JP4689959B2 - セファロスポリン化合物を含む処方物ならびにイヌおよびネコにおける細菌感染の治療におけるその使用 - Google Patents
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Description
好ましい実施態様において、医薬組成物は製薬上許容される緩衝剤をさらに含む。
好ましい実施態様において、医薬組成物は製薬上許容される増量剤をさらに含む。
より好ましい実施態様において、増量剤は糖、多価アルコール、アミノ酸、重合体、多糖または無機塩から選択される。
好ましい実施態様において、上記の比が1超えて10未満である。
より好ましい実施態様において、増量剤はショ糖であり、そして組成物は3のショ糖/式Iの化合物の比を有する。
より好ましい実施態様において、糖はグルコース、マルトース、ショ糖またはラクトースから選択され;多価アルコールはソルビトールまたはマンニトールであり;アミノ酸はグリシンであり;重合体はポリビニルピロリドンであり;多糖はデキストランであり;そして無機塩はリン酸ナトリウムもしくはカリウムまたは塩化ナトリウムである。
好ましい実施態様において、M+はNa+であり、そして増量剤はショ糖であり、ここで、組成物は3のショ糖/式Iの化合物の比を有する。
好ましい実施態様において、医薬組成物は製薬上許容される緩衝剤をさらに含む。
好ましい実施態様において、医薬組成物は製薬上許容される保存剤をさらに含む。
別の態様において、本発明は、式Iの化合物
a)式Iの化合物
b)水性の製薬上許容される希釈剤;および
c)組成物(1)および希釈剤(2)を入れるための第一および第二の容器手段(ここで、第一容器は第二容器から希釈剤を受け入れるために適合している)
を含むキットに向けられる。
別の実施態様において、状態または感染はグラム陽性菌またはグラム陰性菌に起因するか、またはそれらが合併したものである。
用いられる1種または2種以上の製薬上許容される賦形剤を含有する他の製薬上許容される水溶液(例えば、塩化ナトリウムの等張性溶液、エタノールまたはリン酸塩を含む注射用水、酢酸塩またはクエン酸塩を含む緩衝液、およびベンジルアルコールを含む注射用水)を意味する。
92/01696およびBastesonらのThe Journal of Antibiotics、1994年2月、第47巻、2号、253−256頁に開示された。種々のマウスのデータも後者の論文に開示されている。これらの刊行物の両者はそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
a.薬物動態
実験1:静脈内イヌ
雄イヌに化合物Iの水溶液を静脈内に投与した。投与後28日までの時点で血漿をサンプリングした。血漿サンプルを抽出し、下記のようにバイオアッセイおよびHPLCの両方によりアッセイして濃度を決定した:
2匹のイヌに式Iの化合物を皮下注射により投与した。投与後28日までの時点で血漿をサンプリングした。血漿サンプルおよび適切な標準物を、等体積のアセトニトリルの添加および遠心(3000r.p.m.で10分間)による脱タンパク質によって調製した。上澄み液を特異的HPLC法によりアッセイして濃度を決定した(μBondpak−C18カラム、アセトニトリル−0.05M酢酸ナトリウムpH5.0、15:85で、1.0mL/分で溶出、256nmでUV検出)。プログラムPCNONLINを用いて薬物動態パラメーターを計算した。
6匹のイヌに化合物IIのピバロイルメチル−エステルプロドラッグを経口投与し、生じた血漿濃度をバイオアッセイおよびHPLCの両方により決定した。投与に続いて、血漿を696時間(29日)までサンプリングした。血漿サンプルおよび適切な標準物(1mL)を、最初に塩酸で3.0未満のpHに酸性化し、次いで酢酸エチル30mLと共に振盪した。遠心により層を分離し、次いで有機層25mLを除去した。この酢酸エチル層に2mLの0.1Mリン酸塩緩衝液pH7.0を加え、振盪して逆抽出を行った。層を分離させたのち、水相を除去し、アッセイに用いた。処理に続いて、サンプル(および標準物)を、M.luteusを接種した大きなプレート(200mLのMueller Hinton寒天)上で、ホール−イン−ザ−プレート微生物学的バイオアッセイによりアッセイした。また、サンプルをHPLCによりアッセイした(μBondpak−C18カラム、アセトニトリル−0.05M酢酸ナトリウムpH5.0、15:85で、1.5mL/分で溶出、256nmでUV検出)。二つのアッセイ方法間に良好な一致が存在し(r=0.9716)、バイオアッセイデータから半減期を計算した。
4匹のネコに化合物Iの皮下注射により8mg/kgで投与した。投与後35日まで時間間隔をおいて血液サンプルを採取し、血漿をアッセイしてHPLC/MS/MSにより相当する遊離酸の濃度を決定した。血漿サンプル(100mL)をリコートに分けて遠心管に入れ、次いでアセトニトリル400mLを加えた。回転(60秒間)および遠心(20,800×gで10分間)に続いて、上澄み液0.450mLを清浄な遠心管に移し、N2中で約50℃において蒸発乾固した。乾燥サンプルを移動相(15/85v/vのアセトニトリル/10mM HCO2H4、pH3.0)0.100mL中で再構築し、1分間回転し、3,000rpmで2分間遠心し、自動サンプラーバイアルに移した。血漿の単一複製物を、LC−MS/MSにより化合物の濃度について分析した。サンプル分析は、SCIEX API 365または3000 HPLC/MS/MS装置を用いて行った。カラム流出液を4500Vに設定したTurbo−イオンスプレー源に接続した。衝突ガスを値3に設定した。陽イオンをイオンスプレー源で発生させ、オリフィスを通してサンプリングして4極質量フィルターに入れた。質量分光計を調節して、前駆体および生成物のイオンを次のように監視した:m/z 454.4 −> m/z 241.0。薬物動態プログラムWINNONLIN バージョン2.1を用いて半減期を計算し、8.39+/−0.97日であると決定した。
実験で誘導した皮膚感染モデル研究において、6匹のイヌのうち5匹は、8mg/kgの化合物Iを1回投与したのち15日で、スタフィロコッカス・インターメディウスの完全クリアランスを有していた。
しくはカリウムまたは塩化ナトリウムのような一定の無機塩を包含する。
表3〜6に記載する処方物は、緩衝した組成物および非緩衝の組成物の双方の不安定性が、約5.0〜約8.0のpH範囲外では増大することを示している。以下の表3および4に示すように、化合物Iのナトリウム塩を、脱イオン水またはクエン酸緩衝溶液の何れかに50mg/mLの濃度で溶解した。
溶液調製手順を下記に示す。
states, Int. J. Pharm. 50(1989)233-252)。
pHを調節しない処方物
化合物Iのナトリウム塩1.0453gを脱イオン水20.0mLに溶解した。生成した溶液の1mLアリコートを10mLバイアルに移し、リオストッパーで部分的に栓をし、上記のように凍結乾燥し、そして密栓した。
HClでpHを調節した処方物
化合物Iのナトリウム塩0.5085gを脱イオン水10.0mLに溶解した。この溶液を0.1N塩酸でpH3.87まで滴定した。生成した溶液の1mLアリコートを10mLバイアルに移し、リオストッパーで部分的に栓をし、上記のように凍結乾燥し、そして密栓した。
クエン酸塩緩衝液でpHを調節した処方物
化合物Iのナトリウム塩0.6gをpH6.0の0.05Mクエン酸塩緩衝液12mLに溶
解した。生成した溶液を濾過し、1mLアリコートを10mLバイアルに移し、リオストッパーで部分的に栓をし、上記のように凍結乾燥し、そして密栓した。
各実験において、異なるショ糖/化合物Iのナトリウム塩の比(表7)の、化合物Iのナトリウム塩およびショ糖の処方物を、上記のように標準的な工業的手順に従って凍結乾燥した。処方物15〜18および19〜22は、品質管理再現性の目的で独立して調製した。処方物19〜22の安定性の測定値は12週間でだけ得た。
ショ糖を含む処方物
化合物Iのナトリウム塩0.4818gおよびショ糖0.1964gを脱イオン水10.0mLに溶解した。生成した溶液を1mLアリコートで10mLバイアルに充填し、リオストッパーで部分的に栓をし、上記のように凍結乾燥した。凍結乾燥サイクルが終了したとき、バイアルを密栓した。
一般的に、化合物Iの処方物を含めて、セファロスポリン処方物には、保存剤は必要でない。しかしながら、単一用量容器に対して多用量容器で貯蔵される処方物は、インビトロでの抗菌有効性を満足させるために、保存剤の添加を必要とする。以下の実施例により調製した種々の処方物を、インビトロでの抗菌活性について試験した。抗菌有効性試験(AET)を、欧州薬局方(EP)手順(European Pharmacopoeia, 3d edition, Supplement 201, Counsil of Europe, Strasbourg)および米国薬局方(USP)手順(U. S. Pharmacopeia, and National Formulary USP24 NF19, 2000, United States Pharmacopeia Convention Inc., Rockville, MD)に従って行った。保存剤および化合物Iのナトリウム塩を含有する処方物の有効性を、下記の実施例に示す:
化合物Iのナトリウム塩およびメチルパラベン(1.8mg/mL)のAET
化合物Iのナトリウム塩(80mg/mL)およびメチルパラベン(1.8mg/mL)を20mMクエン酸塩緩衝液中に含有する溶液について、AETを行った。AETの結果を表9に示す。この処方物は、全ての微生物に対してUSP基準を満たした(許容基準については表14参照)。さらに、この処方物は、6および24時間の時点での黄色ブドウ球菌を除き、全ての微生物に対して基準Aを満たした。
化合物Iのナトリウム塩、メチルパラベン(1.8mg/mL)およびプロピルパラベン(0.2mg/mL)のAET
化合物Iのナトリウム塩(80mg/mL)、メチルパラベン(1.8mg/mL)およびプロ
ピルパラベン(0.2mg/mL)を20mMクエン酸塩緩衝液中に含有する溶液について、E
PおよびUSP手順に従ってAETを行った。AETの結果を表10に示す。この処方物は、全ての微生物に対してUSP基準を満たした(許容基準については表14参照)。さらに、この処方物は、6および24時間の時点での黄色ブドウ球菌を除き、全ての微生物
に対してEP基準Aを満たした。
化合物Iのナトリウム塩およびm−クレゾール(3mg/mL)のAET
m−クレゾール3mg/mLを含有する静菌水で、化合物Iのナトリウム塩の凍結乾燥ケーキを再構築することにより調製した、化合物Iのナトリウム塩(80mg/mL)およびm−クレゾール(3mg/mL)の溶液について、EPおよびUSP手順に従ってAETを行った。AETの結果を表11に示す。この処方物は、全ての微生物に対してUSP基準を満たした(許容基準については表14参照)。さらに、この処方物は、6時間の時点での黄色ブドウ球菌を除き、全ての微生物に対してEP基準Aを満たした。
化合物Iのナトリウム塩、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールのAET
ベンジルアルコール少なくとも9mg/mLを含有する注射用静菌水で、化合物Iのナトリウム塩、メチルパラベンおよびプロピルパラベンの凍結乾燥ケーキを再構築することにより調製した、化合物Iのナトリウム塩(80mg/mL)、メチルパラベン(1.8mg/mL)、プロピルパラベン(0.2mg/mL)およびベンジルアルコール(8.6mg/mL)及び20mMのクエン酸塩緩衝剤の溶液について、EPおよびUSP手順に従ってAETを行った。メチルパラベンおよびプロピルパラベンは凍結乾燥ケーキに含ませたが、ベンジルアルコールは注射用静菌水と共に加えた。AETの結果を表12に示す。この処方物は、全ての微生物に対してUSP基準を満たした(許容基準については表14参照)。さらに、この処方物は、全ての微生物に対してEP基準Aを満たした。
化合物Iのナトリウム塩、m−クレゾールおよびメチルパラベンのAEP
メチルパラベンおよびm−クレゾールを含有する注射用静菌水で、化合物Iのナトリウム塩の凍結乾燥ケーキを再構築することにより調製した、化合物Iのナトリウム塩(80mg/mL)、メチルパラベン(1.8mg/mL)およびm−クレゾール(3mg/mL)の溶液について、EP手順に従ってAETを行った。AETの結果を表13に示す。この処方物は、黄色ブドウ球菌に対してEP基準Aを満たした(許容基準については表14参照)。
Claims (3)
- 式I:
- 選択自由な製薬上許容される緩衝剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- イヌおよびネコにおける細菌感染に起因する状態の治療または予防のための請求項1に記載の医薬組成物。
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