.6、注射用水适量加至1ml；或者，其组成为：

硫酸阿托品5mg、氯化钠9mg、稀盐酸适量调节pH至4.7~5.0、注射用水适量加至1ml；或者，其组成为：

硫酸阿托品10mg、氯化钠9mg、稀盐酸适量调节pH至4.0~4.3、注射用水适量加至1ml。

根据本发明第一方面的硫酸阿托品注射液，其是按照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

(2)备瓶：将安瓿用纯化水冲洗两次并沥干，使安瓿瓶浸入并灌满浸瓶液，110℃热压处理30min后倾去浸瓶液，使安瓿瓶在洗瓶机内依次用纯化水和注射用水各清洗两次，然后将安瓿瓶转移至隧道烘箱，进行300℃高温干燥灭菌除热原，冷却后备用；所述浸瓶液为用纯化水配制的包含0.4mol/L硫酸和0.3mol/L乙二酸的溶液；

(3)配液：向配液罐内加入配制总量65%~90%的25~40℃注射用水，用稀盐酸调节pH至目标值范围，在搅拌下依次加入批处方量的硫酸阿托品和氯化钠，搅拌至完全溶解后，加注射用水定容并再次用稀盐酸调节药液pH至目标值范围，然后继续搅拌10分钟，药液冷至室温后用聚醚砜材质的0.22μm滤芯循环过滤10分钟；

(4)灌封和灭菌：将药液以1ml/支灌装于安瓿，熔封，在121℃温度下热压灭菌12min，冷却至室温，即得硫酸阿托品注射液。

根据本发明第一方面的硫酸阿托品注射液，其中用于调节pH值的稀盐酸是2M盐酸溶液。

进一步的，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述硫酸阿托品注射液的方法，包括如下步骤：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

根据本发明第二方面的方法，其中用于调节pH值的稀盐酸是2M盐酸溶液。

进一步的，本发明第三方面提供了本发明第一方面任一项所述硫酸阿托品注射液在制备作为M胆碱受体阻滞剂的药物中的用途。

根据本发明第三方面的用途，所述药物用于：各种内脏绞痛如胃肠绞痛及膀胱刺激症状；全身麻醉前给药、严重盗汗和流涎症；迷走神经过度兴奋所致的窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心失常；抗休克；解救有机磷酸酯类中毒。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

硫酸阿托品是一种抗胆碱药，化学式是(C17H23NO3)2·H2SO4·H2O，为无色结晶或白色结晶性粉末，易溶于水。含有苯乙酸和双环[3.2.1]辛酯的结构，是一种M-受体阻断剂。可从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等提取，也可人工合成。常用其水溶性盐类，如硫酸盐、氯化物等。

阿托品易从胃肠道及其他黏膜吸收，也可从眼或少量从皮肤吸收。可迅速分布于全身组织，可透过血-脑脊液屏障，也能通过胎盘。包括乳汁在内的各分泌物中都有微量出现。硫酸阿托品作为一种经典的抗胆碱药，为M-受体阻断剂，主要用于解除平滑肌痉挛，量大可解除小血管痉挛，改善微循环，同时抑制腺体分泌，解除迷走神经对心脏的抑制，使心搏加快、瞳孔散大、眼压升高，兴奋呼吸中枢，解除呼吸抑制。

硫酸阿托品是一种抗胆碱药，主要用于消化道、胆道、泌尿道、子宫等平滑肌痉挛的治疗，也可用于眼科、心血管系统、中枢神经系统等方面。它是从茄科植物颠茄、曼陀罗或莨菪等提取或人工合成的。它可以与乙酰胆碱竞争副交感神经节后纤维突触后膜的乙酰胆碱M-受体，从而拮抗过量乙酰胆碱对突触后膜刺激所引起的毒蕈碱样症状和中枢神经症状。近年来，随着青少年近视率的增加，近视防控成为了一个迫切的问题。在眼科领域，低浓度阿托品眼药水一度被尊为“神药”，因为它是药物控制儿童青少年近视进展方法里的“老大”，已有研究表明阿托品作为非选择性M-胆碱受体阻断药可以有效松弛睫状肌，缓解儿童近视。全球药企兴起低浓度阿托品的研发热潮起源于新加坡国家眼科中心的两个大型临床研究：ATOM1和ATOM2。这两个研究分别比较了不同浓度(1%、0.5%、0.1%、0.01%)的阿托品滴眼液与安慰剂对儿童近视发生率的影响，结果显示，在这四个浓度中，0.01%阿托品滴眼液对近视的控制效果和安全性的平衡最好，全球药企和临床学界也认为0.01%是一个最佳的浓度，可以抑制屈光度以及眼轴的增加，有效延缓近视的发展。

硫酸阿托品可以与乙酰胆碱竞争副交感神经节后纤维突触后膜的乙酰胆碱M-受体，从而拮抗过量乙酰胆碱对突触后膜刺激所引起的毒蕈碱样症状和中枢神经症状。主要用于解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、扩大瞳孔、升高眼压、视力调节麻痹、心率加快、支气管扩张等。大剂量时能作用于血管平滑肌，扩张血管、解除痉挛性收缩，改善微循环。此外还能兴奋或抑制中枢神经系统，具有一定的剂量依赖性。

硫酸阿托品易从胃肠道及其他黏膜吸收，也可从眼或少量从皮肤吸收。可迅速分布于全身组织，可透过血-脑脊液屏障，也能通过胎盘。包括乳汁在内的各分泌物中都有微量出现。主要在肝脏被胆碱酯酶水解为无效的代谢物，并随尿排出。肌注后15~20分钟血药浓度峰值，口服为1~2小时，作用一般持续4~6小时，扩瞳时效更长

临床上，硫酸阿托品主要用于消化道、胆道、泌尿道、子宫等平滑肌痉挛的治疗，也可用于胃肠道功能性疾病如胃肠神经症、胃溃疡、十二指肠溃疡等。在眼科应用方面，可用于扩大瞳孔、视力调节麻痹、降低眼压等。在心血管系统应用方面，可用于心动过速、心律失常等。在中枢神经系统应用方面，可用于帕金森氏病、运动障碍等。在呼吸系统应用方面，可用于支气管哮喘等。在外科应用方面，可用于术前准备或术中辅助，以减少腺体分泌和支气管分泌物。

硫酸阿托品与其他抗胆碱药物如东莨菪碱、氢溴酸西酞普兰等合用可增强其效果；与胆碱能药物如毒扁豆碱、乙酰胆碱等合用可减弱其效果；与除极神经肌肉阻断药如琥珀胆碱等合用可延长其效果；与非除极神经肌肉阻断药如氨基甲酸乙酯等合用可减弱其效果；与抗组胺药如苯海拉明等合用可增加口干和便秘的风险；与抗抑郁药如三环类抗抑郁药等合用可增加抗胆碱能作用的风险；与抗精神病药如苯噻嗪类抗精神病药等合用可增加眼压和尿潴留的风险；与β-受体阻断剂如普萘洛尔等合用可增加心动过缓和房室传导阻滞的风险。

本发明提供的制备硫酸阿托品液体药物组合物尤其是硫酸阿托品注射液，呈现如本文上下文所述的优良效果。

附图说明

图1：空白溶剂记录的液相色谱图。

图2：是杂质C对照品溶液(0.5µg/mL)记录的液相色谱图。

图3：是实施例1注射液记录的液相色谱图。

具体实施方式

本发明所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

在下文中制备硫酸阿托品注射液的具体实例中在写明处方时，以1ml溶液的量表示，但是在实际投料时以每批次25L溶液的中试规模的量投料。为描述方便起见，本发明以制备每瓶1ml分装的量制备硫酸阿托品注射液，药物的典型浓度是1ml：0.5mg，亦可以是每1ml包含0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg的硫酸阿托品的药物浓度。在本发明制备硫酸阿托品注射液的具体实例中，若未另外说明，所用硫酸阿托品原料药为同一批次。在本发明中，若未另外说明，使用的硫酸阿托品原料药购自湖北亨迪药业股份有限公司且符合2020年版中国药典关于硫酸阿托品项下的各项规定。在本发明中，若未另外说明，用于灌装药液的直接接触药品的包装材料是I类中性硼硅玻璃安瓶(通常简称中硼硅玻璃安瓿，1ml，白色，山东药玻，国药包字20170851)。在本发明中，若未另外说明，所用的各种原辅料和生产设施均符合注射剂生产标准或规范。

实施例1：制备硫酸阿托品注射液

处方：硫酸阿托品0.5mg、氯化钠9mg、稀盐酸适量调节pH至4.0~4.3、注射用水适量加至1ml。

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

(3)配液：向配液罐内加入配制总量70%~80%的30~35℃注射用水，用稀盐酸调节pH至目标值范围，在搅拌下依次加入批处方量的硫酸阿托品和氯化钠，搅拌至完全溶解后，加注射用水定容并再次用稀盐酸调节药液pH至目标值范围，然后继续搅拌10分钟，药液冷至室温后用聚醚砜材质的0.22μm滤芯循环过滤10分钟；

上述各工艺操作基本上均为本领域技术人员知晓的常规操作，例如，安瓿瓶在各步骤处置过程中要及时剔除破损安瓿；药液灌封过程中及时抽查灌封装量、可见异物及封口质量；步骤(4)在121℃温度下热压灭菌12min经验证可达目标F₀值≥12，满足常规灭菌要求；步骤(4)所得注射液通过照度范围1000-1500lx的灯检工序以剔除不合格品(含外观、装量、可见异物等不合格品)；启动安瓿自动检漏机，将待检品逐盘放入进瓶网带，开始100%检漏工作，通过这些处置能够剔除外在不合格的产品；另外，用于调节pH值的稀盐酸可以是浓度1~5M的盐酸溶液，在本发明中若未另外说明均是使用2M盐酸溶液。

实施例2：制备硫酸阿托品注射液

处方：硫酸阿托品1mg、氯化钠9.2mg、稀盐酸适量调节pH至3.7~4.0、注射用水适量加至1ml。

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

(3)配液：向配液罐内加入配制总量80%~90%的27~33℃注射用水，用稀盐酸调节pH至目标值范围，在搅拌下依次加入批处方量的硫酸阿托品和氯化钠，搅拌至完全溶解后，加注射用水定容并再次用稀盐酸调节药液pH至目标值范围，然后继续搅拌10分钟，药液冷至室温后用聚醚砜材质的0.22μm滤芯循环过滤10分钟；

实施例3：制备硫酸阿托品注射液

处方：硫酸阿托品2mg、氯化钠8.8mg、稀盐酸适量调节pH至4.3~4.6、注射用水适量加至1ml。

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

(3)配液：向配液罐内加入配制总量65%~75%的35~40℃注射用水，用稀盐酸调节pH至目标值范围，在搅拌下依次加入批处方量的硫酸阿托品和氯化钠，搅拌至完全溶解后，加注射用水定容并再次用稀盐酸调节药液pH至目标值范围，然后继续搅拌10分钟，药液冷至室温后用聚醚砜材质的0.22μm滤芯循环过滤10分钟；

实施例4：制备硫酸阿托品注射液

处方：硫酸阿托品5mg、氯化钠9mg、稀盐酸适量调节pH至4.7~5.0、注射用水适量加至1ml。

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

(3)配液：向配液罐内加入配制总量75%~85%的30~35℃注射用水，用稀盐酸调节pH至目标值范围，在搅拌下依次加入批处方量的硫酸阿托品和氯化钠，搅拌至完全溶解后，加注射用水定容并再次用稀盐酸调节药液pH至目标值范围，然后继续搅拌10分钟，药液冷至室温后用聚醚砜材质的0.22μm滤芯循环过滤10分钟；

实施例5：制备硫酸阿托品注射液

处方：硫酸阿托品10mg、氯化钠9mg、稀盐酸适量调节pH至4.0~4.3、注射用水适量加至1ml。

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

实施例6：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

(2)备瓶：将安瓿用纯化水冲洗两次并沥干，使安瓿瓶浸入并灌满浸瓶液，110℃热压处理30min后倾去浸瓶液，使安瓿瓶在洗瓶机内依次用纯化水和注射用水各清洗两次，然后将安瓿瓶转移至隧道烘箱，进行300℃高温干燥灭菌除热原，冷却后备用；所述浸瓶液为用纯化水配制的包含0.4mol/L硫酸的溶液；

实施例7：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

实施例8：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

实施例9：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

(2)备瓶：将安瓿用纯化水冲洗两次并沥干，使安瓿瓶浸入并灌满浸瓶液，110℃热压处理30min后倾去浸瓶液，使安瓿瓶在洗瓶机内依次用纯化水和注射用水各清洗两次，然后将安瓿瓶转移至隧道烘箱，进行300℃高温干燥灭菌除热原，冷却后备用；所述浸瓶液为用纯化水配制的包含0.6mol/L硫酸的溶液；

实施例10：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

实施例11：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

(2)备瓶：将安瓿用纯化水冲洗两次并沥干，使安瓿瓶浸入并灌满浸瓶液，110℃热压处理30min后倾去浸瓶液，使安瓿瓶在洗瓶机内依次用纯化水和注射用水各清洗两次，然后将安瓿瓶转移至隧道烘箱，进行300℃高温干燥灭菌除热原，冷却后备用；所述浸瓶液为用纯化水配制的包含0.3mol/L乙二酸的溶液；

实施例12：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

实施例13：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

实施例14：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

(2)备瓶：将安瓿用纯化水冲洗两次并沥干，使安瓿瓶浸入并灌满浸瓶液，110℃热压处理30min后倾去浸瓶液，使安瓿瓶在洗瓶机内依次用纯化水和注射用水各清洗两次，然后将安瓿瓶转移至隧道烘箱，进行300℃高温干燥灭菌除热原，冷却后备用；所述浸瓶液为用纯化水配制的包含0.5mol/L乙二酸的溶液；

实施例15：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

实施例16：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

(2)备瓶：使安瓿瓶在洗瓶机内依次用纯化水和注射用水各清洗两次，然后将安瓿瓶转移至隧道烘箱，进行300℃高温干燥灭菌除热原，冷却后备用；

实施例17：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

实施例18：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

实施例19：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

实施例20：制备硫酸阿托品注射液

制法：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

试验例1：工艺监测

分别取实施例1~5之步骤(2)经高温干燥灭菌除热原处置好后备用的安瓿瓶10支，每瓶加1ml注射用水，超声处置15min后，全并添加的注射用水，作为供试品溶液；精密称取乙二酸对照品14mg，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(1)(56µg/ml)；精密量取对照品溶液(1)1ml，置100ml量瓶中用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(2)(0.56µg/ml)；取硝酸钠12.5mg置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取2ml与对照品溶液(1)25ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液；照高效液相色谱法(通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(Welch Ultimate AQ-C18柱，250mm×4.6mm，5µm)，以缓冲液[取氢氧化四丁基铵溶液(320g→1000ml)10ml与磷酸二氢钾1.36g，加水使溶解并稀释至1000ml，摇匀，用磷酸调节pH值至6.0]-乙腈(80：20)为流动相，检测波长为205nm；取对照品溶液(2)与系统适用性溶液各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，对照品溶液(2)的色谱图中乙二酸峰的信噪比应不小于5，系统适用性溶液的色谱图中硝酸峰与乙二酸峰的分离度应大于9.0；精密量取供试品溶液与对照品溶液(2)各20µl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液(2)主峰保留时间一致的杂质峰，按外标法以峰面积计算供试品中乙二酸的量。经测定，实施例1~5之步骤(2)经高温干燥灭菌除热原处置好后备用的安瓿瓶均未检出乙二酸，表明乙二酸被清洗完全，虽然乙二酸安全性高，微量残留在安瓿瓶中不会引发安全性问题，但是经步骤(2)处理后能被完全清洗除去，这一结果仍是本领域技术人员乐见的。

试验例2：注射液的质量检测

本试验例参照2020年版《中国药典》二部硫酸阿托品注射液项下的各条目对本文实施例1~20制备的各种硫酸阿托品注射液进行质量检测，相关方法和结果如下。

1．性状

全部注射液经肉眼观察，均为无色的澄明液体。

2．鉴别

取注射液适量(约相当于硫酸阿托品5mg)，置水浴上蒸干，残渣照2020年版《中国药典》四部通则0301检测，均显托烷生物碱类的鉴别反应；

取注射液适量，照2020年版《中国药典》四部通则0301检测，均显硫酸盐的鉴别反应。

3．pH值

照2020年版《中国药典》四部通则0631测定，全部注射液的pH值均在3.6-4.8范围内，例如实施例1注射液pH值为4.14。

4．含量测定

照2020年版《中国药典》四部通则0401之紫外-可见分光光度法测定；

供试品溶液：精密量取注射液适量(约相当于硫酸阿托品2.5mg)，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；

对照品溶液：取硫酸阿托品对照品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀；

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液各2ml，分别置预先精密加入三氯甲烷10ml的分液漏斗中，各加溴甲酚绿溶液(取溴甲酚绿50mg与邻苯二甲酸氢钾1.021g，加0.2mol/L氢氧化钠溶液6.0ml使溶解，再用水稀释至100ml，摇匀，必要时滤过)2.0ml，振摇提取2分钟后，静置使分层，分取澄清的三氯甲烷液，在420nm的波长处分别测定吸光度，计算，并将结果乘以1.027；

经测定，全部注射液的含量均在标示含量的98~101%范围内，例如实施例1注射液的含量为99.37%。

5．有关物质

照2020年版《中国药典》四部通则0512之高效液相色谱法测定；

供试品溶液：取注射液(或者原料药)，必要时用水稀释制成每1ml中含硫酸阿托品0.5mg的溶液，若是测定原料药则亦可用水溶解制成相同浓度的溶液；

对照溶液：精密量取供试品溶液3ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀(3%)，得到对照溶液可用于注射液的检测；或者精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀(1%)，得到对照溶液用于原料药的检测；

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(Welch Ultimate AQ-C18柱，250mm×4.6mm，5µm)；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(含0.0025mol/L庚烷磺酸钠)-乙腈(84:16)(用磷酸或氢氧化钠试液调节pH值至5.0)为流动相，检测波长为225nm，进样体积20µl；

系统适用性要求：阿托品峰与相邻杂质峰之间的分离度应符合要求；

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍；

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除相对保留时间0.17之前的色谱峰，中国药典规定，对于注射液，各杂质峰面积的和不得大于3%对照溶液主峰面积，即不大于3.0%，对于原料药，各杂质峰面积的和不得大于1%对照溶液主峰面积，即不大于1.0%。

以上参照中国药典有关物质测定方法仅用于测定总杂质的量，经测定，原料药的总杂质为0.338%，实施例1~5所得注射液的总杂质为0.41%~0.46%例如实施例1注射液总杂质为0.427%，实施例11~15所得注射液的总杂质为0.73%~0.78%例如实施例1注射液总杂质为0.752%，实施例6~10以及实施例16~20所得注射液的总杂质为0.97%~1.13%例如实施例6注射液总杂质为1.062%。这些结果表明，使用中国药典的方法测定结果显示，实施例1~5注射液更接近于原料药的总杂质，而其余实施例注射液的杂质相比之下显示有更明显的增加，表明不同工艺所得注射液的杂质量存在明显的差异，有必要对注射液的具体杂质状况进行更详细的研究。

另外，使用本试验例方法测定本文补充实施例a所得5批注射液的上述各项目，结果均符合药典标准规定，例如补充实施例a参考实施例1配方和制法所得注射液为无色的澄明液体、显托烷生物碱类和硫酸盐的鉴别反应、pH值为4.08、含量为100.42%、总杂质为0.463%。

试验例3：注射液的有关物质测定

现有技术已经记载了硫酸阿托品中可能存在的一些杂质，例如，杂质A：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-2-苯基丙烯酸酯，杂质B：(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(2RS)-3-羟基-2-苯基丙酸酯，杂质C：(2RS)-3-羟基-2-苯基丙酸(托品酸)，杂质D：(1R,3S,5R,6RS)-6-羟基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(2S)-3-羟基-2-苯基丙酸酯，杂质E：(1S,3R,5S,6RS)-6-羟基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基(2S)-3-羟基-2-苯基丙酸酯，杂质F：(1R,2R,4S,5S,7s)-9-甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬-7-基(2S)-3-羟基-2-苯基丙酸酯，杂质G：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基-(2RS)-2-羟基-3-苯基丙酸酯，其中杂质A、B、D、E、F、G可能存在于硫酸阿托品的原料药中，其在制剂中基本不会变化/增长，例如在注射液环境下活性物质难以生成杂质A丙烯酸酯、亦难以生成杂质F氮杂三环，而在制剂尤其是硫酸阿托品注射液中容易检测到增长的主要是杂质C。因此，本发明主要关注典型且敏感的杂质C在注射液制备及其贮藏过程中的变化情况，本试验例亦主要针对注射液中杂质C的量进行检测。

供试品溶液：精密称取约25mg硫酸阿托品原料药置100mL量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度，制成含硫酸阿托品约0.25mg/mL浓度的溶液，作为原料药供试品溶液；精密量取硫酸阿托品注射液适量置量瓶中，加流动相A稀释制成含硫酸阿托品约0.25mg/mL浓度的溶液，作为注射液供试品溶液；

杂质C对照品溶液：精密称取约25mg托品酸对照品(杂质C，购自Sigma-Aldrich，HPLC纯度大于99%)置100mL量瓶中，加流动相A溶解并稀释刻度，精密量取此溶液1.0mL置100mL量瓶中，加流动相A稀释刻度，得到浓度约为2.5µg/mL的杂质C对照品溶液(相当于供试品溶液1%浓度)；为了用于计算更低浓度杂质C的情况，可以继续用流动相A稀释5倍至浓度约为0.5µg/mL的杂质C对照品溶液(相当于供试品溶液0.2%浓度)；

系统适用性要求：在注射液供试品溶液色谱图中，阿托品峰与相邻杂质峰之间的分离度应大于1.5；

色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(月旭AQ-C18，150mm×4.6mm，3μm)；

流动相：将3.5g十二烷基硫酸钠溶解于606mL用5.8g/L磷酸溶液调节至pH3.3的7.0g/L磷酸二氢钾溶液中，再与320mL乙腈混合，作为流动相A；乙腈作为流动相B；按下表的梯度进行洗脱：

流速：1mL/min；

检测：分光光度计，波长210nm；

进样量：20μL；

测定：精密量取原料药供试品溶液、注射液供试品溶液、杂质C对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；

计算：供试品溶液色谱图中，如有与杂质C保留时间相同的杂质峰，以杂质C对照品溶液浓度、供试品溶液浓度以及两图谱中的杂质C峰面积，计算供试品中杂质C相对于硫酸阿托品的百分含量。

图1是空白溶剂记录的液相色谱图；图2是杂质C对照品溶液(0.5µg/mL)记录的液相色谱图；图3是一个典型的实施例1注射液记录的液相色谱图，图中阿托品峰(11.135min)与相邻杂质峰(10.259min)之间的分离度应大于1.87，阿托品峰理论板数高达12800满足通常要求。

经测定，本发明用于制备注射液的硫酸阿托品原料药中杂质C含量为0.093%，实施例1~5所得注射液中的杂质C含量均在0.16%~0.18%范围内例如实施例1注射液杂质C含量为0.176%，实施例6~10所得注射液中的杂质C含量均在0.34%~0.36%范围内例如实施例6注射液杂质C含量为0.347%，实施例11~15所得注射液中的杂质C含量均在0.27%~0.30%范围内例如实施例11注射液杂质C含量为0.292%，实施例16~20所得注射液中的杂质C含量均在0.39%~0.41%范围内例如实施例16注射液杂质C含量为0.404%。

上述结果表明，四组实施例注射液的处方基本相同，但是工艺稍有不同，实施例1~5安瓿瓶用含硫酸和乙二酸的浸瓶液处理后，活性药物经历基本相同的制剂工艺后，杂质C略有增加，而不加硫酸和/或乙二酸处理安瓿瓶时杂质C含量增加更明显，尤其是未使用乙二酸的更加最为明显。

本发明人在一个称为补充实施例a的补充试验中，参照实施例1~5的方法，但是不进行步骤(2)备瓶处理，而是在步骤(4)中直接将药液灌装于1ml/支的聚乙烯塑料安瓿瓶(PE安瓿瓶，一种目前正在推广的注射液包装材料)中并同法进行灭菌，得到5批注射液。使用本试验例3的HPLC法测定该5批注射液中杂质C的含量，均在0.15%~0.18%范围内例如参考实施例1方法所得注射液杂质C含量为0.162%。这一结果表明，目前制药行业最常用的注射液包材中硼硅玻璃安瓿用于制备/包装硫酸阿托品注射液时经历灭菌过程后杂质C会有增加，而使用本发明浸瓶液处理安瓿瓶后可以在一定程度上抑制这种增加。

试验例4：注射液的稳定性考察

本试验例主要考察注射液经历稳定性处置后杂质C的变化情况。使实施例1~20以及补充实施例a所得各注射液(或原料药)置于40°C温度下避光放置6个月(本发明可简称高温6个月的处置条件)，分别于0月和6月取样，按照试验例3的HPLC法测定注射液中的杂质C含量，对于每一药物，按下式计算6月时的杂质C增长率：杂质C增长率=[(6月杂质C含量—0月杂质C含量)÷0月杂质C含量]×100%。

结果：原料药杂质C增长率51.6%(0月和6月杂质C含量分别为0.093%和0.141%)，实施例1~5注射液杂质C增长率均在126%~142%范围内例如实施例1注射液杂质C增长率为138.1%(0月和6月杂质C含量分别为0.176%和0.419%)，实施例6~10注射液杂质C增长率均在502%~535%范围内例如实施例6注射液杂质C增长率为523.1%(0月和6月杂质C含量分别为0.347%和2.162%)，实施例11~15注射液杂质C增长率均在426%~451%范围内例如实施例11注射液杂质C增长率为431.5%(0月和6月杂质C含量分别为0.292%和1.552%)，实施例16~20注射液杂质C增长率均在576%~592%范围内例如实施例16注射液杂质C增长率为582.4%(0月和6月杂质C含量分别为0.404%和2.757%，此增幅会造成总杂质超过3%，从而不符合药典规定)，补充实施例a所得5批注射液杂质C增长率均在116%~148%范围内例如参考实施例1所得注射液杂质C增长率为147.5%(0月和6月杂质C含量分别为0.162%和0.401%)。根据上述稳定性结果，同样出人预料的发现，硫酸阿托品注射液在模拟市售包装中存在杂质C增长的现象，这种现象明显地会发生在价廉且通用的中硼硅玻璃安瓿作为接触药品的包装材料中，而当将该玻璃瓶用本发明所述浸瓶液处置后，可以显著减缓杂质C的增长速度，这是现有技术从未教导的。

试验例5：注射液的稳定性考察

本试验例主要根据法定标准即2020年版中国药典二部收载的硫酸阿托品注射液项下的条目，考察实施例1~5注射液经历稳定性处置后的质量状况。使实施例1~5以及补充实施例a所得各注射液置于40°C温度下避光放置6个月(本发明可简称高温6个月的处置条件)，分别于0月和6月取样，按照本文试验例2的方法测定，各注射液0月结果如试验例2所述，6月结果如下：

1．性状：全部注射液经肉眼观察，均为无色的澄明液体。

2．鉴别：全部注射液均显托烷生物碱类的鉴别反应，均显硫酸盐的鉴别反应。

3．pH值：全部注射液的pH值均在3.8-4.7范围内，例如实施例1注射液6月pH值为4.11。

4．含量测定：全部注射液的含量均在标示含量的97%~101%范围内，例如实施例1注射液6月含量为99.21%。

5．有关物质：全部注射液的总杂质均在0.67%~0.84%范围内例如实施例1注射液总杂质为0.736%。

上述结果表明，硫酸阿托品注射液使用本领域常用玻璃安瓿分装时杂质C会有明显增加的现象，而不用玻璃瓶改用PE瓶或者将玻璃瓶按本发明方法作预处理后能显著抑制上述增加现象。使用本发明方法制备得到的用玻璃安瓿瓶分装的硫酸阿托品注射液具有优良稳定性，满足该品种国家法定标准的规定。

本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims

1.一种硫酸阿托品注射液，其中包含：硫酸阿托品、氯化钠、酸碱调节剂例如稀盐酸、注射用水。

2.根据权利要求1的硫酸阿托品注射液，其pH值为3.5~5.5，例如为3.5~5.0。

3.根据权利要求1的硫酸阿托品注射液，其用中硼硅玻璃安瓿密封包装；或者，其每1ml药液中硫酸阿托品的量为0.5~10mg；或者，其每瓶中的药液体积为1~5ml，例如1~3ml，例如1~2ml。

4.根据权利要求1的硫酸阿托品注射液，其每瓶中的硫酸阿托品量为0.5~10mg。

5.根据权利要求1的硫酸阿托品注射液，其每1ml药液中包含：硫酸阿托品0.5~10mg、氯化钠8~10mg例如8.5~9.5mg例如8.8~9.2mg、酸碱调节剂例如稀盐酸适量使药液pH值为3.5~5.5例如为3.5~5.0、注射用水至全量。

6.根据权利要求1的硫酸阿托品注射液，其组成为：

7.根据权利要求1的硫酸阿托品注射液，其是按照包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

8.制备权利要求1~7任一项所述硫酸阿托品注射液的方法，包括如下步骤：

(1)称量：根据处方比例和投料总量称取原辅料，备用；

9.权利要求1~7任一项所述硫酸阿托品注射液在制备作为M胆碱受体阻滞剂的药物中的用途。

10.根据权利要求9的用途，所述药物用于：各种内脏绞痛如胃肠绞痛及膀胱刺激症状；全身麻醉前给药、严重盗汗和流涎症；迷走神经过度兴奋所致的窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心失常；抗休克；解救有机磷酸酯类中毒。