JP2005524611A - イヌ及びネコにおける細菌感染の治療方法 - Google Patents
イヌ及びネコにおける細菌感染の治療方法 Download PDFInfo
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Abstract
本明細書に記載された発明は、β−ラクタム誘導体、式 (１)
【化１】
の化合物を用いた、伴侶動物、特にネコ及びイヌにおける細菌感染の領域の治療に関する。また、本発明は、式１の化合物の医薬組成物に関する。
【化１】
の化合物を用いた、伴侶動物、特にネコ及びイヌにおける細菌感染の領域の治療に関する。また、本発明は、式１の化合物の医薬組成物に関する。
Description
本明細書に記載された発明は、β−ラクタム誘導体、式Ｉの化合物を用いた、伴侶動物、特にネコ及びイヌにおける細菌感染の領域の治療に関する。また、本発明は、式Ｉ
の化合物の医薬組成物に関する。
β−ラクタム抗生物質、例えばペニシリン及びセファロスポリンは、これまで知られており、多くの総説の主題となっている。例えば、Harvey, R.G., Hunter, P.A. The properties and use of penicillins in the veterinary field, with special reference to skin infections in dogs and cats. Veterinary Dermatology, 10:3, September 1999; Mason, I.S., Kietzmann, M. Cephalosporins-pharmacological basis of clinical use in veterinary dermatology. Veterinary Dermatology, 10:3, September 1999；及びその中の参考文献を参照のこと。
３位に環式エーテル部分を有するいくつかのものを含めて、多くのセファロスポリン誘導体が国際特許出願公開第ＷＯ ９２／０１６９６号に、そしてBateson等によってThe Journal of Antibiotics, Feb.1994, 第47巻, 第2号, 第253-256頁に開示されている。また、種々のマウスデータが、後者の論文に開示されている。セファロスポリンの製造方法は、ＥＰ１１７８０４９Ａ１に記載されている。
これらの刊行物は、それらの全体において本明細書に組み込まれている。
一態様において、本発明は、式Ｉ
（式中、Ｒ1はＨ、医薬上許容しうるカチオン塩、又はＣＯ2Ｈを生成することができる生体内で加水分解可能な基であり、そして、Ｒ2はＣ1-4アルキルである）の化合物の治療上有効量、及び医薬上の希釈剤又は担体を含んでなる、細菌感染によって生じるイヌ又はネ
コにおける歯周疾患を治療するための医薬組成物に関する。
コにおける歯周疾患を治療するための医薬組成物に関する。
好ましい実施態様において、医薬上許容しうるカチオン塩は、Ｎａ+、Ｋ+又はＬｉ+である。
第２の態様において、本発明は、式Ｉ
（式中、Ｒ1はＨ、医薬上許容しうるカチオン塩、又はＣＯ2Ｈを生成することができる生体内で加水分解可能な基であり、そしてＲ2はＣ1-4アルキルである）の化合物の治療上有効量及び医薬上の希釈剤又は担体を含んでなる、(a) 障害を生じた又は低下した免疫系、(b) ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）又は(c) イヌ又はネコの体内又は体外における癌化学療法から生じる日和見性細菌感染を治療するための医薬組成物に関する。
第三の態様において、本発明は、式Ｉ
（式中、Ｒ1はＨ、医薬上許容しうるカチオン塩、又はＣＯ2Ｈを生成することができる生体内で加水分解可能な基であり、そしてＲ2はＣ1-4アルキルであるが、但し、医薬上許容しうるカチオン塩がＮａ、Ｌｉ又はＫである場合、Ｒ2はメチルでない）の化合物の治療
上有効量及び医薬上の希釈剤又は担体を含んでなる、イヌ又はネコにおける細菌感染によって生じる疾患又は状態を治療するための医薬組成物に関する。
上有効量及び医薬上の希釈剤又は担体を含んでなる、イヌ又はネコにおける細菌感染によって生じる疾患又は状態を治療するための医薬組成物に関する。
好ましい実施態様において、疾患又は状態は、皮膚、軟組織又は尿路の細菌感染である。
もう一つの実施態様において、Ｒ1は、Ｈ、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンゾイルオキシフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、スタニル又はリン含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ3のオキシム基（ここで、Ｒ3はアリール又はヘテロシクリルである）、又は生体内で加水分
解可能なエステル基である。
解可能なエステル基である。
好ましい実施態様において、式Ｉの化合物はＺ−異性体である。
別の好ましい実施態様において、Ｒ1は、Ｈ、Ｎａ+又はＣＨ2ＯＣＯＣ(ＣＨ3)3である。
より好ましい実施態様において、Ｒ1は、Ｈ又はＣＯ2ＣＨ2ＯＣＯＣ(ＣＨ3)3であり、そしてＲ2はメチルである。
別の実施態様において、医薬組成物は、さらに疾患の治療もしくは予防、又はこのような疾患の症状の軽減もしくは抑制に使用する１またはそれ以上の薬剤を含んでなる。
好ましい実施態様において、１またはそれ以上の薬剤は、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗炎症剤、ステロイド、止痒剤剤、補助食品又は緩和剤から選ばれる。
さらなる好ましい実施態様において、駆虫剤は、アリールピラゾール、アベルメクチン、ミルベマイシン、有機リン化合物又はピレスロイドから選ばれ；抗ヒスタミン剤は、クロルフェニラミン、トリメプラジン、ジフェンヒドラミン又はドキシルアミンから選ばれ；抗真菌剤は、フルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン又はアンフォテリシンＢから選ばれ；抗菌剤は、エンロフラキサシン、マルボフロキサシン、アンピシリン又はアモキシリンから選ばれ；抗炎症剤は、プレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カルプロフェン又はケトプロフェンから選ばれ；そして補助食品は、γ−リノール酸である。
第４の態様において、本発明は、(a) 障害を生じた又は低下した免疫系、(b) ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）又は(c) イヌ又はネコの体内又は体外における癌化学療法；から生じるイヌ又はネコの体内又は体外における歯周疾患又は日和見性細菌感染の治療方法であって、このような状態の治療に有効な式Ｉ
（式中、Ｒ1はＨ、医薬上許容しうるカチオン塩、又はＣＯ2Ｈを生成することができる生体内で加水分解可能な基であり、そしてＲ2はＣ1-4アルキルである）の化合物の治療上有効量を投与することからなる前記方法に関する。
好ましい実施態様において、医薬上許容しうるカチオン塩は、Ｎａ+、Ｋ+又はＬｉ+である。
第５の態様において、本発明は、イヌ又はネコの体内又は体外における細菌感染によって生じる疾患又は状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効である式Ｉ
（式中、Ｒ1はＨ、医薬上許容しうるカチオン塩又はＣＯ2Ｈを生成することができる生体内で加水分解可能な基であり、そしてＲ2はＣ1-4アルキルであるが、但し、医薬上許容しうるカチオン塩が、Ｎａ、Ｌｉ又はＫである場合、Ｒ2はメチルでない）の化合物の治療上有効量及び医薬上の希釈剤又は担体を投与することからなる前記方法に関する。
好ましい実施態様において、疾患又は状態は、皮膚、軟組織又は尿路の細菌感染である。
より好ましい実施態様では、組成物を一用量でイヌ又はネコに投与する。
別の好ましい実施態様では、皮下に投与する。
好ましい実施態様において、式Ｉの化合物の治療上有効量は、４ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇである。
より好ましい実施態様において、本方法により、影響されうる病原体に対して少なくとも５日の治療活性の持続期間が提供される。
好ましい実施態様では、持続期間は少なくとも７日である。
別の実施態様では、イヌ又はネコの体内又は体外における細菌感染によって生じる疾患又は状態の治療方法は、上記医薬組成物の治療上有効量を投与することからなる。
第６の態様において、本発明は、ａ)上記の医薬組成物；及びｂ)イヌ又はネコの体内又は体外における細菌感染又は細菌感染によって生じる又は悪化する状態を治療するための医薬組成物を使用する方法を記載する説明書；からなる、イヌ又はネコの体内又は体外における細菌感染又は細菌感染によって生じる又は悪化する状態を治療又は予防するためのキットに関する。
第７の態様において、本発明は、イヌ又はネコにおける急性又は慢性の注射部位許容限界量を高める方法であって、このような状態の治療に有効な式Ｉ
（式中、Ｒ1はＨ、医薬上許容しうるカチオン塩、又はＣＯ2Ｈを生成することができる生体内で加水分解可能な基であり、そしてＲ2はＣ1-4アルキルである）の治療上有効量の一用量をその必要のあるイヌ又はネコに投与することからなる前記方法に関する。
本明細書に使用する用語「アンモニウム」は、場合によりＯＨによって置換されたＣ1-6アルキル、；又はＣ5-7シクロアルキル基で場合により置換されたアンモニウム部分を意味する。例えば、低級アルキルアミンは、トリエチルアミン、ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリス（２−ヒドロキシエチル）−アミン、シクロアルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミンもしくはプロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、１−エフェナミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、エチレンジアミン、又はピリジンタイプの塩基、例えばピリジン、コリジンもしくはキノリン、又は知られているペニシリン及びセファロスポリンと塩を形成するた
めに使用される別のアミンであることができる。別の有用な塩としては、リチウム及び銀塩が包含される。式Ｉの化合物の塩は、慣用の方法で塩交換により製造することができる。
めに使用される別のアミンであることができる。別の有用な塩としては、リチウム及び銀塩が包含される。式Ｉの化合物の塩は、慣用の方法で塩交換により製造することができる。
用語「生体内で加水分解可能なエステル基」は、ヒトの身体中で容易に分解され、親の酸又はその塩が残る医薬上許容しうるエステル基を意味する。適切なエステル基のタイプは、Bateson等（ＥＰ０５４０６０９Ｂ１）に記載されたものが包含され、参照により全体として本明細書に組み込まれている。特に、適切な生体内で加水分解可能なエステル基の例としては、アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル及び（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチル；アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル及びプロポキシカルボニルオキシエチル；ジアルキルアミノアルキル、特にジ−低級アルキルアミノアルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル又はジエチルアミノエチル；２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニル及び２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニル；ラクトン基、例えばフタリジル及びジメトキシフタリジル；及び第２のβ−ラクタム抗生物質又はβ−ラクタマーゼ阻害剤に結合したエステルが包含される。好ましくは、生体内で加水分解可能なエステル基は、ピバロイルオキシメチルエステルである。
式Ｉの化合物のカルボキシ基の「医薬上許容しうる塩」なる用語には、金属塩、例えばアルミニウム、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム、特にナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム、及びアンモニウム塩又は置換されたアンモニウム塩が包含される。
本明細書に使用する用語「医薬上有効量」は、細菌感染の治療に有効な式Ｉの化合物の用量を意味する。用量は、患者であるイヌ又はネコにより変化することができるが、しかし、一般に対象動物の体重の約０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。
発明の詳述
式Ｉの化合物は、特に比較しうる抗生物質と比べてイヌ及びネコにおいて予想外に長い半減期を示すことがわかった。例えば、表Ｉは、よく知られた抗生物質及びさまざまな哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ及びネコにおけるそれら抗生物質のそれぞれの半減期を列記している。
式Ｉの化合物は、特に比較しうる抗生物質と比べてイヌ及びネコにおいて予想外に長い半減期を示すことがわかった。例えば、表Ｉは、よく知られた抗生物質及びさまざまな哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ及びネコにおけるそれら抗生物質のそれぞれの半減期を列記している。
式Ｉ（式中、Ｒ1は、ＣＯＣ(ＣＨ3)3）であり、Ｒ2はメチルであり、そしてオキシムエーテルは、Ｚ−配置である）の化合物を投与した後、マウス及びラットにおける半減期を測定すると経口投与した後、それぞれ約２.２時間及び約３.９時間であった。しかし、以下の表２に記載されたとおり、イヌ及びネコでは予想外に、半減期は、両方の場合で劇的に高められた。
実験の詳細
１. 薬理動態
実験１：静脈内、イヌ
雄イヌに、化合物Ｉの水溶液を静脈内に投薬した。血漿を、投薬後２８日まで時々試料採取した。血漿試料を抽出し、そして次のようなバイオアッセイ及び高圧液体クロマトグラフィ（「ＨＰＬＣ」）の両方によって検定して濃度を測定した。
１. 薬理動態
実験１：静脈内、イヌ
雄イヌに、化合物Ｉの水溶液を静脈内に投薬した。血漿を、投薬後２８日まで時々試料採取した。血漿試料を抽出し、そして次のようなバイオアッセイ及び高圧液体クロマトグラフィ（「ＨＰＬＣ」）の両方によって検定して濃度を測定した。
血漿（又はスパイクされたイヌ血漿の標準液）１ｍＬを、塩酸によりｐＨ３未満に酸性化し、次いで酢酸エチル２６ｍＬと共に振盪した。層を遠心分離によって分離した。有機層２２ｍＬを新しい容器に移し、そして０.１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７.０）２.０ｍＬを加えた。振盪及び遠心分離した後、水性相を回収し、検定した。処理後、試料（及び標準液）を、M. luteus接種した大プレート（Mueller Hinton寒天２００ｍＬ）上でのプレート穴微生物学的バイオアッセイ(hole-in-the-plate microbiological bioassay)によって検定した。また、試料をＨＰＬＣ（μBondapk-C18カラム、アセトニトリル−０.０５Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ５.０、１５：８５で溶出、２５６ｎｍでＵＶ検出）によって検定した。２つのアッセイ法の間では良好に一致し、そして半減期は標準薬理動態的方法を使用するバイオアッセイの結果から算出した。
実験２：皮下、イヌ
２匹のイヌに、皮下注射により式Ｉの化合物を投薬した。血漿を、投薬後２８日まで時々、試料採取した。等体積のアセトニトリルの添加及び遠心分離（１０分間３０００ｒ.ｐ.ｍ.）により除タンパクすることによって血漿試料及び適当な標準液を調製した。上澄液を特定のＨＰＬＣ法によって検定し、濃度を測定した（μBondapk−C18カラム、アセトニトリル−０.０５Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ５.０、１５：８５、１.０ｍＬ／分で溶出、２５６ｎｍでＵＶ検出）。薬理動態パラメータを、プログラムＰＣＮＯＮＬＩＮを用いて算出した。
２匹のイヌに、皮下注射により式Ｉの化合物を投薬した。血漿を、投薬後２８日まで時々、試料採取した。等体積のアセトニトリルの添加及び遠心分離（１０分間３０００ｒ.ｐ.ｍ.）により除タンパクすることによって血漿試料及び適当な標準液を調製した。上澄液を特定のＨＰＬＣ法によって検定し、濃度を測定した（μBondapk−C18カラム、アセトニトリル−０.０５Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ５.０、１５：８５、１.０ｍＬ／分で溶出、２５６ｎｍでＵＶ検出）。薬理動態パラメータを、プログラムＰＣＮＯＮＬＩＮを用いて算出した。
実験３：経口、イヌ
６匹のイヌに、ピバロイルオキシメチル−エステルプロドラッグ（式ＩＢの化合物）を経口的に投薬し、そして生じた血將中濃度を、バイオアッセイ及びＨＰＬＣの両方によって測定した。投薬後、血漿を６９６時間（２９日）まで試料採取した。血漿試料及び適当な標準液（１ｍＬ）を、最初に塩酸によりｐＨ３.０未満に酸性化し、次いで酢酸エチル３０ｍＬと共に振盪した。層を遠心分離によって分離し、次いで有機層２５ｍＬを除去し
た。ｐＨ７.０の０.１Ｍリン酸緩衝液２ｍＬを酢酸エチルに加えて振盪し、逆抽出を実施した。層を分離した後、水性相を除去してアッセイに使用した。処理した後、試料（及び標準液）を、M. luteus接種した大プレート（Mueller Hinton寒天２００ｍＬ）上のプレート穴微生物学的バイオアッセイにより検定した。また、試料をＨＰＬＣ（μBondapk-C18カラム、アセトニトリル−０.０５Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ５.０、１５：８５を用いて１.５ｍＬ／分で溶出、２５６ｎｍでＵＶ検出）によって検定した。２つのアッセイ法（ｒ＝０.９７１６）の間では良好に一致した。半減期は、バイオアッセイのデータから算出した。
６匹のイヌに、ピバロイルオキシメチル−エステルプロドラッグ（式ＩＢの化合物）を経口的に投薬し、そして生じた血將中濃度を、バイオアッセイ及びＨＰＬＣの両方によって測定した。投薬後、血漿を６９６時間（２９日）まで試料採取した。血漿試料及び適当な標準液（１ｍＬ）を、最初に塩酸によりｐＨ３.０未満に酸性化し、次いで酢酸エチル３０ｍＬと共に振盪した。層を遠心分離によって分離し、次いで有機層２５ｍＬを除去し
た。ｐＨ７.０の０.１Ｍリン酸緩衝液２ｍＬを酢酸エチルに加えて振盪し、逆抽出を実施した。層を分離した後、水性相を除去してアッセイに使用した。処理した後、試料（及び標準液）を、M. luteus接種した大プレート（Mueller Hinton寒天２００ｍＬ）上のプレート穴微生物学的バイオアッセイにより検定した。また、試料をＨＰＬＣ（μBondapk-C18カラム、アセトニトリル−０.０５Ｍ酢酸ナトリウムｐＨ５.０、１５：８５を用いて１.５ｍＬ／分で溶出、２５６ｎｍでＵＶ検出）によって検定した。２つのアッセイ法（ｒ＝０.９７１６）の間では良好に一致した。半減期は、バイオアッセイのデータから算出した。
実験４：皮下、ネコ
４匹のネコに、化合物Ｉを皮下注射により８ｍｇ／ｋｇで投薬した。投薬後３５日まで間隔をおいて血液試料を採取し、そして血漿を検定し、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって対応する遊離酸の濃度を測定した。血漿試料（１００ｍＬ）を遠心管中に等分し、次いでアセトニトリル４００ｍＬを加えた。撹拌（６０秒）及び遠心分離（２０，８００ｘｇで１０分間）した後、上澄液０.４５０ｍＬを透明な遠心管に移し、そしてＮ2下、約５０℃で蒸発させて乾燥状態にした。乾燥試料を、移動相（１５／８５ｖ／ｖのアセトニトリル／１０ｍＭ ＨＣＯ2ＮＨ4，ｐＨ３.０）０.１００ｍＬ中で再構成し、１分間撹拌し、２分間３，０００ｒｐｍで遠心分離し、オートサンプラーバイアルへ移した。血漿の一回複製(Single replicate)を、化合物の濃度についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。試料分析は、SCIEX API 365又は3000 HPLC/MS/MS系上で実施した。カラム流出液を、ターボ−イオンスプレー供給源セットに４５００Ｖで接続した。衝突ガスを、３の値に設定した。陽イオンを供給源中で生成し、そして開口部を通して四極子マスフィルター中に試料を採取した。質量分析器を、次のように調節し、前駆体及び生成物イオンをモニターした：ｍ／ｚ ４５４.０→ ｍ／ｚ ２４１.０。半減期は、薬理動態的プログラムWINNONLIN v2.1を用いて算出したところ８.３９＋／−０.９７日であることがわかった。
４匹のネコに、化合物Ｉを皮下注射により８ｍｇ／ｋｇで投薬した。投薬後３５日まで間隔をおいて血液試料を採取し、そして血漿を検定し、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって対応する遊離酸の濃度を測定した。血漿試料（１００ｍＬ）を遠心管中に等分し、次いでアセトニトリル４００ｍＬを加えた。撹拌（６０秒）及び遠心分離（２０，８００ｘｇで１０分間）した後、上澄液０.４５０ｍＬを透明な遠心管に移し、そしてＮ2下、約５０℃で蒸発させて乾燥状態にした。乾燥試料を、移動相（１５／８５ｖ／ｖのアセトニトリル／１０ｍＭ ＨＣＯ2ＮＨ4，ｐＨ３.０）０.１００ｍＬ中で再構成し、１分間撹拌し、２分間３，０００ｒｐｍで遠心分離し、オートサンプラーバイアルへ移した。血漿の一回複製(Single replicate)を、化合物の濃度についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。試料分析は、SCIEX API 365又は3000 HPLC/MS/MS系上で実施した。カラム流出液を、ターボ−イオンスプレー供給源セットに４５００Ｖで接続した。衝突ガスを、３の値に設定した。陽イオンを供給源中で生成し、そして開口部を通して四極子マスフィルター中に試料を採取した。質量分析器を、次のように調節し、前駆体及び生成物イオンをモニターした：ｍ／ｚ ４５４.０→ ｍ／ｚ ２４１.０。半減期は、薬理動態的プログラムWINNONLIN v2.1を用いて算出したところ８.３９＋／−０.９７日であることがわかった。
２. 有効性
実験的に誘導された皮膚感染モデルの研究において、６匹のうち５匹のイヌでは、化合物Ｉの８ｍｇ／ｋｇを１回投与した後、１５日でStaphylococcus intermediusは完全に浄化された。
実験的に誘導された皮膚感染モデルの研究において、６匹のうち５匹のイヌでは、化合物Ｉの８ｍｇ／ｋｇを１回投与した後、１５日でStaphylococcus intermediusは完全に浄化された。
個々の研究では、健康なイヌに８ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉを１回投与した後、非治療の対照動物と比較して４週間で病原性Staphylococciの生息数が有意に減少した。
実験的にネコに誘導された膿瘍モデルの研究において、化合物Ｉの８ｍｇ／ｋｇを１回投与した後１４日でPasteurella multocida、Clostridium perfringens及びBacteriodes fragilis bacteriaの数が実質的に減少した。
上記の半減期の結果は、式Ｉの化合物の効力と共に、化合物Ｉ（例えば、式Ｉの化合物のＮａ塩）約４〜１２ｍｇ／ｋｇ相当を注射（例えば筋内、皮下又は静脈内）により、ネコ又はイヌに都合よく投与すると、７〜２１日間有効濃度が得られることを示している。これは、獣医専門家やネコ及びイヌの所有者にとっても同様に新規できわめて都合のよい治療レジメとなる。
また、式Ｉの化合物は、フラン部分に２Ｓ−立体化学を有し、「オキシムエーテル」のＺ異性体として参照されることに留意する。しかし、本発明は、純粋な２Ｓ−鏡像異性体の使用に限定されず、そして２Ｓ及び２Ｒ−鏡像異性体の有効な混合物を用いて、例えばラセミ混合物（すなわち１：１の２Ｓ：２Ｒ）として効果をもたらすことができる。鏡像異性体は、当分野でよく知られた従来の分解法によって、又は立体選択的合成によって得ることができる。一方が豊富な混合物は、部分分割、又は部分的な立体選択的合成、又は
既知鏡像異性体純度の既知量を混合することによって得ることができる。
既知鏡像異性体純度の既知量を混合することによって得ることができる。
好ましくは、本発明に従って使用される２Ｓ及び２Ｒ鏡像異性体の任意の混合物中の２Ｓ−鏡像異性体の比率は、少なくとも２０％である。
より好ましくは、比率は５０％〜１００％の範囲である。
最も好ましくは、化合物は、ラセミ混合物（すなわち１：１の２Ｓ：２Ｒ）として又は実質的に純粋な２Ｓ異性体として存在する。
式Ｉの化合物は、抗生物質を投与するのに都合のよいすべての手段、例えばよく当分野で知られている手段によって投与することができる。化合物は、経口的に（例えば加水分解可能なカルボキシ保護されたエステル部分、例えばピバロイルオキシメチルエステル部分を含むプロドラッグとして）又は任意の非経口経路によって、例えば局所的に又は注射によって、化合物を含んでなる医薬製剤の形態で、場合により医薬上許容しうる剤形の非毒性の有機又は無機の、酸又は塩基、付加塩、又はプロドラッグの形態で投与することができる。治療する障害及び患者だけでなく投与経路に応じて、用量及び時間を変えて組成物を投与することができる。
本発明の化合物は、なんらかの処方することなく直接投与することが可能であるが、化合物は、医薬上（獣医学を包含する）許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤及び式Ｉの化合物を含んでなる医薬（獣医学を包含する）製剤の形態で使用するのが好ましい。担体、希釈剤又は賦形剤は、意図する投与経路及び標準的な医薬／獣医学の実施に従って選ぶことができる。本発明の化合物を含んでなる医薬（獣医を包含する）組成物は、活性成分約０.１重量パーセント〜約９０.０重量パーセントを含有することができる。
化合物を獣医学上の使用のため投与することができる方法には、経口投与（例えば式Ｉのプロドラッグ又は塩を、カプセル剤、巨丸剤、錠剤、散剤又は飲薬、エリキシル剤、液剤、ペースト、懸濁剤、薬用飼料又は飲用水によって、又は頬内もしくは舌下に投与し、これらは、香味剤、嗜好剤又は着色剤を含むことができ、そして即時、遅延性、改良された、持続した、パルス型の又は制御された放出用に製造することができる）；局所投与（軟膏剤、注流液(pour-on)、付着液(spot-on)、浸液、散布液、ムース、シャンプー、カラー又は粉末製剤、耳札として）；注射（例えば、皮下、筋内、又は静脈内）；インプラントが包含される。このような製剤は、標準的な獣医学上の実施に従って慣用の方法で製造することができる。
例えば、式Ｉの化合物の製剤は、生理学上許容しうる保存剤（例えば「パラベン」系統群のもの、緩衝剤、溶媒（例えば水）並びに標準的な獣医学上の実施及び意図する投与型式に従って使用される別の成分を含むことができる。
製剤は、治療する動物の種、品種等、感染のひどさ及びタイプ並びに動物の体重に応じてその中に含まれる活性化合物の重量が変化する。非経口、局所及び経口投与では、活性成分の典型的な用量範囲は、動物体重１ｋｇ当たり０.０１〜１００ｍｇである。好ましくは、１ｋｇ当たり１〜２０ｍｇの範囲、より好ましくは１ｋｇ当たり４〜１２ｍｇである。
いずれの場合も、獣医学専門家又は当業者は、個々の患者に適切な実際の用量を決定することができ、それは、種、年齢、体重及び特定の患者の反応並びに含まれる細菌種に伴い変化することができる。上記の用量は、平均的な場合の例であり、当然のことながら、より高い又は低い用量範囲が都合のよい個々の場合があってもよく、そしてこれらは本発
明の範囲内にある。
明の範囲内にある。
動物を治療するための別法として、化合物を、動物飼料又は飲料と共に投与することができ、そしてこの目的では、濃厚飼料又は飲料添加剤又はプレミックスを、通常の動物飼料又は飲料との混合用に製造することができる。
式Ｉの化合物は、単独で又は疾患の治療もしくは予防に又は症状の軽減もしくは抑制に使用する１またはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。このような薬剤の例としては、駆虫剤（例えばアリールピラゾール、例えばフィプロニル、ルフェヌロン、イミダクロプリド、アベルメクチン（例えばアバメクチン、イベルメクチン、ドラメクチン及びセラメクチン）、ミルベマイシン、有機リン化合物及びピレスロイド）；抗ヒスタミン剤（例えばクロルフェニラミン、トリメプラジン、ジフェンヒドラミン及びドキシルアミン）；抗真菌剤（例えばフルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン及びアンフォテリシンＢ）；抗菌剤（例えばエンロフラキサシン、マルボフロキサシン、アンピシリン及びアモキシリン）；抗炎症剤（例えばプレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カルプロフェン及びケトプロフェン）；ステロイド又は別の止痒剤；補助食品（例えばγ−リノール酸）；並びに緩和剤が含まれるが、これらに限定されない。従って、本発明は、さらに本発明による疾患又は状態の治療において同時に、別々に又は連続して使用するために組み合わせた製剤として式Ｉの化合物、及び上記リストからの選ばれた１個以上の化合物の使用等を提供する。
また、本発明の化合物は、一用量として又は「必要に応じた」基準で（必要に応じて、又は所望により）摂取することができることが当業者に認められている。
好ましい投与経路は、静脈内、皮下、筋内注射又は局所又は経口投与である。注射では、好ましくは、水中の式Ｉ（式中、Ｒ2はＮａである）の化合物、例えば化合物ＩＡの溶液を、静脈内、皮下又は筋内注射する。特に、皮下注射が好ましい。経口投与では、プロドラッグの経口製剤、例えば式Ｉ（式中、Ｒ2はピバロイルオキシメチルである）の化合物、例えば化合物ＩＢの製剤が好ましい。
式Ｉの化合物は、強力な広域スペクトルの抗生物質であり、これは、広範囲の細菌によって生じる感染及び状態を治療するために使用することができる。特に重要なのは、皮膚及び軟組織の感染、尿路及び歯周の感染である。さらに重要なのは、グラム陽性及び／又はグラム陰性細菌によって生じるか又は悪化する状態又は感染、例えばStaphylococcus spp.（Staphylococcus intermedius、Staphyloccus aureus)、 Escherichia coli、Streptococcus spp.（Beta Hemolytic Streptococcus spp.）、Pasteurella multocida、Bacteriodes spp.、Fusobacterium spp.、Porphyromonas spp.、Prevotella spp.、Peptostreptococcus spp.及び Clostridium spp.による感染に伴うイヌ肺炎、ネコ肺炎、イヌ膿皮症、ネコ膿皮症、パスツレラ症、肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳様突起炎、Staphylococcus aureus、S. intermedius、coagulase-positive staphylococci、S. epidermidis、S. hemolyticus、Streptococcus ssp、Streptococcal群Ｃ−Ｆ（マイニュート−コロニー連鎖球菌）、viridans streptococciによる感染に伴う併発性でない皮膚及び軟組織感染、膿瘍、骨髄炎及び産褥熱、Staphylococcus ssp 又は E. coil.の感染に伴う併発性でない急性尿路感染；viridans streptococciによる感染に伴う歯の感染症；E. coilの感染に伴うイヌ及びネコにおける尿路感染；Staph. epidermidis、Staph. intermedius、coagulase neg. Staph. 又はP. muitocidaによる感染に伴うイヌ及びネコにおける皮膚及び軟組織感染；Alcaligenes spp.、Bacteroides spp.、Clostridium spp.、Enterobacter spp.、Eubacterium、Peptostreptococcus、Porphyromonas又はPrevotellaによる感染に伴うイヌ及びネコにおける口腔感染；である。
Claims (24)
- 式Ｉ
- 医薬上許容しうるカチオン塩がＮａ+、Ｋ+又はＬｉ+である請求項１に記載の医薬組成物。
- 式Ｉ
- 式Ｉ
体内で加水分解可能な基であり、そしてＲ2はＣ1-4アルキルであるが、但し、医薬上許容しうるカチオン塩がＮａ、Ｌｉ又はＫである場合、Ｒ2はメチルでない）の化合物の治療上有効量及び医薬上の希釈剤又は担体を含む、イヌ又はネコにおける細菌感染によって生じる疾患又は状態を治療するための医薬組成物。 - 疾患又は状態が皮膚、軟組織又は尿路の細菌感染である、請求項４に記載の医薬組成物。
- Ｒ1がＨ、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリブロモエチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、アダマンチル、２−ベンゾイルオキシフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、アセトニル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、メトキシメチル、シリル、スタニル又はリン含有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ3（ここで、Ｒ3はアリール又はヘテロシクリルである）のオキシム基、又は生体内で加水分解可能なエステル基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 式Ｉの化合物がＺ−異性体である、請求項６に記載の医薬組成物。
- Ｒ1がＨ、Ｎａ+又はＣＨ2ＯＣＯＣ(ＣＨ3)3である、請求項７に記載の医薬組成物。
- Ｒ1がＨ又はＣＯ2ＣＨ2ＯＣＯＣ(ＣＨ3)3であり、そしてＲ2はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、さらに疾患の治療もしくは予防、又はこのような疾患の症状の軽減もしくは抑制に使用する１またはそれ以上の薬剤を含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- １またはそれ以上の薬剤が駆虫剤、抗ヒスタミン剤、抗真菌剤、抗菌剤、抗炎症剤、ステロイド、止痒剤、補助食品又は緩和剤から選ばれる、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 駆虫剤がアリールピラゾール、アベルメクチン、ミルベマイシン、有機リン化合物又はピレスロイドから選ばれ；抗ヒスタミン剤はクロルフェニラミン、トリメプラジン、ジフェンヒドラミン又はドキシルアミンから選ばれ；抗真菌剤はフルコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、グリセオフルビン又はアンフォテリシンＢから選ばれ；抗菌剤はエンロフラキサシン、マルボフロキサシン、アンピシリン又はアモキシリンから選ばれ；抗炎症剤はプレドニソロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、カルプロフェン又はケトプロフェンから選ばれ；そして補助食品はγ−リノール酸である、請求項１１に記載の医薬組成物。
- (ａ) 障害を生じた又は低下した免疫系、(ｂ) ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）又は(ｃ) イヌ又はネコの体内又は体外における癌化学療法；から生じるイヌ又はネコの体内又は体外における歯周疾患又は日和見性細菌感染の治療方法であって、このような状態の治療に有効な式Ｉ
- 医薬上許容しうるカチオン塩がＮａ+、Ｋ+又はＬｉ+である、請求項１３に記載の方法。
- イヌ又はネコの体内又は体外における細菌感染によって生じる疾患又は状態の治療方法であって、このような状態の治療に有効である式Ｉ
- 疾患又は状態が皮膚、軟組織又は尿路の細菌感染である、請求項１５に記載の方法。
- 組成物を一用量でイヌ又はネコに投与する、請求項１３〜１６のいずれかに記載の方法。
- 投与が皮下である、請求項１７に記載の方法。
- 式Ｉの化合物の治療上有効量が４ｍｇ／ｋｇ〜１２ｍｇ／ｋｇである、請求項１８に記載の方法。
- 影響されうる病原体に対して少なくとも５日の治療活性の持続期間が提供される、請求項１９に記載の方法。
- 持続期間が少なくとも７日である、請求項２０に記載の方法。
- 請求項９に記載の医薬組成物の治療上有効量を投与することからなるイヌ又はネコの体
内又は体外における細菌感染によって生じる疾患又は状態の治療方法。 - ａ）請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物；及び
ｂ）イヌ又はネコの体内又は体外における細菌感染又は細菌感染によって生じる又は悪化する状態を治療するための医薬組成物を使用する方法を記載する説明書
からなる、イヌ又はネコの体内又は体外における細菌感染又は細菌感染によって生じる又は悪化する状態を治療又は予防するためのキット。 - イヌ又はネコにおける急性又は慢性の注射部位許容限界量を高める方法であって、このような状態の治療に有効な式Ｉ
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080617 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090120 |