CN110934816B - 一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法 - Google Patents

一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110934816B
CN110934816B CN201811112830.8A CN201811112830A CN110934816B CN 110934816 B CN110934816 B CN 110934816B CN 201811112830 A CN201811112830 A CN 201811112830A CN 110934816 B CN110934816 B CN 110934816B
Authority
CN
China
Prior art keywords
slurry washing
slurry
solvent
atropine sulfate
atropine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811112830.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110934816A (zh
Inventor
刘继东
高坤
王久亮
杨强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Xingqi ophthalmic hospital Co.,Ltd.
Original Assignee
Shenyang Xingqi Ophthalmic Hospital Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN201811112830.8A priority Critical patent/CN110934816B/zh
Application filed by Shenyang Xingqi Ophthalmic Hospital Co ltd filed Critical Shenyang Xingqi Ophthalmic Hospital Co ltd
Priority to CN202210227935.8A priority patent/CN114533652A/zh
Priority to CN202210229677.7A priority patent/CN114557955A/zh
Priority to US17/279,554 priority patent/US20210393609A1/en
Priority to PCT/CN2019/105010 priority patent/WO2020063320A1/zh
Priority to JP2021540354A priority patent/JP7340139B2/ja
Publication of CN110934816A publication Critical patent/CN110934816A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110934816B publication Critical patent/CN110934816B/zh
Priority to JP2023061269A priority patent/JP2023085455A/ja
Priority to JP2023061268A priority patent/JP2023085454A/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/547—Chelates, e.g. Gd-DOTA or Zinc-amino acid chelates; Chelate-forming compounds, e.g. DOTA or ethylenediamine being covalently linked or complexed to the pharmacologically- or therapeutically-active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine

Abstract

本申请提供一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法，其特征在于，所述硫酸阿托品原料药总杂质含量≤0.25％和/或单杂含量≤0.05％，以及制备所述眼用制剂的方法和由此制得的阿托品眼用制剂及其在制备预防和/或治疗视力缺陷的药物中的用途。

Description

一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法，以及制备所述眼用制剂的方法和由此制得的阿托品眼用制剂及其用途。
背景技术
阿托品眼用制剂应用于临床多年，主要用于散瞳、睫状肌麻痹，以及弱视治疗中的压抑疗法。此外，阿托品作为目前唯一经循证医学证实的有效减缓近视进展的药物，其用于控制近视的进展也有很多年的历史。
目前国内外用于控制青少年近视进展的药物不多，且副作用大。在我国过去用阿托品治疗近视眼多为高浓度短期治疗，作用为解除调节痉挛，停药后疗效不易巩固。目前国内上市销售的阿托品眼用制剂的规格1％，由于阿托品的浓度较大，存在瞳孔散大、视物模糊等副作用，会对患者的生活学习造成一定程度的影响，无法作为临床常规长期用药控制近视的进展。
使用低浓度阿托品眼用制剂预防和治疗青少年近视已取得阶段性进展。如新加坡眼科研究所新加坡国家眼科中心已开展多年的低浓度阿托品治疗近视的研究，结果证明低浓度阿托品治疗组与其他高浓度阿托品治疗组相比近视患儿的剩余人数最少，且使瞳孔扩张效应减少了很多，从而大大降低了高浓度阿托品造成的瞳孔扩大，近物视物不清、畏光、结膜炎和皮炎等副作用。因此，低浓度阿托品眼用制剂更适宜青少年长期点眼以控制近视进展，且停药后反弹效应明显降低。
然而，阿托品作为毒蕈碱受体拮抗剂，在制成低浓度制剂时(例如0.001％～0.05％)，其稳定性显著低于高浓度制剂(例如0.1％～1％)，这使得获得高稳定性的低浓度阿托品制剂将面临更高的挑战。
通常产品的组方调整是提高制剂稳定性的最有效方法。调整组方缓冲体系，或降低制剂pH值可以显著提高阿托品眼用制剂的稳定性。本发明人发现，对于低浓度阿托品眼用制剂需要更低的pH值以达到制剂稳定的要求，但制剂的刺激性大幅度提高，这不仅影响患者使用的顺应性，同时会因刺激引发泪液的分泌从而影响阿托品的生物利用度。专利US9421199B2中采用氘化水提高低浓度阿托品滴眼液的稳定性，然而同位素的引入，对产品的安全性必然产生影响，且对产品的生产及质量控制方面的要求更高，限制了产品的开发和推广。综上，本领域仍需一种具有高稳定性的低浓度阿托品制剂。
发明内容
硫酸阿托品原料药要求严格，各国药典中对其质量标准均进行了严格的限定，尤其是有关物质的含量，如下表中所示：
Figure BDA0001809634220000021
本发明人意外的发现，通过对市售符合上述标准的阿托品原料药总杂质和/或单杂含量作进一步控制，可明显提高低浓度阿托品眼用制剂货架期稳定性。
因此，在一个方面，本申请提供一种提高硫酸阿托品制剂稳定性的方法，其特征在于，控制所述硫酸阿托品原料药总杂质含量≤0.25％(例如，≤0.2％，≤0.15％，≤0.1％，≤0.05％或者未检出)和/或单杂含量≤0.05％(例如，≤0.01％或者未检出)。
所述硫酸阿托品原料药可通过HPLC进行杂质含量分析。在一些实施方案中，所述HPLC分析条件为：检测波长210nm；色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(3μm，250mm×4.6mm)，以[3.5g/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至3.3)606ml和乙腈320ml的混合溶液](含1.7g十二烷基硫酸钠)为流动相A，乙腈为流动相B，照下表梯度洗脱：
Figure BDA0001809634220000031
供试品溶液浓度为1mg/ml。
在一些优选的实施方案中，所述制剂为眼用液体制剂(例如滴眼剂)。在一些优选的实施方案中，所述制剂中硫酸阿托品的浓度为0.001～0.1％(优选0.005-0.05％)。
在另一个方面，本申请提供一种硫酸阿托品的精制方法，其包括以下步骤：
将硫酸阿托品原料药分别用浆洗溶剂a、浆洗溶剂b和浆洗溶剂c浆洗；其中，
所述浆洗溶剂a为低极性溶剂；
所述浆洗溶剂b为丙酮-水混合溶剂(水的体积占2-10％，例如5％)；
所述浆洗溶剂c为低极性溶剂。
在一些优选的实施方案中，所述浆洗溶剂a为丙酮、乙醇-丙酮混合溶剂、乙醚、乙醇-乙醚混合溶剂、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚(例如石油醚(60-90)、石油醚(90-120))或其任意组合。在一些优选的实施方案中，浆洗溶剂a的用量为每克硫酸阿托品加3-30毫升(例如5、10、15或20毫升)浆洗溶剂a。在一些优选的实施方案中，采用浆洗溶剂a浆洗的温度为0-50℃(例如室温、40℃)。在一些优选的实施方案中，采用浆洗溶剂a浆洗的时间为0.5-6h(例如3h)。
在一些优选的实施方案中，浆洗溶剂b的用量为每克硫酸阿托品加5-20毫升(例如10或15毫升)浆洗溶剂b。在一些优选的实施方案中，采用浆洗溶剂b浆洗的温度为0-50℃(例如室温、40℃)。在一些优选的实施方案中，采用浆洗溶剂b浆洗的时间为0.5-6h(例如4h)。
在一些优选的实施方案中，所述浆洗溶剂c为乙醇-丙酮混合溶剂、乙醇-乙醚混合溶剂、丙酮或其任意组合。在一些优选的实施方案中，浆洗溶剂c的用量为每克硫酸阿托品加3-30毫升(例如5或10毫升)浆洗溶剂c。在一些优选的实施方案中，采用浆洗溶剂c浆洗的温度为0-室温(例如10℃)。在一些优选的实施方案中，采用浆洗溶剂c浆洗的时间为0.5-6h(例如1.5h)。
在一些优选的实施方案中，在浆洗前还包括将所述硫酸阿托品原料药粉碎的步骤。在一些优选的实施方案中，所述方法进一步包括将粉碎后的硫酸阿托品原料药过30-100目筛的步骤。
在一些优选的实施方案中，在浆洗后还包括过滤和/或干燥的步骤。在一些优选的实施方案中，所述过滤选自抽滤、压滤和甩滤。在一些优选的实施方案中，所述干燥为减压干燥。
在另一个方面，本申请提供一种硫酸阿托品，其通过上述的方法制备得到；或者其总杂质含量≤0.25％(例如，≤0.2％，≤0.15％，≤0.1％，≤0.05％或者未检出)和/或单杂含量≤0.05％(例如，≤0.01％或者未检出)。
在另一个方面，本申请提供一种药物组合物，其含有上述的硫酸阿托品，以及药学上可接受的辅料。
在一些优选的实施方案中，所述药物组合物为眼用液体制剂，例如滴眼剂。在一些优选的实施方案中，所述药物组合物中硫酸阿托品的浓度为0.001～0.1％(优选0.005-0.05％)。
在一些优选的实施方案中，所述药物组合物重量组成为：
Figure BDA0001809634220000041
Figure BDA0001809634220000051
任选地，其还含有0.001～0.05％的抑菌剂；
任选地，其还含有0.1～2％的渗透压调节剂。
在一些优选的实施方案中，所述增稠剂选自纤维素衍生物、交联聚乙烯醇吡咯烷酮、玻璃酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇及其任意组合在一些优选的实施方案中，所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及其任意组合。在一些优选的实施方案中，所述增稠剂为羟丙基甲基纤维素。在一些优选的实施方案中，所述增稠剂在所述药物组合物中的重量含量为0.5～10％，例如0.5～8％、0.5～5％、0.5～3％或1～3％。
在一些优选的实施方案中，所述络合剂选自依地酸、依地酸二钠和依地酸钙钠，优选为依地酸二钠。在一些优选的实施方案中，所述络合剂在所述药物组合物中的重量含量为0.005～0.05％，例如0.005～0.03％、0.005～0.02％、0.005～0.01％或0.008～0.01％。
在一些优选的实施方案中，所述抑菌剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、西曲溴铵、苯氧乙醇、苯乙醇、对羟基苯甲酸酯类抑菌剂及其任意组合。在一些优选的实施方案中，所述抑菌剂为苯扎氯铵、对羟基苯甲酸乙酯的一种或其任意组合。在一些优选的实施方案中，所述抑菌剂为苯扎氯铵。在一些优选的实施方案中，所述抑菌剂在所述药物组合物中的重量含量为0.005～0.03％，例如0.005～0.02％、0.006～0.02％、0.006～0.012％或0.008～0.01％。
在一些优选的实施方案中，所述pH调节剂选自碳酸缓冲体系、磷酸缓冲体系、柠檬酸缓冲体系、醋酸缓冲体系、巴比妥酸缓冲体系、三羟甲基氨基甲烷缓冲体系、硼酸、硼砂、氢氧化钠、盐酸和枸橼酸及其盐中的一种或多种。在一些优选的实施方案中，所述pH调节剂为硼酸和磷酸缓冲体系(例如磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲体系、磷酸二氢钾-磷酸氢二钾缓冲体系)。在一些优选的实施方案中，所述pH调节剂的在所述药物组合物中的含量为使得所述药物组合物pH为4.0～6.0，例如4.5～5.5。
在一些优选的实施方案中，所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油、丙二醇、甘露醇及其任意组合。在一些优选的实施方案中，所述渗透压调节剂为丙二醇。在一些优选的实施方案中，所述渗透压调节剂在所述药物组合物中的重量含量为0.1～1％、0.1～0.5％或0.1～0.3％。
在一些优选的实施方案中，所述药物组合物选自配方1-4：
配方1：
Figure BDA0001809634220000061
配方2：
Figure BDA0001809634220000062
配方3：
Figure BDA0001809634220000063
Figure BDA0001809634220000071
配方4：
Figure BDA0001809634220000072
在另一个方面，本申请提供制备上述药物组合物的方法，其包括以下步骤：
将所述增稠剂加60-90℃(例如70-90℃、80-90℃)水分散溶胀，补加20-30℃(例如20-25℃)水溶解，得a液；
分别将所述pH调节剂、络合剂、抑菌剂以及任选的渗透压调节剂加60-80℃(例如65-80℃、65-75℃)水溶解，降至30℃以下(例如室温)加入所述硫酸阿托品，溶解得b液；
将a液和b液混合，加余量水得所述药物组合物；
任选地，还包括将所得药物组合物过滤的步骤，优选用0.22μm滤膜过滤。
在另一个方面，本申请还提供所述的药物组合物在制备预防和/或治疗视力缺陷(例如近视，尤其是儿童或青少年近视)的药物中的用途。
附图说明
图1显示了市售硫酸阿托品原料药B160903的HPLC分析图谱；
图2显示了市售硫酸阿托品原料药B160903精制后得到的160903-P01的HPLC分析图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品，实施例中未注明检测方法者，可采用本领域常用方法进行检测，或参考《中华人民共和国药典》(2015年版)中所规定的检测方法。
硫酸阿托品原料药中各杂质代号及结构如下所示：
Figure BDA0001809634220000081
实施例1硫酸阿托品原料药的精制
将纯度在99％以上的市售硫酸阿托品原料药A或B置于60目筛网的粉碎机中，缓慢粉碎过筛，收集筛网下的原料备用。取50g粉碎后的原料药置于3000mL三口烧瓶中，加入20倍量的无水丙酮，40℃下搅拌浆洗3h，抽滤，得到湿品1。取该湿品1，置于3000mL三口烧瓶中，加入15倍量的5％丙酮水溶液，40℃下搅拌浆洗4h，抽滤，得到湿品2。取该湿品2置于1000mL三口烧瓶中，加入10倍量的丙酮，5℃下搅拌浆洗1.5h，抽滤，减压干燥6h，得到硫酸阿托品41g，收率：82％。HPLC进行杂质分析，结果如图1-2和表1-2所示。
HPLC分析方法如下所述：
取上述样品，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；取供试品溶液适量，加流动相A溶解并稀释制成每1ml中含硫酸阿托品1μg的溶液，作为对照溶液；另取硫酸阿托品和杂质B适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含杂质B约为1μg/ml、含硫酸阿托品约为1mg/ml的混合溶液作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(3μm，250mm×4.6mm)；以[3.5g/L的磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至3.3)606ml和乙腈320ml的混合溶液](含1.7g十二烷基硫酸钠)为流动相A，乙腈为流动相B，照下表梯度洗脱，检测波长为210nm。精密量取系统适用性试验溶液10μl注入液相色谱仪，硫酸阿托品与杂质B色谱峰的分离度应不小于2.0。精密量取对照溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪。
Figure BDA0001809634220000091
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，扣除相对保留时间0.25之前的杂质峰，杂质A、杂质B、杂质C、杂质J和杂质K的峰面积(相对保留时间及校正因子见下表)不得大于对照溶液主峰面积(0.1％)，其它单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.1％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍(0.5％)。供试品溶液色谱图中小于对照溶液主峰面积0.5倍的色谱峰忽略不计。
Figure BDA0001809634220000101
表1市售硫酸阿托品原料A精制前后纯度对比
Figure BDA0001809634220000102
表2市售硫酸阿托品原料B精制前后纯度对比
Figure BDA0001809634220000111
实施例2～实施例6
按表3中相应处方配比，采用下述制备方法制备阿托品眼用制剂。
制备方法：
(1)取10g 80～90℃的注射用水，加入处方量的羟丙基甲基纤维素或玻璃酸钠充分分散溶胀，补30℃以下注射用水至20g，搅拌溶解至透明溶液，备用；
(2)取50g的65～75℃注射用水，依次溶解处方量的一水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、依地酸二钠和苯扎氯铵，放至30℃以下，加入处方量的按实施例1中方法精制后的硫酸阿托品，搅拌溶解；
(3)将(1)所得的羟丙基甲基纤维素溶液与(2)所得的溶液混合均匀；
(4)向(3)所得的混合溶液中，补水至全量100g，搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。
表3处方配比
Figure BDA0001809634220000112
Figure BDA0001809634220000121
实施例7～实施例9
按表4中相应处方配比，采用下述制备方法制备阿托品眼用制剂。
制备方法：
(1)取10g 80～90℃的注射用水，加入处方量的羟丙基甲基纤维素充分分散溶胀，补30℃以下注射用水至20g，搅拌溶解至透明溶液，备用；
(2)取50g的65～75℃注射用水，依次溶解处方量的硼酸、依地酸二钠和苯扎氯铵，放至30℃以下，加入处方量的按实施例1中方法精制后的硫酸阿托品，搅拌溶解；
(3)将(1)所得的羟丙基甲基纤维素溶液与(2)所得的溶液混合均匀；
(4)向(3)所得的混合溶液中，补水至全量100g，搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。
表4处方配比
Figure BDA0001809634220000122
Figure BDA0001809634220000131
比较例1～比较例5
按表3中相应处方配比，采用下述制备方法制备阿托品眼用制剂。
制备方法：
(1)取10g 80～90℃的注射用水，加入处方量的羟丙基甲基纤维素或玻璃酸钠充分分散溶胀，补30℃以下注射用水至20g，搅拌溶解至透明溶液，备用；
(2)取50g的65～75℃注射用水，依次溶解处方量的一水磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、依地酸二钠和苯扎氯铵，放至30℃以下，加入处方量的硫酸阿托品原料药B160903，搅拌溶解；
(3)将(1)所得的羟丙基甲基纤维素溶液与(2)所得的溶液混合均匀；
(4)补水至全量100g，搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。
比较例6～比较例8
按表4中相应处方配比，采用下述制备方法制备阿托品眼用制剂。
制备方法：
(1)取10g 80～90℃的注射用水，加入处方量的羟丙基甲基纤维素充分分散溶胀，补30℃以下注射用水至20g，搅拌溶解至透明溶液，备用；
(2)取50g的65～75℃注射用水，依次溶解处方量的硼酸、依地酸二钠和苯扎氯铵，放至30℃以下，加入处方量的硫酸阿托品原料药B160903，搅拌溶解；
(3)将(1)所得的羟丙基甲基纤维素溶液与(2)所得的溶液混合均匀；
(4)向(3)所得的混合溶液中，补水至全量100g，搅拌均匀，0.22μm滤膜过滤除菌，灌装。
实验例1：精制硫酸阿托品原料药加速稳定实验
取实施例1精制得到的硫酸阿托品原料药(批号：160903-P01)进行包装(内层药用低密度聚乙烯袋塑封，外层铝桶)，于40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置，分别于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月观察产品变化，结果见表5。
Figure BDA0001809634220000151
实验例1:低浓度阿托品眼用制剂稳定性比较试验
取实施例2～9和比较例1～8所得阿托品眼用制剂，于温度40℃±2℃，相对湿度25％±5％的条件下放置，分别于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月对活性成分的含量及主要降解产物杂质C含量进行检测。结果见表6。
活性成分含量测定方法如下：取所述眼用制剂约0.5g，精密称定，加乙醋酐40ml溶解后，加结晶紫指示液1～2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显纯蓝色，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于67.68mg的(C17H23NO3)2·H2SO4。
杂质C含量测定方法参照实施例1中的HPLC方法。
表6低浓度阿托品眼用制剂的稳定性数据
Figure BDA0001809634220000161
Figure BDA0001809634220000171
从表5数据中可以看出，采用本申请的硫酸阿托品制得的低浓度眼用制剂与常规工艺制备的产品比较，活性成分的降解速率显著减慢，主要降解产物杂质C的含量显著降低，低浓度硫酸阿托品眼用制剂的稳定性显著提高，提高产品的质量，有效延长产品的有效期。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，根据已经公开的所有教导，本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (13)

1.一种硫酸阿托品的精制方法，其包括以下步骤：
将纯度在99％以上的硫酸阿托品原料药粉碎，将粉碎后的硫酸阿托品原料药过30-100目筛，然后分别用浆洗溶剂a、浆洗溶剂b和浆洗溶剂c浆洗，在浆洗后还包括过滤和/或干燥的步骤；其中，
所述浆洗溶剂a为丙酮，其用量为每克硫酸阿托品加3-30毫升，浆洗的温度为0-50℃，浆洗的时间为0.5-6h；
所述浆洗溶剂b为丙酮-水混合溶剂，其中，水的体积占2-10％，浆洗溶剂b的用量为每克硫酸阿托品加5-20毫升，浆洗的温度为0-50℃，浆洗的时间为0.5-6h；
所述浆洗溶剂c为丙酮，其用量为每克硫酸阿托品加3-30毫升，浆洗的温度为0-室温，浆洗的时间为0.5-6h。
2.权利要求1所述的方法，其中浆洗溶剂a的用量为每克硫酸阿托品加5、10、15或20毫升浆洗溶剂a。
3.权利要求1所述的方法，其中采用浆洗溶剂a浆洗的温度为室温或40℃。
4.权利要求1所述的方法，其中采用浆洗溶剂a浆洗的时间为3h。
5.权利要求1所述的方法，其中浆洗溶剂b中水的体积占5％。
6.权利要求1所述的方法，其中浆洗溶剂b的用量为每克硫酸阿托品加10或15毫升浆洗溶剂b。
7.权利要求1所述的方法，其中采用浆洗溶剂b浆洗的温度为室温或40℃。
8.权利要求1所述的方法，其中采用浆洗溶剂b浆洗的时间为4h。
9.权利要求1所述的方法，其中浆洗溶剂c的用量为每克硫酸阿托品加5或10毫升浆洗溶剂c。
10.权利要求1所述的方法，其中采用浆洗溶剂c浆洗的温度为室温或10℃。
11.权利要求1所述的方法，其中采用浆洗溶剂c浆洗的时间为1.5h。
12.权利要求1所述的方法，所述过滤选自抽滤、压滤和甩滤。
13.权利要求1所述的方法，所述干燥为减压干燥。
CN201811112830.8A 2018-09-25 2018-09-25 一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法 Active CN110934816B (zh)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210227935.8A CN114533652A (zh) 2018-09-25 2018-09-25 药物组合物、其制备方法和用途
CN202210229677.7A CN114557955A (zh) 2018-09-25 2018-09-25 药物组合物、其制备方法和用途
CN201811112830.8A CN110934816B (zh) 2018-09-25 2018-09-25 一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法
PCT/CN2019/105010 WO2020063320A1 (zh) 2018-09-25 2019-09-10 一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法
US17/279,554 US20210393609A1 (en) 2018-09-25 2019-09-10 Method for improving stability of low-concentration atropine ophthalmic preparation
JP2021540354A JP7340139B2 (ja) 2018-09-25 2019-09-10 低濃度アトロピン眼科用製剤の安定性を改善するための方法
JP2023061269A JP2023085455A (ja) 2018-09-25 2023-04-05 低濃度アトロピン眼科用製剤の安定性を改善するための方法
JP2023061268A JP2023085454A (ja) 2018-09-25 2023-04-05 低濃度アトロピン眼科用製剤の安定性を改善するための方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811112830.8A CN110934816B (zh) 2018-09-25 2018-09-25 一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210227935.8A Division CN114533652A (zh) 2018-09-25 2018-09-25 药物组合物、其制备方法和用途
CN202210229677.7A Division CN114557955A (zh) 2018-09-25 2018-09-25 药物组合物、其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110934816A CN110934816A (zh) 2020-03-31
CN110934816B true CN110934816B (zh) 2022-04-08

Family

ID=69905278

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210227935.8A Pending CN114533652A (zh) 2018-09-25 2018-09-25 药物组合物、其制备方法和用途
CN202210229677.7A Pending CN114557955A (zh) 2018-09-25 2018-09-25 药物组合物、其制备方法和用途
CN201811112830.8A Active CN110934816B (zh) 2018-09-25 2018-09-25 一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210227935.8A Pending CN114533652A (zh) 2018-09-25 2018-09-25 药物组合物、其制备方法和用途
CN202210229677.7A Pending CN114557955A (zh) 2018-09-25 2018-09-25 药物组合物、其制备方法和用途

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20210393609A1 (zh)
JP (3) JP7340139B2 (zh)
CN (3) CN114533652A (zh)
WO (1) WO2020063320A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111821259A (zh) * 2020-07-14 2020-10-27 艾尔健康眼药(辽宁)有限公司 一种眼用药物组合物
CN112321729A (zh) * 2020-12-03 2021-02-05 安徽森淼实业有限公司 一种羟丙基甲基纤维素的制备方法
CN114668762B (zh) * 2020-12-24 2024-04-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种药物组合物
CN115721605A (zh) * 2021-08-31 2023-03-03 成都倍特药业股份有限公司 一种硫酸阿托品液体制剂及其制备方法
CN117295491A (zh) * 2021-09-13 2023-12-26 安徽欧普视方医药科技有限公司 阿托品滴眼液及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU417422A1 (zh) * 1971-07-23 1974-02-28
WO2014102829A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-03 Mylan Laboratories Ltd. Crystalline atropine sulfate
CN104887673A (zh) * 2011-06-07 2015-09-09 成都国为医药科技有限公司 一种含埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法
CN106572998A (zh) * 2014-06-24 2017-04-19 西德奈克西斯公司 眼用组合物
CN107456440A (zh) * 2017-08-07 2017-12-12 杭州赫尔斯科技有限公司 一种低浓度阿托品类药物滴眼液及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103816126B (zh) * 2014-03-24 2015-09-30 海南双成药业股份有限公司 一种含有丁溴东莨菪碱的药物组合物
CN104069064A (zh) * 2014-06-23 2014-10-01 天津金耀集团有限公司 盐酸消旋山莨菪碱注射液组合物
WO2016172712A2 (en) * 2015-04-23 2016-10-27 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
WO2016016692A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Rouver Investment S.À.R.L Process for preparation of atropine
CA3023149A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Singapore Health Services Pte Ltd Atropine-containing aqueous composition
JP7120018B2 (ja) * 2016-10-07 2022-08-17 ライオン株式会社 眼科用製品及び粘度低下抑制方法
CN106855535A (zh) * 2016-12-29 2017-06-16 北京中医药大学 一种山莨菪碱及其对映体的分离方法
CN107982212A (zh) * 2017-11-28 2018-05-04 杭州赫尔斯科技有限公司 一种阿托品类药物缓释滴眼液及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU417422A1 (zh) * 1971-07-23 1974-02-28
CN104887673A (zh) * 2011-06-07 2015-09-09 成都国为医药科技有限公司 一种含埃索美拉唑钠的药物组合物及其制备方法
WO2014102829A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-03 Mylan Laboratories Ltd. Crystalline atropine sulfate
CN106572998A (zh) * 2014-06-24 2017-04-19 西德奈克西斯公司 眼用组合物
CN107456440A (zh) * 2017-08-07 2017-12-12 杭州赫尔斯科技有限公司 一种低浓度阿托品类药物滴眼液及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20210393609A1 (en) 2021-12-23
JP7340139B2 (ja) 2023-09-07
WO2020063320A1 (zh) 2020-04-02
CN110934816A (zh) 2020-03-31
JP2022501437A (ja) 2022-01-06
CN114557955A (zh) 2022-05-31
JP2023085455A (ja) 2023-06-20
CN114533652A (zh) 2022-05-27
JP2023085454A (ja) 2023-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110934816B (zh) 一种提高低浓度阿托品眼用制剂稳定性的方法
CN106074568A (zh) 一种用于预防和治疗白内障的眼用制剂及其制备方法
CN101199855A (zh) 皮质激素包合物水溶液及其应用
CN112426405A (zh) 预防及控制近视发展的药物组合物、滴眼液及其制备方法与应用
CN102113994A (zh) 一种脑血管扩张药及其制备方法
CN108159026B (zh) 一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法
CN105175304A (zh) 抗胆碱药物格隆溴铵及组合物
CN106539753A (zh) 一种间苯三酚注射剂及其制备方法
CN102784382A (zh) 一种阿加曲班药物组合物及其制备方法和应用
CN106474048A (zh) 一种质量更加稳定的地奈德凝胶制剂
CN104840418A (zh) 一种盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法
CN107028903B (zh) 布南色林片剂药物组合物及其制备方法
CN102716074B (zh) 一种贝美前列素滴眼剂及其制备方法
CN103202805B (zh) 一种含有长春西汀的注射用药物组合物及其制备方法
CN113786380A (zh) 一种硝酸毛果芸香碱眼用凝胶及其制备方法
CN105030708A (zh) 一种利鲁唑片及其制备方法
CN108186594B (zh) 一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法
CN114668762B (zh) 一种药物组合物
CN111265474B (zh) 一种帕立骨化醇注射液及其制备方法
CN117205150A (zh) 硫酸阿托品注射液及其作为m胆碱受体阻滞剂的用途
CN111437262A (zh) 一种用于治疗偏头痛的琥珀酸呋罗曲坦滴剂
WO2023036227A1 (zh) 阿托品滴眼液及其制备方法
AU2022329224A1 (en) Pharmaceutical composition, preparation method therefor and application thereof
WO2022036794A1 (zh) 一种单剂量盐酸环喷托酯滴眼液的制备方法
WO2023185852A1 (zh) 一种环状内酰胺类化合物的注射用药物组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20211213

Address after: 110000 doors 1 and 2, No. 136, Sanhao Street, Heping District, Shenyang City, Liaoning Province

Applicant after: Shenyang Xingqi ophthalmic hospital Co.,Ltd.

Address before: 110163 Surabaya street, Dongling District, Shenyang, Liaoning Province, No. 68

Applicant before: SHENYANG XINGQI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant