CN1606463A - 治疗狗和猫细菌感染的方法 - Google Patents

治疗狗和猫细菌感染的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1606463A
CN1606463A CNA028256506A CN02825650A CN1606463A CN 1606463 A CN1606463 A CN 1606463A CN A028256506 A CNA028256506 A CN A028256506A CN 02825650 A CN02825650 A CN 02825650A CN 1606463 A CN1606463 A CN 1606463A
Authority
CN
China
Prior art keywords
treatment
pharmacy
pharmaceutical composition
cat
canis familiaris
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028256506A
Other languages
English (en)
Inventor
S·E·布兰奇弗劳尔
B·S·布朗克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0130694.3A external-priority patent/GB0130694D0/en
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN1606463A publication Critical patent/CN1606463A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

这里描述的本发明涉及用β－内酰胺衍生物式(I)化合物治疗陪伴动物特别是猫和狗的多种细菌感染。本发明还涉及式I化合物的药物组合物。

Description

治疗狗和猫细菌感染的方法
发明领域
这里描述的本发明涉及用β-内酰胺衍生物式I化合物治疗陪伴动物特别是猫和狗多种细菌感染。本发明还涉及式I化合物的药物组合物。
Figure A0282565000071
发明背景
β-内酰胺抗生素，例如青霉素和头孢菌素已知一段时间了并且是很多综述文章的主题。参见，例如，Harvey，R.G.，Hunter，P.A，青霉素在兽医领域的性质和用途特别与狗和猫的皮肤感染有关(Theproperties and use of penicillins in the veterinary field，withspecial reference to skin infections in dogs and cats)，VeterinaryDermatology，10：3，1999年9月；Mason，I.S.，Kietzmann，M.，头孢菌素在兽医皮肤学中的临床应用的药理学基础(Cephalosporins-pharmacological basis of clinical use inveterinary dermatology)，Veterinary Dermatology，10：3，1999年9月；以及其中的参考文献。
很多种头孢菌素衍生物，包括在3-位几个插入环醚部分，公开于国际专利申请公开号WO 92/01696和Bateson等，The Journal ofAntibiotics，1994年2月，vol.47，no.2，第253-256页。后来的文章中也公开了各种小鼠数据。头孢菌素的制备方法描述于EP1178049A1。这些出版物在这里全文引作参考。
发明概述
一方面，本发明涉及用于治疗狗或猫由细菌感染引起的牙周病的药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物，
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基，和药学稀释剂或载体。
在优选的实施方案中，药学可接受阳离子盐是Na+，K+或Li+。
第二方面，本发明涉及用于治疗狗或猫体内或体表由(a)受危害或减弱的免疫系统，(b)猫科动物免疫缺陷病毒(FIV)或(c)癌症化疗引起的机会细菌感染的药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物，
Figure A0282565000082
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基，和药学稀释剂或载体。
第三方面，本发明涉及用于治疗狗或猫细菌感染引起的疾病或症状的药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物，
Figure A0282565000083
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基，和药学稀释剂或载体，前提是如果所述药学可接受阳离子盐是Na，Li或K，则R2不是甲基。
在优选的实施方案中，所述疾病或症状是皮肤，软组织或尿道细菌感染。
在另一个实施方案中，R1是H，碱金属，碱土金属，铵，苄基，对-甲氧基苄基，苯甲酰基甲基，对-硝基苄基，4-吡啶基甲基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三溴乙基，叔丁基，叔戊基，烯丙基，二苯基甲基，三苯基甲基，金刚烷基，2-苯甲酰氧基苯基，4-甲硫基苯基，四氢呋喃-2-基，四氢吡喃-2-基，五氯苯基，丙酮基，对-甲苯磺酰基乙基，甲氧基甲基，甲硅烷基，甲锡烷基或含磷基团，其中R3是芳基或杂环基的式-N＝CHR3的肟基团，或体内可水解的酯基。
在优选的实施方案中，式I化合物是Z-异构体。
在另一个优选的实施方案中，R1是H，Na+或CH2OCOC(CH3)3。
在更优选的实施方案中，R1是H或CO2CH2OCOC(CH3)3并且R2是甲基。
在另一个实施方案中，药物组合物进一步含有用于治疗或预防疾病或者用于这样的疾病的症状减轻或抑制的一种或几种药物。
在优选的实施方案中，所述这一种或几种药物选自抗寄生虫药，抗组胺药，抗真菌剂，抗细菌剂，抗炎药，类固醇，止痒药，饮食添加剂或润滑药。
在进一步优选的实施方案中，所述抗寄生虫药选自芳基吡唑类，除虫菌素，米尔倍霉素，有机磷酸酯类或合成除虫菊酯类；所述抗组胺药选自氯苯那敏，阿利马嗪，苯海拉明或多西拉敏；所述抗真菌剂选自氟康唑，酮康唑，伊曲康唑，灰黄霉素或两性霉素B；所述抗菌剂选自恩氟沙星，marbofloxacin，氨苄西林或阿莫西林；所述抗炎药选自泼尼松龙，倍他米松，地塞米松，卡洛芬或酮洛芬；所述饮食添加剂是γ-亚油酸。
第四方面，本发明涉及治疗狗或猫体内或体表由(a)受危害或减弱的免疫系统，(b)猫科动物免疫缺陷病毒(FIV)或(c)癌症化疗引起的牙周病或机会细菌感染的方法，包括施用有效治疗这样一种症状的治疗有效量的式I化合物，
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基。
在优选的实施方案中，所述药学可接受阳离子盐是Na+，K+或Li+。
第五方面，本发明涉及治疗狗或猫体内或体表细菌感染引起的疾病或症状的方法，包括施用有效治疗这样一种症状的治疗有效量的式I化合物，
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基，和药学稀释剂或载体，前提是如果所述药学可接受阳离子盐是Na，Li或K，则R2不是甲基。
在优选的实施方案中，所述疾病或症状是皮肤、软组织或尿道细菌感染。
在更优选的实施方案中，对狗或猫施用单一剂量的组合物。
在另一个优选的实施方案中，通过皮下给药。
在优选的实施方案中，式I化合物的治疗有效量是4mg/kg至12mg/kg。
在更优选的实施方案中，所述方法提供至少五天抗易感病原体的治疗活性持续时间。
在优选的实施方案中，持续时间是至少7天。
在另一个实施方案中，治疗狗或猫体内或体表细菌感染引起的疾病或症状的方法包括施用治疗有效量的上述药物组合物。
第六方面，本发明涉及用于治疗或预防狗或猫体内或体表细菌感染或者由细菌感染引起的或并发的症状的药盒，包括：
a)如上所述的药物组合物；和
b)描述使用药物组合物治疗狗或猫体内或体表细菌感染或者由细菌感染引起的或并发的症状的方法的说明。
第七方面，本发明涉及提高狗或猫急性或慢性注射部位耐受性的方法，包括对需要的狗或猫施用有效治疗这样一种症状的单一剂量的治疗有效量的式I化合物，
Figure A0282565000111
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基。
这里使用的术语″铵″意思是任选地被C1-6烷基取代的铵部分，其可任选地被OH取代；或者C5-7环烷基。例如，所述低级烷基胺可以是三乙胺，羟基-低级烷基胺例如2-羟基乙胺，双-(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)-胺，环烷基胺例如二环己基胺或者普鲁卡因，二苄胺，N，N-二苄基乙二胺，1-二苯羟甲胺，N-甲基吗啉，N-乙基哌啶，N-苄基-β-苯乙胺，脱氢松香胺，N，N′-双脱氢松香胺，乙二胺，或者吡啶型碱例如吡啶，可力丁，或喹啉，或者用来与公知的青霉素和头孢菌素形成盐的其他胺类。其它有用的盐包括锂盐和银盐。通过常规方法进行盐交换可以制备式I化合物中的盐。
术语″体内可水解的酯基″意思是在人体内容易裂解产生母体酸或者其盐的药学可接受酯基。这种类型的合适的酯基包括Bateson等(EP0540609B1)中描述的那些，这里全文引作参考。特别地，适合的体内可水解的酯基的例子包括酰氧基烷基例如乙酰氧基甲基，新戊酰基氧基甲基，α-乙酰氧基乙基，α-新戊酰基氧基乙基，1-(环己基羰基氧基)丙-1-基，和(1-氨基乙基)羰基氧基甲基；烷氧羰基氧基烷基，例如乙氧羰基氧基甲基，α-乙氧羰基氧基乙基和丙氧羰基氧基乙基；二烷基氨基烷基，特别是二低级烷基氨基烷基例如二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基；2-(烷氧羰基)-2-链烯基例如2-(异丁氧羰基)戊-2-烯基和2-(乙氧羰基)丁-2-烯基；内酯基团例如2-苯并[c]呋喃酮基和二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基；以及与第二β-内酰胺抗生素或与β-内酰胺酶抑制剂连接的酯类。优选地，所述体内可水解酯基是新戊酰氧基甲酯。
术语式I化合物的羧基的″药学可接受盐″包括金属盐，例如铝盐，碱金属盐例如钠或钾，特别是钠盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，和铵盐或取代的铵盐。
这里使用的术语″治疗有效量″意思是在治疗细菌感染中有效的式I化合物的剂量。剂量可以随着狗或猫患者而不同，但是一般是大约0.01至100mg/kg接受治疗动物体重。
本发明描述
证明式I化合物表现出对狗和猫的出人意料的长半衰期，特别是就可比较的抗生物而言。例如，表I列出已知的抗生素和它们在不同哺乳动物体内例如小鼠、大鼠、狗和猫的各自半衰期。
表I：已知抗生素的半衰期
 化合物     小鼠t1/2(h)     大鼠t1/2(h)     犬t1/2(h)
 头孢泊肟     0.68(PO)     1.4(PO)     2.4(PO)
 氮苄西林     0.84(IM)     0.64(IM)
 头孢孟多     0.5(IM)     0.82(IV)
 头孢唑啉     0.66(IM)     1.11(IV)
 头孢呋辛     0.32(SC)     0.4(IM)     0.93(IM)
 头孢噻啶     0.5(IM)     0.97(IM)
 头孢噻吩(cephalothin)     0.208(IM)     0.4(IM)     1.06(IM)
 Cephadrine     0.82(PO)     3.64(PO)
 红霉素     0.65(IV)     1.27(IV)     1.72(IV)
 竹桃霉素     0.7(IV)     0.93(IV)     1.53(IV)
 泰洛星     0.4(IV)     1.24(IV)
(头孢泊肟数据来自″Abstracts of the 1996/CAAC″；摘要第593条。所有的其它数据收集自：″CRC Handbook of ComparativePharmacokinetics and Residue of Veterinary Antimicrobials″，J.Edmond Riviere；Arthur L.Craigmill，Stephen F.Sundlof CRC Press1991；给药途径：″IV″-静脉内；″IM″＝肌内；″PO″＝口服；″SC″＝皮下)。
施用其中R1是COC(CH3)3，R2是甲基并且肟醚是Z-构型的式I化合物之后，测得小鼠和大鼠口服给药之后的半衰期分别是大约2.2小时和大约3.9小时。但是出人意料地，对于狗和猫，半衰期在两种情况下戏剧性地提高，如下面的表2给出的。
表2：式I化合物对狗和猫的半衰期
    物种     途径  剂量[1]   式I：Z-(甲基肟醚)，R1＝   半衰期
    狗     IV  1毫克/千克   Na(化合物IA)   6.9天
    狗     SC  8毫克/千克   Na(化合物IA)   4.7天
    狗     PO  1毫克/千克   新戊酰氧基甲基(化合物IB)   6.0天
    猫     SC  8毫克/千克   Na(化合物IA)   6.3天
注释[1]剂量以相应的游离酸表达：即R1＝H。就游离酸测定浓度。
实验详细描述
1. 药代动力学
实验1：对狗的静脉内试验
对一只雄性狗静脉内给予化合物I的水溶液。给药之后在最长28天的时间里取血浆样品。提取血浆样品并且通过生物分析和高压液相色谱(″HPLC″)如下分析测定浓度：
用盐酸将1毫升的血浆(spiked狗血浆标准物)酸化至pH小于3，然后用26毫升乙酸乙酯振荡。离心分离各层。将2 2毫升的有机层转移到新的容器中并且加入2.0毫升的0.1M磷酸盐缓冲液，pH7.0。振荡和离心之后，回收含水层并且分析。处理之后，通过在接种有M.Luteus的大平板(200毫升Mueller Hinton琼脂)上进行板中孔微生物生物测试对样品(和标准物)进行分析。还通过HPLC分析样品(μBondapk-C18柱子，用乙腈-0.05M乙酸钠pH5.0，15∶85洗脱，用UV在256nm处检测)。两种分析方法之间获得好的吻合，利用标准药代动力学方法从生物测定结果计算半衰期。
实验2：对狗的皮下试验
用式I化合物通过皮下注射对两只狗给药。给药之后在最长28天的时间里取血浆样品。通过加入等体积的乙腈通过去蛋白质作用并且离心(3000r.p.m.进行10分钟)来制备血浆和合适的标准物。通过特定HPLC方法对上清液进行分析，测定浓度(μBondapk-C18柱子，用乙腈-0.05M乙酸钠pH5.0，15∶85洗脱，流速1.0毫升/分钟，用UV在256nm处检测)。应用PCNONLIN程序计算药代动力学参数。
实验3：对狗口服给药
用新戊酰氧基甲酯前体药物式IB的化合物对六只狗口服给药，通过生物测定和HPLC测定得到的血浆浓度。给药之后，在最长696小时(29天)的时间里取血浆样品。首先用盐酸将血浆样品和合适的标准物(1mL)酸化至pH小于3.0，然后用30毫升乙酸乙酯振荡。离心分离各层之后去除25毫升的有机层。向乙酸乙酯加入2毫升的0.1M磷酸盐缓冲液pH7.0并且振荡进行反萃。分离各层之后，取出水相并且用于分析。处理之后，通过在接种有M.Luteus的大平板(200毫升MuellerHinton琼脂)上进行板中孔微生物生物测试对样品(和标准物)进行分析。还通过HPLC分析样品(μBondapk-C18柱子，用乙腈-0.05M乙酸钠pH 5.0，15∶85洗脱，流速1.5mL/min，用UV在256nm处检测)。两种分析方法之间获得好的吻合(r＝0.9716)；从生物测定数据计算半衰期。
实验4：对猫皮下给药
通过以8mg/kg通过皮下注射化合物1对四只猫给药。给药之后以一定时间间隔取血样达35天并且通过HPLC/MS/MS对血浆分析测定相应的游离酸的浓度。将血浆样品(100毫升)分成等份装入离心管，然后加入400毫升乙腈。涡流(60秒)和离心(20,800xg 10分钟)之后，将0.450毫升上清液转移到干净的离心管中，在大约50℃N2下蒸发至干。干燥的样品在0.100毫升的流动相(15/85 v/v乙腈/10mM HCO2NH4，pH3.0)中重新配制，涡流1分钟，在3,000rpm下离心2分钟，并且转移到自动取样小瓶中。通过LC-MS/MS对单一血浆平行样中的化合物浓度进行分析。在SCIEX API 365或3000 HPLC/MS/MS系统上进行样品分析。柱子流出物接通设置在4500V处的Turbo-离子喷射源。将碰撞气体设置在3的值。在源中产生阳离子并且通过一个管口取样到四倍质量过滤器中。调节质谱仪检测前体和产物离子如下：m/z454.0-＞m/z241.0。利用药代动力学程序WINNONLIN v2.1计算半衰期，并且测定是8.39+/-0.97天。
2.功效
在实验诱导的皮肤感染模型研究中，六只狗中有五只在一次施用8mg/kg的化合物I之后15天完全清除了中间葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)。
在另一项研究中，对健康的狗一次施用8mg/kg的化合物I之后，与没有处理的对照动物相比较，病原体葡萄球菌总数显著减少持续4周。
在实验诱导的猫脓肿研究中，一次施用8mg/kg的化合物I之后，多杀巴斯德氏菌(Pasteurella multocida)，产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)和Bacteriodes fragilis细菌的数量大量减少持续14天。
上面的半衰期结果和式I化合物的效力一起证明一次施用大约4-12mg/kg的化合物I等量(例如式I化合物的Na盐)，通过注射给药(例如肌内，皮下或静脉内)，对猫或狗可有利地提供7-21天的有效浓度。其为兽医和猫和狗的物主提供了新的和十分方便的治疗方法。
注意到式I化合物在呋喃部分具有2S-立体化学，也称作″肟醚″的Z异构体。但是本发明不局限于使用纯的2S-对映异构体，也能用2S-和2R-对映异构体的有效混合物进行，例如，作为外消旋混合物(即1∶1的2S∶2R)。通过本领域公知的经典拆分技术，或者通过立体选择性合成可以获得对映异构体。通过部分拆分，或者部分立体选择性合成，或者通过将已知量的已知对映异构体纯度混合可以获得富集的混合物。
优选地，根据本发明使用的2S和2R对映异构体的任何混合物中2S-对映异构体的比例至少是20％。
更优选地，所述比例在50％-100％范围内。
最优选地，化合物以外消旋混合物(即1∶1的2S∶2R)或者作为基本上纯的2S异构体而存在。
通过施用抗生素的任何常规方法可以施用式I化合物，这样的方法是本领域公知的。化合物可以含有化合物的药物制剂的形式、任选地所述化合物是没有毒性的有机或无机酸或碱、加成盐或前体药物的形式，并以药学可接受的剂型口服施用(例如作为包括可水解羧基保护的酯部分例如新戊酰氧基甲基酯部分的前体药物)或者通过任何肠胃外途径给药，例如通过局部或通过注射。根据要治疗的疾病和患者以及给药途径，可以以不同的剂量和时间施用组合物。
在不用任何配制而可能直接施用本发明的化合物的同时，优选以含有药学(包括兽医)可接受载体、稀释剂或赋形剂和式I化合物的药物(包括兽医)制剂的形式使用所述化合物。可以根据期望的给药途径和标准药学/兽医惯例选择载体，稀释剂或赋形剂。含有本发明的化合物的药物(包括兽医)组合物可以含有大约0.1％重量至大约90.0％重量的活性成分。
可以在兽医应用中施用化合物的方法包括口服给药(例如以胶囊，大丸剂，片剂，粉末剂或兽用顿服药(drench)，酏剂，溶液，糊剂，混悬剂，加入药物的饲料或饮用水口服施用前体药物或式I的盐)，或者经颊给药，或者舌下给药，所述药物可以含有矫味剂，适口剂(palatable)或着色剂，并且其可以制备成立即释放、延迟释放、缓和释放、持续释放、脉冲式释放或受控释放型；局部给药，如软膏剂、涂抹上、点上、浸、喷施、摩丝、香波、项圈或粉末制剂，耳坠；通过注射(例如、皮下、肌内或静脉内)；作为植入物。根据标准兽医惯例可以以常规方式制备这样的制剂。
例如，式I化合物的制剂可以含有生理可接受防腐剂(例如″对羟基苯甲酸酯″族的那些)，缓冲剂，溶剂(例如水)以及根据标准兽医惯例和根据期望的给药方式使用的其它成分。
制剂就其中所含有的活性化合物的重量来说可以是不同的，取决于要治疗的动物的物种、品种等，感染的严重程度和类型以及动物的体重。对于肠胃外、局部和口服给药，活性成分的典型剂量范围是0.01至100毫克/千克动物体重。优选该范围是1-20mg/kg，更优选4-12mg/kg。
在任何情况下，兽医或者技术人员将能确定适合个体患者的实际剂量，它可以根据特定患者的物种、年龄、体重和反应以及所涉及的细菌物种而不同。上述剂量是平均情况下的例子；当然有较高或较低剂量范围的个别情况，并且这些都在本发明的范围内。
作为治疗动物的另一种方法，可以用动物饲料或饮用品施用化合物，为此目的，可以制备浓缩饲料或饮用添加剂用于与正常动物饲料或饮用品混合。
式I化合物可以单独地或者与一种或几种在疾病的治疗或预防或者在症状的减轻或抑制中使用的药物联合给药。这样的药物的例子包括但不限于，抗寄生虫药(例如芳基吡唑类，例如fipronil，氯芬奴隆，imidacloprid，除虫菌素(例如阿巴克丁，伊维菌素，多拉克丁和selamectin)，米尔倍霉素，有机磷酸酯类或合成除虫菊酯类)；抗组胺药(例如氯苯那敏，阿利马嗪，苯海拉明和多西拉敏)；抗真菌剂(例如氟康唑，酮康唑，伊曲康唑，灰黄霉素和两性霉素B)；抗细菌剂(例如恩氟沙星，marbofloxacin，氨苄西林或阿莫西林)；抗炎药(例如泼尼松龙，倍他米松，地塞米松，卡洛芬和酮洛芬)；类固醇或者其他止痒剂；饮食添加剂(例如γ-亚油酸)；和润滑药。因此，本发明进一步提供式I化合物和一种或多种选自上面列出的化合物作为联合制剂用于在根据本发明的疾病或症状的治疗中同时、分开或顺序使用的用途等。
技术人员还应理解本发明的化合物可以作为单一剂量或者以“根据需要”(即需要的或期望的)为基础给药。
优选的给药途径是静脉内、皮下或肌内注射或局部或口服给药。对于注射，优选地，其中R2是Na的式I化合物例如化合物IA的水溶液经静脉内、皮下或肌内注射。特别优选的是皮下注射。对于口服给药，前体药物的口服制剂是优选的，例如其中R2是新戊酰基氧基甲基的式I化合物例如化合物IB的制剂。
式I化合物是有效的广谱抗生素，而且其本身可以用来治疗广泛范围细菌引起的感染和症状。特别令人感兴趣的是：皮肤和软组织感染，尿道感染和牙周感染。更特别令人感兴趣的是革兰氏阳性和/或革兰氏阴性菌引起或并发的症状或感染，例如，与葡萄球菌属(中间葡萄球菌，金黄色葡萄球菌(Staphyloccus aureus))，大肠杆菌，链球菌属(β溶血链球菌属)，多杀巴斯德氏菌，拟杆菌属(Bacteriodes spp.)，梭形杆菌属，卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)，普雷沃氏菌属(Prevotella spp.)，消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)，和梭状芽孢杆菌属感染相关的犬科肺炎，猫科肺炎，犬科脓皮病，猫科脓皮病，巴斯德氏菌病，肺炎，耳炎血管中层，窦炎，支气管炎，扁桃体炎和乳突炎，与金黄色葡萄球菌，中间葡萄球菌，凝固酶-阳性葡萄球菌，表皮葡萄球菌(S.Epidermidis)，溶血葡萄球菌(S.Hemolyticus)，链球菌属(Streptococcus ssp)，链球菌属C-F(minute-colony streptococci)，绿色链球菌(viridansstreptococci)感染有关的非并发皮肤和软组织感染，脓肿，骨髓炎，和产后热，与葡萄球菌属或大肠杆菌感染有关的非并发急性尿道感染；与绿色链球菌感染有关的牙原性感染；与大肠杆菌感染有关的狗和猫尿道感染；与表皮葡萄球菌，中间葡萄球菌，凝血酶阴性葡萄球菌或多杀巴斯德氏菌感染有关的狗和猫皮肤和软组织感染；与产碱菌属，拟杆菌属，梭状芽孢杆菌属，肠杆菌属，真杆菌属，消化链球菌属，卟啉单胞菌或普雷沃氏菌感染有关的狗和猫口腔感染。

Claims (24)

1.一种用于治疗狗或猫由细菌感染引起的牙周病的药物组合物，含有治疗有效量的式I化合物和药学稀释剂或载体，
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药学可接受阳离子盐是Na+，K+或Li+。
3.一种用于治疗狗或猫体内或体表由(a)受危害或减弱的免疫系统，(b)猫科动物免疫缺陷病毒(FIV)或(c)癌症化疗引起的机会细菌感染的药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物和药学稀释剂或载体
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基。
4.一种用于治疗狗或猫由细菌感染引起的疾病或症状的药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物和药学稀释剂或载体，
Figure A028256500003C1
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基，前提是如果所述药学可接受阳离子盐是Na，Li或K，则R2不是甲基。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述疾病或症状是皮肤、软组织或尿道细菌感染。
6.根据权利要求1，2，3，4或5的药物组合物，其中R1是H，碱金属，碱土金属，铵，苄基，对-甲氧基苄基，苯甲酰基甲基，对-硝基苄基，4-吡啶基甲基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三溴乙基，叔丁基，叔戊基，烯丙基，二苯基甲基，三苯基甲基，金刚烷基，2-苯甲酰氧基苯基，4-甲硫基苯基，四氢呋喃-2-基，四氢吡喃-2-基，五氯苯基，丙酮基，对-甲苯磺酰基乙基，甲氧基甲基，甲硅烷基，甲锡烷基或含磷基团，其中R3是芳基或杂环基的式-N＝CHR3的肟基团，或体内可水解的酯基。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中式I化合物是Z-异构体。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中R1是H，Na+或CH2OCOC(CH3)3。
9.根据权利要求1，2或3的药物组合物，其中R1是H或CO2CH2OCOC(CH3)3并且R2是甲基。
10.根据权利要求1，2，3，4或5的药物组合物，进一步含有用于治疗或预防疾病或者用于这样的疾病的症状减轻或抑制的一种或几种药物。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述这一种或几种药物选自抗寄生虫药，抗组胺药，抗真菌剂，抗细菌剂，抗炎药，类固醇，止痒药，饮食添加剂或润滑药。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述抗寄生虫药选自芳基吡唑类，除虫菌素，米尔倍霉素，有机磷酸酯类或合成除虫菊酯类；所述抗组胺药选自氯苯那敏，阿利马嗪，苯海拉明或多西拉敏；所述抗真菌剂选自氟康唑，酮康唑，伊曲康唑，灰黄霉素或两性霉素B；所述抗菌剂选自恩氟沙星，marbofloxacin，氨苄西林或阿莫西林；所述抗炎药选自泼尼松龙，倍他米松，地塞米松，卡洛芬或酮洛芬；所述饮食添加剂是γ-亚油酸。
13.一种治疗狗或猫体内或体表由(a)受危害或减弱的免疫系统，(b)猫科动物免疫缺陷病毒(FIV)或(c)癌症化疗引起的牙周病或机会细菌感染的方法，包括施用有效治疗这样一种症状的治疗有效量的式I化合物，
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基。
14.根据权利要求13的方法，其中所述药学可接受阳离子盐是Na+，K+或Li+。
15.一种治疗狗或猫体内或体表细菌感染引起的疾病或症状的方法，包括施用有效治疗这样一种症状的治疗有效量的式I化合物，和药学稀释剂或载体，
Figure A028256500005C1
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基，前提是如果所述药学可接受阳离子盐是Na，Li或K，则R2不是甲基。
16.根据权利要求15的方法，其中所述疾病或症状是皮肤、软组织或尿道细菌感染。
17.根据权利要求13，14，15或16的方法，其中对狗或猫施用单一剂量的所述组合物。
18.根据权利要求17的方法，其中通过皮下给药。
19.根据权利要求18的方法，其中所述式I化合物的治疗有效量是4mg/kg至12mg/kg。
20.根据权利要求19的方法，其中所述方法提供至少五天抗易感病原体的治疗活性持续时间。
21.根据权利要求20的方法，其中所述持续时间是至少7天。
22.一种治疗狗或猫体内或体表细菌感染引起的疾病或症状的方法，包括施用治疗有效量的根据权利要求9的药物组合物。
23.一种用于治疗或预防狗或猫体内或体表细菌感染或者细菌感染引起的或并发的症状的药盒，包括：
a)根据权利要求1，2，3，4或5的药物组合物；和
b)描述使用药物组合物治疗狗或猫体内或体表细菌感染或者细菌感染引起或并发的症状的方法的说明。
24.一种提高狗或猫急性或慢性注射部位耐受性的方法，包括对需要的狗或猫施用单一剂量的有效治疗这样一种症状的治疗有效量的式I化合物，
其中R1是H，药学可接受阳离子盐，或者能产生CO2H的体内可水解基团，并且R2是C1-4烷基。
CNA028256506A 2001-12-21 2002-11-13 治疗狗和猫细菌感染的方法 Pending CN1606463A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0130694.3A GB0130694D0 (en) 2001-12-21 2001-12-21 Treatment
GB0130694.3 2001-12-21
US35996102P 2002-02-27 2002-02-27
US60/359,961 2002-02-27
US39893302P 2002-07-26 2002-07-26
US60/398,933 2002-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1606463A true CN1606463A (zh) 2005-04-13

Family

ID=27256361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028256506A Pending CN1606463A (zh) 2001-12-21 2002-11-13 治疗狗和猫细菌感染的方法

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1455900A1 (zh)
JP (1) JP2005524611A (zh)
CN (1) CN1606463A (zh)
AR (1) AR037594A1 (zh)
AU (1) AU2002348985A1 (zh)
BR (1) BR0215070A (zh)
CA (1) CA2470995A1 (zh)
IL (1) IL162103A0 (zh)
NO (1) NO20043008L (zh)
PL (1) PL370624A1 (zh)
TW (1) TW200301126A (zh)
WO (1) WO2003053522A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE374624T1 (de) * 2004-04-22 2007-10-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur stabilisierung von ungeordnetem cefovecin-natriumsalz

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0395219T3 (da) * 1989-03-30 1999-02-15 Pfizer Cephalosporiner og deres homologer, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater
GB9424847D0 (en) * 1994-12-09 1995-02-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB2300856A (en) * 1995-05-16 1996-11-20 Pfizer Ltd Beta-lactam preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IL162103A0 (en) 2005-11-20
AR037594A1 (es) 2004-11-17
TW200301126A (en) 2003-07-01
WO2003053522A1 (en) 2003-07-03
CA2470995A1 (en) 2003-07-03
PL370624A1 (en) 2005-05-30
NO20043008L (no) 2004-09-01
AU2002348985A1 (en) 2003-07-09
JP2005524611A (ja) 2005-08-18
EP1455900A1 (en) 2004-09-15
BR0215070A (pt) 2004-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4689959B2 (ja) セファロスポリン化合物を含む処方物ならびにイヌおよびネコにおける細菌感染の治療におけるその使用
JP7121954B2 (ja) 抗細菌性薬剤併用物の組成物及び使用方法
SE435287B (sv) Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar
US20130203726A1 (en) FtsZ INHIBITORS AS POTENTIATORS OF BETA-LACTAM ANTIBIOTICS AGAINST METHICILLIN-RESISTANT STAPHYLOCOCCUS
CN103781787A (zh) 含氮化合物及其用途
CN1342163A (zh) 酮内酯类抗生素
EP1784407B1 (en) 2-arylmethylazetidine carbapenem derivatives and preparation thereof
CN113194943B (zh) 一种具有稳定性和抑菌活性的含有头孢噻肟舒巴坦或头孢噻肟他唑巴坦的药物组合物
US7056917B2 (en) Drug efflux pump inhibitor
WO2018177218A1 (zh) 3,5-二取代甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-酚盐类似物和衍生物制备方法和用途
CS270227B2 (en) Method of new acyl derivatives production
US7053069B2 (en) Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
JP2002540154A (ja) オキシラニルエポチロン化合物からアジリジニルエポチロン化合物の製造法
CN1606463A (zh) 治疗狗和猫细菌感染的方法
US7166627B2 (en) Antibiotic compositions and methods of using the same
EP1100800B1 (en) Novel c-2 s/o- and s/n formaldehyde acetal derivatives of carbapenem-3-carboxylic acids and their use as antibiotics and beta-lactamase inhibitors
US20030149013A1 (en) Methods of treating bacterial infections in dogs and cats
US6090801A (en) Pharmaceutical compositions containing ceftriaxone and penems
Karaman et al. Antibacterial activity of novel prodrugs of amoxicillin and cephalexin
POWER et al. Design of antimicrobial chemotherapeutic agents
JP2010536888A (ja) ベンゼンスルホニルアミノメチレン置換チオールピロリジンカルバペネム誘導体
CZ296089B6 (cs) Oxapenemové slouceniny, farmaceutická kompozice abeta-laktamázový inhibitor tyto slouceniny obsahující, a jejich pouzití
JPS61243089A (ja) ６‐（１‐アシル‐１‐ヒドロキシメチル）ペニシリン酸誘導体
CN101412718B (zh) 含有硫基杂环胺甲酰基的碳青霉烯衍生物
JP2005509039A (ja) Ｃ−３がｓ／ｏおよびｓ／ｎである新規なセファロスポリンのホルムアルデヒドアセタール誘導体およびその抗生物質としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication