CN108186594B - 一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种孟鲁司特钠咀嚼片，该孟鲁司特钠咀嚼片由孟鲁司特钠、羟丙纤维素、着色剂、药用辅料混合物以及其他药学上可接受的辅料组成，所述孟鲁司特钠、羟丙纤维素、着色剂与乙醇混合均匀后，喷雾于处于流化态的药用辅料混合物表面，药用辅料混合物为微晶纤维素与喷雾干燥乳糖的混合物。本发明将着色剂氧化铁红混悬于溶有孟鲁司特钠的粘合剂溶液，喷雾在流动性好的药用辅料混合物表面，提高了产品稳定性，生产操作简单。

Description

一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种孟鲁司特钠咀嚼片，还涉及一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠以默沙东的第三代第四个白三烯受体拮抗剂候选药物身份出现。其安全性和有效性都得到了证实，在儿科临床研究中，咀嚼剂型在婴幼患儿中也同样显示了良好的结果，且不影响婴幼儿的生长速率。大家最终称它为“孟鲁司特（Montelukast）”，以纪念它的出生地——蒙特利尔（Montreal）。1998年2月孟鲁司特（商品名为顺尔宁）上市，被批准于成年人以及6岁~14岁儿童。2000年6月顺尔宁又被美国药监局进一步批准用于1岁以上的婴儿哮喘病患者。

孟鲁司特钠作为一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状。

孟鲁司特钠片适用于15岁及15岁以上成人哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。也适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状（15岁及15岁以上成人的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎）。

孟鲁司特钠是非激素类抗炎药，适用于成人和1岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗及过敏性鼻炎的治疗。根据我国《支气管哮喘防治指南》推荐，白三烯调节剂是除吸入激素外，惟一可单独应用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。

公开号为CN 103494781B的专利，公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。其含有孟鲁司特钠以及填充剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂，采用粉末直接压片法，流动性和可压性良好，具有长期储存稳定性，用于治疗2岁至14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，减轻过敏性鼻炎引起的症状。

公开号为CN 103494785B的专利，公开了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法。由孟鲁司特钠、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、甜味剂、矫味剂组成。制备工艺是采用无水乙醇为溶剂进行粘合剂配制，再与其余原辅料粉末混合，进行湿法制粒。湿颗粒干燥后与矫味剂及润滑剂总混、压片。该发明提供的工艺方法制备出的孟鲁司特钠咀嚼片外观色泽均匀鲜亮，稳定性好，崩解速度快，生物利用度好。

但是现有技术中并未给出一种稳定性更好的孟鲁司特钠制剂。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，孟鲁司特钠的稳定性是该产品研发中的关键难点，其主要降解途径有：通过氧化降解为亚砜，光照降解为顺式异构体杂质。针对以上问题缺陷，本发明将着色剂氧化铁红混悬于溶有孟鲁司特钠的粘合剂溶液，喷雾在流动性好的药用辅料混合物表面，利用着色剂的遮光效果，避免了药物见光分解，提高产品稳定性。

具体的，本发明通过以下技术方式实现：

一种孟鲁司特钠咀嚼片，所述孟鲁司特钠咀嚼片由孟鲁司特钠、羟丙纤维素、着色剂、药用辅料混合物以及其他药学上可接受的辅料组成，所述孟鲁司特钠、羟丙纤维素、着色剂与乙醇混合均匀后，喷雾于处于流化态的药用辅料混合物表面，所述药用辅料混合物为微晶纤维素与喷雾干燥乳糖的混合物。

一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

将孟鲁司特钠、羟丙纤维素溶于乙醇溶液后，加入着色剂混悬均匀，得到粘合剂溶液；

将粘合剂溶液喷雾到处于流化态的药用辅料混合物表面，制粒后干燥；

干燥后的粒子再与其他药学上可接受的辅料混合均匀，压片制备得到孟鲁司特钠咀嚼片。

作为一种优选的技术方案，所述药用辅料混合物为微晶纤维素与喷雾干燥乳糖的混合物。

作为一种优选的技术方案，所述微晶纤维素与喷雾干燥乳糖的质量用量比例为1：2-12。

作为一种优选的技术方案，所述孟鲁司特钠与羟丙纤维素的质量用量比例为1：0.4-2。

作为一种优选的技术方案，所述着色剂选自氧化铁红或氧化铁黄中的一种，孟鲁司特钠与着色剂的质量用量比例为1：0.05-0.2。

作为一种优选的技术方案，所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、矫味剂、润滑剂。

作为一种优选的技术方案，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠的一种。

作为一种优选的技术方案，所述矫味剂选自阿斯巴甜、樱桃香精、草莓香精中的一种或多种。

作为一种优选的技术方案，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

本发明将着色剂氧化铁红混悬于溶有孟鲁司特钠的粘合剂溶液，喷雾在流动性好的药用辅料混合物表面，提高了产品稳定性，生产操作简单。

总之，与现有技术相比，本发明具有如下优势：

（1）药物与着色剂、粘合剂同时喷雾到流动性好的药用辅料混合物表面，药物同时被粘合剂和着色剂包裹，避免光照，稳定性明显提高。

（2）制备工艺简单，成本低，适于工业化生产。

（3）本发明制备的孟鲁司特钠咀嚼片，在不同介质中与被仿制品溶出速度一致，降低该产品的生物不等效性风险。

参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。

具体实施方式

除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。

本发明提供了一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法，孟鲁司特钠的稳定性是该产品研发中的关键难点，其主要降解途径有：通过氧化降解为亚砜，光照降解为顺式异构体杂质。针对以上问题缺陷，本发明将着色剂氧化铁红混悬于溶有孟鲁司特钠的粘合剂溶液，喷雾在流动性好的药用辅料混合物表面，利用着色剂的遮光效果，避免了药物见光分解，提高产品稳定性。

具体的，本发明通过以下技术方式实现：

一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，制备方法包括以下步骤：

将孟鲁司特钠、羟丙纤维素溶于乙醇溶液后，加入着色剂混悬均匀，得到粘合剂溶液；

将粘合剂溶液喷雾到处于流化态的药用辅料混合物表面，制粒后干燥；

干燥后的粒子再与其他药学上可接受的辅料混合均匀，压片制备得到孟鲁司特钠咀嚼片。

药用辅料混合物为微晶纤维素与喷雾干燥乳糖的混合物。微晶纤维素与喷雾干燥乳糖的质量用量比例为1：2-12。孟鲁司特钠与羟丙纤维素的质量用量比例为1：0.4-2。着色剂选自氧化铁红或氧化铁黄中的一种，孟鲁司特钠与着色剂的质量用量比例为1：0.05-0.2。药学上可接受的辅料包括崩解剂、矫味剂、润滑剂。崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠的一种。矫味剂选自阿斯巴甜、樱桃香精、草莓香精中的一种或多种。润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

本发明将着色剂氧化铁红混悬于溶有孟鲁司特钠的粘合剂溶液，喷雾在流动性好的药用辅料混合物表面，提高了产品稳定性，生产操作简单。

总之，与现有技术相比，本发明具有如下优势：

（1）药物与着色剂、粘合剂同时喷雾到流动性好的药用辅料混合物表面，药物同时被粘合剂和着色剂包裹，避免光照，稳定性明显提高。

（2）制备工艺简单，成本低，适于工业化生产。

（3）本发明制备的孟鲁司特钠咀嚼片，在不同介质中与被仿制品溶出速度一致，降低该产品的生物不等效性风险。

在下文中，通过实施例对本发明进行更详细地描述，但应理解，这些实施例仅仅是例示的而非限制性的。如果没有其它说明，所用原料都是市售的。

下面参照几个例子详细描述本发明。

以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。

实施例1.

制备工艺：

粘合剂溶液：称取处方量的羟丙纤维素加入30g乙醇中，搅拌至溶液，静置消泡。称取处方量的孟鲁司特钠加入20g乙醇中，搅拌至溶解。将孟鲁司特钠乙醇溶液加入到羟丙纤维素乙醇溶液中搅拌均匀，而后称取处方量的氧化铁红加入到上述溶液中混悬均匀。

喷雾干燥乳糖与微晶纤维素的混合物置于流化床中保持流化状态，喷雾粘合剂溶液制粒，干燥后加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、樱桃香精、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例2.

制备工艺：

粘合剂溶液：称取处方量的羟丙纤维素加入30g乙醇中，搅拌至溶液，静置消泡。称取处方量的孟鲁司特钠加入20g乙醇中，搅拌至溶解。将孟鲁司特钠乙醇溶液加入到羟丙纤维素乙醇溶液中搅拌均匀，而后称取处方量的氧化铁红加入到上述溶液中混悬均匀。

喷雾干燥乳糖与微晶纤维素的混合物置于流化床中保持流化状态，喷雾粘合剂溶液制粒，干燥后加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、草莓香精、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例3

制备工艺：

粘合剂溶液：称取处方量的羟丙纤维素加入30g乙醇中，搅拌至溶液，静置消泡。称取处方量的孟鲁司特钠加入20g乙醇中，搅拌至溶解。将孟鲁司特钠乙醇溶液加入到羟丙纤维素乙醇溶液中搅拌均匀，而后称取处方量的氧化铁红加入到上述溶液中混悬均匀。

喷雾干燥乳糖与微晶纤维素的混合物置于流化床中保持流化状态，喷雾粘合剂溶液制粒，干燥后加入处方量的交联羧甲基纤维素钠、樱桃香精、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

孟鲁司特钠咀嚼片体外溶出曲线的测定

体外溶出度实验方法如下：取本品，避光操作，照溶出度测定法(美国药典<711>浆法)，溶出介质分别为以下四种介质：0.5% 十二烷基硫酸钠水溶液、0.5% 十二烷基硫酸钠盐酸溶液（pH 1.2）、0.5% 十二烷基硫酸钠的醋酸盐缓冲溶液（pH 4.5）、0.5% 十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲溶液（pH 6.8），体积为900ml，转速为每分钟50转，依法操作。经5、10、15、20、30分钟时，取溶液10ml，经0.45μm滤膜过滤，弃去4ml初滤液，作为供试品溶液。另取孟鲁司特钠对照品约26mg，精密称定，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液。精密量取对照品储备液1ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAX XDB C8，4.6*150mm，5μm适用)；以乙腈-磷酸盐缓冲液【称取磷酸氢二钠1.42g，溶于1000ml水，混匀，用磷酸调节pH至6.2±0.05，经0.45μm滤膜过滤】(70:30)为流动相；流速为1.0 ml/min；柱温为30^oC；检测波长为345nm。取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，理论板数按孟鲁司特峰计不低于2000，拖尾因子不大于2.0，孟鲁司特峰面积的相对标准偏差不大于2.0%。再精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算每片的溶出量，将结果乘以586.18/608.17(孟鲁司特分子量586.18，孟鲁司特钠分子量608.17，下同)。照美国药典<711>判定，不少于标示量的80%(Q)，应符合规定。

实施例1与原研药（5mg）在不同pH介质中溶出曲线对比

注：F₂为F₂因子临界值的简称，即溶出曲线相似性判定值。当F₂大于50时，即判定仿制药与原研药溶出曲线相似；若仿制药与原研药15min的溶出度达到85%时不再计算f₂，即可判定为溶出曲线相似。

实施例2与原研药（4mg）在不同pH介质中溶出度对比

由以上结果可知，实施例1~2在四种不同溶出介质中的溶出曲线均与原研药（顺尔宁）相似。

孟鲁司特钠咀嚼片含量测定

避光操作 照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验 用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-磷酸盐缓冲液【取磷酸二氢钾1.92g，三水合磷酸氢二钾0.37g，溶于1L水中，用磷酸氢二钾(或磷酸二氢钾)调节pH至6.2±0.05，经0.45μm滤膜过滤】(60:40)为流动相；检测波长为345nm。理论板数按孟鲁司特峰计不低于4000，拖尾因子不大于2.0，孟鲁司特峰面积的相对标准偏差不大于2.0%。

测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取粉末约251mg(相当于孟鲁司特5mg)，置50ml量瓶中，加稀释剂[甲醇-水(90:10]30ml，机械振摇20min，再用稀释剂稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜过滤，弃去初滤液4ml，取续滤液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取孟鲁司特钠对照品26mg，精密称定，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，并将结果乘以586.18/608.17，即得。

降解产物 避光操作 取不少于20片样品，称重，研细，准确称取粉末约1250mg(相当于孟鲁司特25mg)， 置25ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。另取孟鲁司特钠对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。另取孟鲁司特钠峰鉴别用对照品约10mg，精密称定，置10ml白色量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀。在自然光照下(非直射)放置约5min，使生成杂质B，作为系统适用性溶液(该溶液中含有孟鲁司特和少量的杂质A、杂质B、杂质D)。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Agilent ZORBAXXDB C8，4.6*150mm，5μm适用)；以乙腈-磷酸盐缓冲液(同含量测定项)(60：40)为流动相A，以乙腈为流动相B，进行线性梯度洗脱；流速为1.0 ml/min；柱温为30^oC；检测波长为238nm。取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，杂质B峰与孟鲁司特峰的分离度不小于2.5，孟鲁司特峰与杂质C峰的分离度不小于1.2；取对照品溶液10μl，注入液相色谱仪，理论板数按孟鲁司特峰计不低于4000，拖尾因子不大于2.0；重复进样6次，孟鲁司特峰面积的相对标准偏差不大于5.0%。再精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。杂质限度如下表所示。结果均乘以586.18/608.17。

稳定性试验中实施例1与原研药的含量杂质对比结果

由上表可知，在稳定性考察期间，实施例1 杂质水平远低于对照样品顺尔宁，采用本发明所述制备方法可明显提高孟鲁司特钠片稳定性。

对比实施例1.

制备工艺：

称取处方量的孟鲁司特钠、羟丙纤维素、氧化铁红混合15min后，加入喷雾干燥乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠继续混合15min，最后加入阿斯巴甜、樱桃香精、硬脂酸镁混合5min，压片即得。

稳定性试验中实施例1与对比实施例1的含量杂质对比结果

由上表可知，在加速1个月期间，实施例1 杂质水平优于对比实施例1，采用本发明所述制备方法可明显提高孟鲁司特钠咀嚼片稳定性。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡是根据本发明内容所做的均等变化与修饰，均涵盖在本发明的专利范围内。

Claims (7)

1.一种孟鲁司特钠咀嚼片，其特征在于，所述孟鲁司特钠咀嚼片由孟鲁司特钠、羟丙纤维素、着色剂、药用辅料混合物以及其他药学上可接受的辅料组成，所述孟鲁司特钠、羟丙纤维素、着色剂与乙醇混合均匀后，喷雾于处于流化态的药用辅料混合物表面，所述药用辅料混合物为微晶纤维素与喷雾干燥乳糖的混合物，所述孟鲁司特钠咀嚼片中孟鲁司特钠、羟丙纤维素、着色剂三者的比例为1:0.4-2:0.05-0.2；所述着色剂为氧化铁红。

2.一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

将孟鲁司特钠、羟丙纤维素溶于乙醇溶液后，加入着色剂混悬均匀，得到粘合剂溶液；

将粘合剂溶液喷雾到处于流化态的药用辅料混合物表面，制粒后干燥；

干燥后的粒子再与其他药学上可接受的辅料混合均匀，压片制备得到孟鲁司特钠咀嚼片；

所述孟鲁司特钠咀嚼片中孟鲁司特钠、羟丙纤维素、着色剂三者的比例为1:0.4-2:0.05-0.2；

所述着色剂为氧化铁红；

所述药用辅料混合物为微晶纤维素与喷雾干燥乳糖的混合物。

3.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述微晶纤维素与喷雾干燥乳糖的质量用量比例为1：2-12。

4.根据权利要求2所述的一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、矫味剂、润滑剂。

5.根据权利要求4所述的一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠的一种。

6.根据权利要求4所述的一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述矫味剂选自阿斯巴甜、樱桃香精、草莓香精中的一种或多种。

7.根据权利要求4所述的一种孟鲁司特钠咀嚼片的制备方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。