CN105030708A - 一种利鲁唑片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种利鲁唑片剂及其制备方法，处方中含有利鲁唑、聚乙二醇、共聚维酮、填充剂、崩解剂、润滑剂。本发明先将利鲁唑和聚乙二醇熔融，然后在加入到共聚维酮的乙醇溶液中，然后再加入相应的填充剂、崩解剂、润滑剂压片，制备得到的利鲁唑片溶出效果显著性提高，10min时溶出可以达到80％以上，长期储存稳定性好，制备工艺简单，不需要复杂的设备，易于工业化大生产。

Description

一种利鲁唑片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种利鲁唑的片剂及其制备工艺。

背景技术

利鲁唑为谷氨酸盐拮抗剂，可抑制脑内神经递质的释放，对谷氨酸能神经突触传递有抑制作用，并抑制γ氨基丁酸(GABA)、多巴胺、谷氨酸的再摄取；还可明显抑制兴奋性氨基酸的活性；可稳定电压依赖性钠通道的失活状态，具有明显的神经保护作用，其主要用于运动神经元疾病的治疗，利鲁唑是一种难溶性的化合物，其溶出是药物在体内吸收和利用的限速步骤，常用的提高溶出的方法主要有：改进处方中粘合剂、崩解剂等的选择、改进原辅料混合工艺、固体分散体技术及环糊精包合技术。关于如何提高利鲁唑的溶出度，中国专利有所提及，比如。

中国专利CN1780620中公开了利鲁唑在治疗和/或预防神经或脑疾病和/或损伤的局部药物方面的用途，其中利鲁唑的乳剂含有利鲁唑、单硬脂酸甘油酯60，十六醇，中碳链甘油三酯，白凡士林，聚乙二醇-20-单硬脂酸甘油酯，丙二醇，纯净水，但是在专利中没有提及利鲁唑乳剂的溶出度测定，制剂的稳定性没有解决。

中国专利CN101390854A公开了一种含有利鲁唑的药用组合物，其中公开了使用内加和外加崩解剂的方法以及改进填充剂的选择，使得利鲁唑的溶出增加，起到了一定的技术效果，但是对于利鲁唑片剂的稳定性没有提出好的方法。

目前国内现有的技术，没有提供一种稳定性好、溶出度高制备工艺简单的利鲁唑片剂。

发明内容

鉴于以上现有技术缺陷，本发明通过对辅料的选择以及制备工艺的优化，提供一种稳定性好、溶出度高、制备工艺简单得到的利鲁唑片剂。

具体而言，本发明是通过以下技术实现的。

一种利鲁唑片剂，所述的片剂由利鲁唑、聚乙二醇、共聚维酮以及药学上可接受的辅料组成，其中药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂。

如上所述的利鲁唑片剂，各组成成分按重量比计算如下：

优选地，如上所述的利鲁唑片剂，利鲁唑与聚乙二醇的重量用量比为1:1。

优选地，如上所述的利鲁唑片剂，利鲁唑与共聚维酮的重量用量比为1:7。

如上所述的利鲁唑片剂，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、羟丙基甲基纤维素的一种或几种，优选为微晶纤维素。

如上所述的利鲁唑片剂，所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选为交联聚维酮。

如上所述的利鲁唑片剂，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂酸钙和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。

本发明还提供了制备上述利鲁唑片的制备工艺，该工艺方法的具体步骤如下：

1)将利鲁唑、聚乙二醇加热熔融，将此熔融液加入到处方量的共聚维酮的的乙醇溶液中，搅拌均匀备用，其中熔融温度为80℃；

2)将填充剂、崩解剂过80目筛，备用；

3)将步骤1)的混悬液与步骤2)中的填充剂、崩解剂混合，搅拌均匀，在50℃以下干燥，加入润滑剂，混合均匀，压片。

与现有技术相比，本发明涉及的利鲁唑片剂及其制备工艺具有如下优点和显著进步性：

(1)本发明制备的利鲁唑片剂，利鲁唑和聚乙二醇加热熔融，加入到分撒载体的乙醇溶液中，溶出效果显著性提高。

(2)利用本发明处方制备的利鲁唑片剂，稳定性较高，适合长期储存。

(3)本发明提供的制备工艺简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。

实施例1：

1000片的处方：

制备工艺：

(1)将利鲁唑、聚乙二醇80℃下加热熔融，将此熔融液加入到处方量的共聚维酮的乙醇溶液中，搅拌均匀备用；

(2)将交联聚维酮、微晶纤维素分别过80目筛，备用；

(3)将处方量的辅料步骤(2)的辅料加入步骤(1)中，搅拌均匀，在50℃以下干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例2：

1000片的处方：

制备工艺同实施例1。

实施例3：

1000片的处方：

制备工艺同实施例1。

实施例4：

1000片的处方：

制备工艺同实施例1。

实施例5：

1000片的处方：

制备工艺同实施例1。

对比实施例1：

1000片的处方：

制备工艺同实施例1。

对比实施例2：

1000片的处方：

制备工艺同实施例1。

对比实施例3：

1000片的处方：

制备工艺：

(1)将利鲁唑加热120℃熔融，加入到处方量的共聚维酮的的乙醇溶液中，搅拌均匀备用；

(2)将交联聚维酮、微晶纤维素分别过80目筛，备用；

(3)将处方量的辅料步骤(2)的辅料加入步骤(1)中，搅拌均匀，在50℃以下干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

对比实施例4：

处方组成如下：

制备方法：

称取处方量的利鲁唑、甘露醇、微晶纤维素、L-HPC混合均匀，称取聚乙烯吡咯烷酮配成水溶液作为粘合剂制粒，外加剩余部分的L-HPC，加入硬脂酸镁，混合，压片，即得。对比实施例5：

1000片的处方：

(1)将利鲁唑、交联聚维酮、微晶纤维素分别过80目筛，备用；

(2)将步骤(1)的混合物以及聚乙二醇加入到处方量的共聚维酮的的乙醇溶液中，搅拌均匀备用，在50℃以下干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

验证实施例：

溶出度测定：溶出度取本品，照溶出度测定法2010(附录XC第二法)，以0.lmol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别经10min、20min、30min时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用0.lmol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(附录IVA)，在254mn的波长处测定吸光度；计算每片的溶出量。另取利鲁唑对照品适量，精密称定，加0.lmol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每lml中约含l0μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。结果如表1。

有关物质测定：有关物质取本品细粉适量，加流动相溶解并稀释制成每lml中约含利鲁唑0.5mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(附录VD)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(70：30)为流动相，检测波长为221mn，理论板数按利鲁唑峰计算不低于2000。取对照溶液l0μl注人液相色谱仪,调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各l0μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)。结果如表1。

加速试验条件为：将实施例和对比例的样品置于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的稳定性试验箱中，考察3个月的加速稳定性，采用上述方法对溶出度和有关物质进行测定。结果如表2。

表1各组溶出度和有关物质

从表1可以看出：实施例组在10min内就溶出80％以上，特别是实施例1在10min时的溶出度为99.5％。

对比实施例1增溶剂含量较低，溶出效果差。

对比实施例2增溶剂含量较高，比如聚乙二醇，在压片过程中发现具有粘冲问题。

对比实施例3没有使用聚乙二醇，对利鲁唑片的溶出有很大的影响。

对比实施例4采用不同的方法也达不到本发明的技术效果。

对比实施例5处方与制备方法均不同于本发明，利鲁唑片剂的溶出度显著降低。

表2加速试验之后各组溶出度和有关物质

从表2可以看出，加速试验之后，实施例组的溶出度和有关物质的含量均无明显变化，有关物质增加缓慢。

对比实施例有关物质含量明显升高，且溶出度也明显下降，尤其是对比实施例2、3、4总杂的含量超过1％。

Claims (9)

1.一种利鲁唑片剂，其特征在于，所述的片剂由利鲁唑、聚乙二醇、共聚维酮以及药学上可接受的辅料组成，其中药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂。

2.根据权利要求1所述的利鲁唑片剂，其特征在于，各组成成分按重量比计算如下：

3.根据权利要求1所述的利鲁唑片剂，其特征在于，所述的利鲁唑与聚乙二醇的重量用量比为1：0.5-1。

4.根据权利要求1所述的利鲁唑片剂，其特征在于，所述的利鲁唑与共聚维酮的重量用量比为1：6-7。

5.根据权利要求1所述的利鲁唑片剂，其特征在于，所述的利鲁唑、聚乙二醇、共聚维酮的重量用量比为1：1：7。

6.根据权利要求1所述的利鲁唑片剂，其特征在于，所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、羟丙基甲基纤维素的一种或几种；所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、低取代羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠中的一种或几种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶、硬脂酸钙和硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。

7.根据权利要求7所述的利鲁唑片剂，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素，所述的崩解剂为交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。

8.根据权利要求1所述的的利鲁唑片的制备方法，该方法的具体步骤如下：

1)将利鲁唑、聚乙二醇加热熔融，将此熔融液加入到处方量的共聚维酮的的乙醇溶液中，搅拌均匀备用；

2)将填充剂、崩解剂过80目筛，备用；

3)将步骤1)的混悬液与步骤2)中的填充剂、崩解剂混合，搅拌均匀，在50℃以下干燥，加入润滑剂，混合均匀，压片。

9.根据权利要求8所述的的利鲁唑片的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的熔融时的温度为80℃。