SE435287B - Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar - Google Patents

Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar

Info

Publication number
SE435287B
SE435287B SE7811202A SE7811202A SE435287B SE 435287 B SE435287 B SE 435287B SE 7811202 A SE7811202 A SE 7811202A SE 7811202 A SE7811202 A SE 7811202A SE 435287 B SE435287 B SE 435287B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
clavulanic acid
preparation
ester
compositions
acid esters
Prior art date
Application number
SE7811202A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7811202L (sv
Inventor
M Cole
T T Howarth
C Reading
Original Assignee
Beecham Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27448389&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE435287(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB17410/74A external-priority patent/GB1508977A/en
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of SE7811202L publication Critical patent/SE7811202L/sv
Publication of SE435287B publication Critical patent/SE435287B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

7811202-6 PO kallas synergísm när kombinationens antibakteriella aktivitet väl överstiger den enkla adderade aktiviteten för de tvâ separata ämnena. Blandningens B-laktamasinhiberande komponent kallas syner- gist och sådana ämnen är värdefulla när det gäller att förhöja den antibakteriella aktiviteten hos penícilliner och cefalospori- ner gentemot resistenta organismer. Ett av ändamålen med förelig- gande uppfinning är ästadkommande av sådana synergister.
Ex. på användningen av vissa S-laktamasresistenta halvsynte- tiska penicilliner och cefalosporiner: som 6-laktamasinhibitorer och synergister för penicillíner och cefalosporirer har redan be- skrivits i litteraturen, se ex.vis Sutherland et al, Nature, 201, S68 (1964), Sabath et al, Nature, 204, 1066 (1964), dßallaghan et al, Antimícrob. Agents and Chemotherapy, 1968, 57 (ï969). Inget av dessa kända ämnen har emellertid haft en dramatisk effekt på spektret för det andra i blandningen närvarande antibiotikumet.
Vissa aktinomyceteodlingar har beskrivits såsom bildande ß- laktamasinhiberande ämnen, vilka verkar synergistiskt med peni- cilliner eller cefalosporiner, ex.vis de odlingar som avslöjas i brittiska patentet nr 1 363 075 och de som beskrives av Hata et al, J. Antibiotics, 25, 473 (1972) och Umezawa et al, J,Antibiotics, 26, 51 (1975). Ingen av dessa 6-laktamasinhibitorer av aktíno- mycetiskt ursprung har hittills visat sig vara användbart kliniskt.
Speciellt anmärkningsvärda kännetecken som skiljer klavulansyra från andra B-laktamasinhibitorer av aktiomycetískt ursprung är dess extraherbarhet över i organiska lösningsmedel från odlings- filtrat vid pH 2, dess höga stabilitet i humanblod och dess breda spektrum av antibakteriell och 6-laktamasinhiberande aktivitet, dess låga molekylvikt och dess höga kf-värden på papperskromato- gram under användning av en mångfald lösningsmedelssystem.
Det har nu upptäckts, att den aeroba odlingen av Strepto- myces clavulígerus i konventionella näringsmedia vid ca 25-SOOC under i stort neutrala betingelser ger ett ß-laktamasínhiberande ämne som även besitter antibakteriell aktivitet. Detta nya mate- rial har getts benämningen "klavulansyra" och har formeln (II): _ï//O CH OH 42 -N\ i 0 ozn (II) 7811202-6 Klavulansyra kan sålunda benämnas 3-(ß~hydroxietylíden)- 7-oxo-4-oxa-1-azabicyklo/3.Z.0/hBptan-2-karb0XYlSYYfl- Stereokemin vid klavulansyrans C5 och CZ är densamma som den som âterfinnes i naturligt uppträdande penicilliner och ce-i falosporiner, varför klavulansyra kan återges med strukturformeln (1): cnrfn! ____ ff* f_)\r - L__; i (I) 4? ' *t 0 *a C02H Ett fullständigare kemiskt namn för klavulansyra är sålunda Z-(2R,5R)-3-(ß-hydroxietyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyklo/3.2.0/- heptan-Z-karboxy1syra§ _ Genom föreliggande uppfinning åstadkommas ett analogiförfaran- de för framställning av estrar av klavulansyra, närmare bestämt C1-9-alkylestrar; där alkylgruppen eventuellt är substítuerad med halogen, fenyl-, bensyl-, eventuellt subst tuerad med nitro, C1-4- a1kanoyloxi(C1-4)alkyl- eller ftalidylestrar av klavulansyra. Ana- logiförfarandet kännetecknas av att man förestrar klavulansyra el- ler ett salt därav. Speciellt lämpliga salter av klavulansyra är natrium- och kaliumsalterna, vilka har formeln (III) resp. (IVJ: A_o cagon e ' A O\ queen :_ , __ L\ 0 ' \*Å_ 0 \~_ co Na co K (III) 2 (IV) 2 Kristallina former av sådana salter kan innehålla hydratvatten.
Speciellt föredraget är framställningen av bensyl- eller nitro- substituerade bensylestrar, i synnerhet p-nitrobensylestern. Bland alkylcstrarna är metylestern föredragen§ r Klavulansyrans estrar och dess salter har värdefulla terapeu- tiska egenskaper. De kan sålunda användas för framställning av en farmaceutisk komposition, vilken innefattar en klavulansyraester el- ler ett salt därav jämte en farmaceutiskt acceptabel bärare.
Kompositionerna innefattar sådana i en form avsedd för oral, 10- '?811202“6 kal eller parenteral användning och kan användas för behandling av infektion på däggdjur innefattande människor.
Lämpliga former av kompositionerna innefattar tabletter, kap- slar, krämer, sirup, suspensioner, lösningar, rekonstituerbara pul- ver och sterila former lämpliga för injicering eller infusion. Så- dana kompositioner kan innehålla konventionella farmaceutiskt accep- tabla material, såsom utspädningsmedel, bindemedel, färgämnen, smak- ämnen, konserveringsmedel, desinügrationsmedel och liknande i enlig- het med konventionell farmaceutisk teknik på ett sätt som är välkänt för fackmannen på omrâdet för framställning av antibiotika, Injicerbara eller infunderbara kompositioner av klavulansyrans ester eller dess salter är speciellt lämpliga eftersom höga vävnads- nivåer av föreningen kan erhållas efter administration genom inji- cering eller infusion. En föredragen komposition innefattar därför klavulansyraestern eller ett salt därav i steril form.
Enhetsdoskompositioner innefattande klavulansyraestern eller ett salt därav avsedda för oral administration bildar en ytterli- gare föredragen komposition.
Under vissa betingelser kan effektiviteten av de orala kom- positionerna av klavulansyrans estrar förbättras om sådana komposi- tioner innehåller buffertmedel eller ett enteriskt beläggningsämne, så att föreningarna ej blir föremål för utsträckt kontakt med den mycket sura magsaften. Sådana buffrade eller enteriskt överdragna kompositioner kan framställas i enlighet med konventionell farma- ceutisk teknik. _ Klavulansyraestern eller dess salt kan vara närvarande i kom- positionen som enda terapeutiskt ämne eller kan vara närvarande tillsammans med andra terapeutiska ämnen, såsom ß-laktamantibioti- kum. Lämpliga 3-laktamantibiotika för införlivning i sådana syner- gistiska kompositioner innerfattar ej endast de som är kända för att vara högst påverkbara av 5-laktamaser utan även sådana som har höggradig inneboende resistens mot 3-laktamaser. Lämpliga g-laktam- antibiotika för införlivning i kompositionerna innefattar sålunda bensylpenicillin, fenoximetylpenicillin, karbenicillin, meticillin, propicillin, ampicillin, amoxicillin, epicillín, tikarcillin, cyk- lacillin, 6-aminopenicillansyra, 7-aminocefalosporansyra, 7-amino- desacetoxicefalosporansyra, cefaloridin, cefalotin, cefaiolin, ce- falexín, cefoxitin, cefacetril, cefamandol, cefapirin, cefradín, 55 7811202-6 cefaloglycin och andra välkändapenicilliner och cefalosporiner eller proläkemedel därför, såsom hetacillin, metampícillin, acetoxi- metyl-, pivaloyloxymetyl- eller ftalidylestrar av bensylpenicillin, ampicillin, amoxicillin eller cefaloglycín eller fenyl-, tolyl- eller indanyl-a-estrar av karbenicillin eller tikarcillin eller liknande Om penicillinet eller cefalosporinet i kompositionen ej är lämpligt för oral administration är kompositionen naturligtvis lämpad för parenteral administration.
Vid närvaro i en farmaceutisk komposition jämte ett B- glaktamantibiotikum är förhållandet klavulansyrasalt eller ester till ß-laktamantibiotikum från ex.vis 20:1 till 1:12, speciellt 1021 till 1:10 och helst 3:1 till 1:3.
Den totala mängden antibakteriella ämnen närvarande i god- tycklig enhetsdosform-är normalt mellan 50 och 1500 mg och vanligen mellan 100 och 1000 mg.
Kompositionerna kan användas för behandling av infektioner av inter alía andningsvägen, urinvägen och mjukvävnad i människor.
Kompositionerna kan även användas för behandling av infektio- ner i husdjur, såsom mastitis hos kreatur.
Normalt administreras mellan 50 och óßü mg av kompositionen varje behandlingsdag, speciellt mellan 500 och 3000 mg av komposi- tionen per dygn. För behandling av allvarliga systeminfektioner el- ler infektioner av speciellt íntransigenta organismer kan emeller- tid högre doser användas i enlighet med klinisk praxis.
Den exakta formen av komposítionerna beror i viss utsträckning på den mikroorganism som behandlas. För behandling av de flesta in- fektioner är kompositionerna normalt avsedda att ge en toppblodnivå av minst 0,1 /ug/ml, speciellt minst 0,25 /ug/ml och företrädesvis minst 1 /ug/ml av synergist, extvis 2,5-5 /ug/ml av synergisten.
Uppfinningen kommer i det följande att illustreras närmare genom icke inskränkande exempel.
EXEMPEL 1 Odling av Streptomyces clavuligerus 100 ml sterilt vatten sattes till en sporddling, som till- växt på Bennetts agar i en Roux-flaska i 10 dygn vid Z6°C. En my- celium/sporsuspension bildades och användes för inokulering av _.d«__..._....,..__.. ___... _.. ,__ .___._...._ _ ,. 40 '7811202-6 6 75 liter ångsterilisennzmedium med följande sammansättning i vattenledningsvatten. % vikt/volym 1% " 0,03% volym/volym Dextrin Arkasoy "50" 1q% Piuronic Ls1 1 sojabönoija Mediets pH justerades till 7,0.
Mediet överfördes i en 100 liter bafflad jäsningstank av rostfritt stål omrörd med en 19 cm skovelförsedd skivomrörare vid 140 varv/min. Steril luft tillfördes med 75 liter per min. och tanken inkuberades i 72 timmar vid 26°C.
Innehållet i ympjäsmediet användes för inokulering av 1500 liter ångsteriliserat medium med fifljande sammansättning i vatten- ledningsvatten.
Arkasoy "50" 1,5% vikt/volym Glycerol 1,0% " KHZPO4 0,1% " % Pluronic L81 i sojabönolja 0,2% volym/volym Mediets pH justerades till 7,0.
Mediet överfördes i en 2000 liter fullt bafflad jäsnings- tank av rostfritt stål omrörd med två 48 cm skovelförsedda skiv- omrörare vid 106 varv/min. 3 Steril luft tillfördes med 1200 liter per min. Antiskum tillsattes i 25 ml portioner alltefter behov.(10% Pluronic L81 i sojabönolja). Jäsningen reglerades vid 26°C till dess att maxi- -malt utbyte av klavulansyra erhölls mellan 3 och 5 dygn, då 200-300 /ug/ml klavulansyra bildades.
EXEMPEL 2 Isolering av rånatriumsaltet av klavulansyra En liter odlingsfiltrat med förmåga till 53% inhibering vid 1/2500 i ß-laktamasinhiberingsprovet och erhållet enligt ex. 1 perkolerades ned genom en kolonn 2,5 k 15 cm av Permutít Isopore hurts FF 1P (SRA 62) í Cl-formen (salufört av Permutit Co. Ltd., 632-652 London Road, Isleworth, Middlesex. U.K.). Odlingsfiltratet åtföljdes av 300 ml destillerat vatten för kolonnens tvättning.
Eluering av den aktiva ß-laktamasinhibitorn uppnâddes med 0,2M NaCl-lösning. Fraktioner (20 ml) uppsamlades och undersöktes vid en 1/2500 slutlig utspädning i ß-laktamasinhiberíngsprovet. Aktiva fraktioner sammanslogs och koncentrerades under vakuum till 20 ml.
Denna lösning avsaltades genom gelexklusionskromatografi på en » 38 mm1i diameter kolonn av Biorad Biogel P2 med en gelbädd av 40 cm 7 1311202-6 och eluerad med 1% n-butanol i vatten. /Biogel P2 saluföres av Bio Rad Laboratories, 32nd and Griffin Ave., Richmond, Califor- nia, USA/. De aktiva fraktíonerna bestämda genom ß-laktamasinhi- beringsprov kombinerades. Natriumklorid eluerades efter klavulan- syra och detekterades under användning av silvernitratlösning.
De sammanslagna aktiva fraktionerna koncentrerades och frystorka- des.
En liter odlingsfiltrat gav efter ovanstående behandling 0,45 g av en rå fast beredning av klavulansyra med ett [50 av 0,92 /ug/ml.
Detta fasta ämne lagrades vid -ZOOC i avvaktan på ytterligare rening.
EXEMPEL 3 Partiell rening av rå klavulansyra Râklavulansyraberedningar erhållna såsom beskrives i ex. 1 renades genom jonbytarkromatografi. 18 g material framställt såsom beskrives i ex. 1 med ett I50-värde av 1,3 /ug/ml (slutlig koncentration) upplöstes i 25 ml destillerat vatten och appli- cerades på en 3,8 x 40 cm bädd av Permutit FF IP (SRA 62) harts i kloridform. Kolonnen eluerades med en na riumklorídgradient bildad genom gravitationsmatning av 0,5M n.triumklorid till en blandningsbehållare innehållande-1 liter destíllerat vatten, som i sin tur påfördes den kromatografiska kolonnen. 10 ml fraktioner uppsamlades och den ß-laktamasinhiberande aktiviteten uppmättes under användning av 1/2500 utspädning av fraktionerna. Efter ett huvudfärgbad eluerades aktiviteten mellan fraktionerna 24 och . De aktiva fraktionerna kombinerades och koncentrerades till ml. Det erhållna överfördes på en 10 x 60 cm kolonn av Bíorad Biogel P2 och eluerades med en 1% n-butanollösning. Fraktioner upp- samlades (25 ml) och undersöktes med avseende på ß-laktamas- inhiberande aktivitet vid en slutlig utspädning av 1/2500. Ana- lysen med avseende på natriumkloridinnehåll på 1/25 utspädningar av fraktionerna gjordes under användning av silvernitratlösning.
Sådana fraktioner innehållande klavulansyra fri från natriumklorid kombinerades, koncentrerades genom índunstníng av lösningsmedlet under reducerat tryck till 20 ml och frystorkades därefter. Häri- genom erhölls 4,8 g av natrhmßaltet /ug/ml). av klavulansyra. (150 ca 0,06 7811202-6 ššEMBëL_ía 1 »_ Framställning av en ester av klavulansyra (metylester) CH OH V CH OH _T,,(1\ 2 ___ /O I, 2 F N (m5: | Il >=f O/ \\_ rrflfl-íë }- \\ 0 ~ , O ' “.
*CO2Na \CO2CH5 19,8 mg av natrhmßaltet av klavulansyra upplöstes i 0,5 ml ftorr dimetylformamid och behandlades med 0,25 ml dimetyljodíd.
Efter stående vid rumstemperatur i 1,5 timmar under vattenfria betingelser avlägsnades lösningsmedlen i vakuum. Återstoden renades genom P.L.C. på silikagel (Kieselgel 60F254 salufört av E. Merck, Darmstadt, Tyskland) under eluering med etylacetat till bildning av klavulansyrametylester som en färglös olja (Rf=0,38, .röd färg med trifenyltetrazoliumklorídspray) vilken hade följande egenskaper: Analys: Erhällenz C 50,49 H 5,43, N 6,29 cgannos motsvarar; i c 50,10, H 5,20, Na6,s7. Å max (metanol): ingen absorption > 215 nm _ U max (fi1m): 3300-3600 (bred), 1800, 1750, 1695 cm_1.
Ungefärlig första ordningen NMR (CDC13): 2,49 (brett S, 1, utbytt med D20), 3,05 (d, 1, J=17,5Hz), 3,54 (dd, 1, J=17,5Hz, Jz=2,5Hz), 3,84 (8,3), 4,24 (d, 2, J=7Hz), 4,93 (dt, 1, J=7Hz, J2=1,5Hz), 5,07 Cd, 1, J=1,5Hz], 5,72 (d, 1, J=2,5Hz].
Molekylvikt (mass-spektrum): 213,0635.
Beräknat för C9H11N05: 213,0637.
Tunnskíktkromatografi av metylestern uppvisade en enkel zon í vardera av följande lösníngsmedelssystem: butnml/etuml/vatten 4:1:5 volym/volym toppfas Rf = 0,75. Isopropanol/vatten 7:3 volym/volym Rf9= 0,95. Etylacetat/etylalkohol 8:2 volym/volym R = 0,87. Zonerna detekterades genom bíoautografi under använd- ning av Klebsiella Aerogenes med tillsatt bensylpenicillín (synergismsystem). " EXEMPEL 5 Framställning av en ester av klavulansura (p-nitrobensylesterl CH OH ___ fo cnzoa 0 / 2 1 §__/ --_~- 9 _11 \(, - ---- 9_N ' *~cn,ma ° “ eo2cuí©- N02 40 9 ( vamozås Behandling av natrhmßaltet av klavulansyra med p-nitro- bensylbromid i torr DMF gav efter P.L.C. en färglös olja som krístalliserade från kloroform-eter till bildning av p-nitro- bensylestern av klavulansyra som vita fjäderartade nålar, smp. 111-11Z°C, vilka vid återkrístallisatíon hade en smp av 117,5-118°C. fFramställning av en ester av klavulansyra (bensylester) cn?on I cnïofl /0 ' ___]/ 0 \ H \ 75-' N_______..\ 4? \ - / o coqna o COQCHQPh Orent 3-(3-hydroxíetylidin)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyklo/3.2.0/~ heptan-2-karboxylsyranatriumsalt (antaget vara i stort sett 55 mg rent material) i torr dimetylformamid (0,64 ml) behandlades med bensylbromíd (0,18 ml). Lösningen hölls vid rumstemperatur ( ca 17-18°C) i 3 timmar under vattenfria betingelser. Reaktions- blandningen fraktionerades på silikagel, elwerades med etylacetat till bildning av en i huvudsak ren form av hensylestern av 3-03-hydroxietylidin)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyklo/3.2.0/heptan-Z- karboxylsyra (63 mg) som en färglös olja.
IR (f11m)= 1soo, 1745, 1695 cm'1.
NMR (CDC13): 2,25 (s, 1, utbytbart med D20), 3,05 (d, 1, J=17Hz), 3,51 (dd, 1, J=17Hz, J2=2,5Hz), 4,24 (d, 2, J=7,5Hz), 4,92 (dt, 1, J=7,5Hz, J2=1,5Hz), 5¿15 (d, 1, J=1,5Hz), 5,24 (s, 2), 5,71 (d, 1, J=2,5Hz); 7,455 (s, S).
EXEMPEL 7 Framställning av klavulansyraftalídestrar Till en omrörd lösning av 5-bromftalíd (0,43 g) i torr dimetyl- formamid (5 ml) sattes natríumklavulanat (0,5 g), och lösningen fick stå vid rumstemperatur i 2 timmar. Lösningen behandlades med etylacetat (20 ml), cyklohexan (10 ml) och vatten (30 ml) och skakades noggrant. Det vattenfria skíktct tvättades med vatten (20 ml), torkades (Na2SO4) och índunstades till bildning av ett blekgult gum- mi. De två diastereomera estrarna separerades under användning av högtryckvätskckromatografi på en 40 x 1 cm kolonn av silikagel (Mcrckosorb S1 60, 5/u) under eluering med etylacetat med cn ström- níngshastighet av 3 ml/min. 7811202-6 Den första ftalídestern (retentíonstíd 7,15 min.) kríštalli- serade ur etylacetat som nålar, smp. 1020, och hade följande IR (nujol mu11) ß-laktam c=o 179o cmf1, escer_c=o 1155 cm*'.
NMR (CD3C0CD3): 3,14 (d, 1, J=17,5Hz), 3,76 (dd, 1, J=17,5Hz, JZ=2,5Hz), 4,25 (d, 2, J=7,5Hz), 5,0 (dt, 1, J1=7,5Hz, J2= 1,5Hz), 5,4 (s, 1 J=1,5Hz), 5,82 (d, 1 J=2,5Hz), 7,7 (s, 1) 8,06 6 Uh, 4). ' Molekylvikt (mas-spektrometri: 331,0,696 motsvarar C16H13NO7 (bor. 331,0692).
Den andra diastereoisomeren (retentionstíd 8,85 min.) hade följande IR (CHZCIZ-lösning) v B -laktam C=O 1800 cm~1, ester C=O 1780 cm'1.
NMR (cDc13)= 2,42 (brett s, 1, ucbytbar med D20), 3,12 ca, 1, J=1sHz), 3,50 (da, 1, J1=1sH2, J2=2,sHz), 4,30 (a, 2, J=7,sH2), s;o (at, 1, J1=1,sHz, J2=1,sHz), 5,12 ca, 1, J=1,sHz), 5,76 (d, 1, l=2,SHz), 7,52 (S, 1), 7,85 6(m, 4).
CH2OH 7811202~6 11 EXEMPEL 8 7 _ g Framställning av nonylklavulanat Natriumklavulanat (44 mg) i torr dimetylformamid (2 ml) behandlades med nonyljodid (76 mg) och fick stå vid rumstempera- tur i 2 timmar. Lösningen indunstadcs och återstoden fraktione- rades på silikagel under eluering med etylacetat-hexan (221) till bildning av produkten som en olja.
IR (fi1m)= 1800, 1745, 169ocm'1. .
Molekylvikt (mass-spektrometri) =325,1890, som motsvarar C17H27NO5 (ber. 325,1889).
EXEMPEL 9 'Framställning av fenylklavulanat Klavulansyra (100 mg) i acetonitril (5 ml) kyldes och om- rördes vid 00. Till lösningen sattes fenol (0,94 g) och dicyklo- hexyldíkarbodiimid (100 mg) och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur över natten. Suspensionen filtrerades och fil- tratet indunstades. Återstoden fraktionerades på silikagel under eluering med etylacetat-hexan (1:1) till bildning av fenylklavu- lanat(70 mg).
IR (fi1m)= 1soo, 1770, 1690 cm'1.
NMR (CDC13): 2,18 (brett s, 1), 3,06 (dd, 1, J=17Hz, J2=0,9Hz), 3,54 (dd, 1, J1=17Hz, J2=2,6Hz), 4,29 (d, 2, J=7,5Hz), 5,1 (dt, 1, J1=7,5Hz, J2=1,5Hz), 5,29 (d, 1, J=1,5Hz), 5,76 (dd, 1, J1=2,6Hz, J2=0,9Hz), 7,356 (m, 5).
Molekylvíkt (mass-spektrometri) = Z75,0777 vilket motsvarar C14H13N05 (ber. 275,0794).
EXEMPEL 10 Framställning av 2,2,2-trikloretylklavulanat 1 Natriumklavulanat (221 mg) suspenderades i torr tetrahydro- furan (5 ml) och omrördes vid 00; Trikloretylklorformat (211 mg) i torr tetrahydrofuran (1 ml) sattes till ovanstående suspension under loppet av 20 min. Blandningen tilläts anta rumstemperatur och omrördes över natten. Suspensionen filtrerades och filtratet indunstades i vakuum. Återstoden kromatograferades på silikagel under elueríng med etylacetat-hexan (2:1) till bildning av önskad produkt som en olja. in (fi1m)= 1soo, 1760, 1690 em'1.
NMR (CDC13): 1,56 (brett S, 1), 3,07 (dd, 1, J1=17,5Hz, JZ=0,7Hz), 7-811202-6 3,56 (dd,1, J1=17,5Hz,_J2=2,5Hz), 4,24 (d, 2, J=7,5Hz), 4,69 d, 1, J=T2Hz), 4,92 (d, 1, J=12Hz), 5,02 (dt, 1, J1=7,5Hz, J2=1,3Hz), 5,19 (d, 1, J=1,3Hz), 5,73 5 (dd,1, J1=2,5Hz, j2=Q,7Hz).
Molekylvikt (mass-spektrometri) = 328,9621 vilket motsvarar C10H10NO5C13 (ber. 328,9625). cflpofl cnèon ,_¶/#0 / ' âf 0 //L I 1f~ _g¿ço.oR """ /"N\ " ¶ Ä/*M 0 ~1 0 _ : I! l/ wêN-fl _ , co-o-co-O-l: L! cH2oH R=CH2C1¿ ¶::E4flï;>*uJ/ Off: l COÉR

Claims (3)

13 781-1.202"6 g/QENTKRAV
1. l. Analogiförfarandc för framställning av en C1_9-alkyl-, eventuellt substítuerad med halogen; fenyl-, bensyl-, eventu- ellt substítuerad med nítro; Cl_4-alkanoyloxí(C1_4)alkyl- eller ftalidylester av klavulansyra, k ä n n e t e c k n a t därav, att man förestrar klavulansyra eller ett salt därav.
2. Analogiförfarande enligt krav 1 för framställning av en bensyl- eller nitrosubstítuerad bensylester.
3. Analogíförfarande enligt krav 2, vari estern är en p-nítrobensylester. __..a__.._......
SE7811202A 1974-04-20 1978-10-27 Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar SE435287B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB17410/74A GB1508977A (en) 1974-04-20 1974-04-20 Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB2771574 1974-06-21
GB4365174 1974-10-09
GB5352574 1974-12-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7811202L SE7811202L (sv) 1978-10-27
SE435287B true SE435287B (sv) 1984-09-17

Family

ID=27448389

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7504541A SE422063B (sv) 1974-04-20 1975-04-18 Forfarande for framstellning av anibiotikum fran s.clovuligerus
SE7811203A SE443562B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett rent salt av klavulansyra
SE7811202A SE435287B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar
SE7811200A SE435286B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat
SE7811201A SE446687B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra
SE8105829A SE453600B (sv) 1974-04-20 1981-10-02 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra
SE8306328A SE8306328D0 (sv) 1974-04-20 1983-11-16 Estrar av klavulansyra
SE8605405A SE8605405D0 (sv) 1974-04-20 1986-12-16 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7504541A SE422063B (sv) 1974-04-20 1975-04-18 Forfarande for framstellning av anibiotikum fran s.clovuligerus
SE7811203A SE443562B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett rent salt av klavulansyra

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7811200A SE435286B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Klavulansyra for anvendning som kemisk mellanprodukt vid framstellning av klavulansyraderivat
SE7811201A SE446687B (sv) 1974-04-20 1978-10-27 Forfarande for framstellning av ett antibakteriellt, farmaceutiskt preparat med synergistisk verkan, innehallande klavulansyra
SE8105829A SE453600B (sv) 1974-04-20 1981-10-02 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra
SE8306328A SE8306328D0 (sv) 1974-04-20 1983-11-16 Estrar av klavulansyra
SE8605405A SE8605405D0 (sv) 1974-04-20 1986-12-16 Forfarande for framstellning av ett salt av klavulansyra

Country Status (26)

Country Link
US (5) US4427690A (sv)
JP (7) JPS5246957B2 (sv)
AR (3) AR206627A1 (sv)
CA (1) CA1059050A (sv)
CH (2) CH629252A5 (sv)
CY (1) CY1078A (sv)
DD (2) DD132297A5 (sv)
DE (4) DE2560074C2 (sv)
DK (1) DK141254B (sv)
FI (1) FI54144C (sv)
FR (1) FR2267778B1 (sv)
HK (1) HK54780A (sv)
IE (1) IE41109B1 (sv)
IL (1) IL47087A (sv)
IN (1) IN140042B (sv)
KE (1) KE3076A (sv)
LU (1) LU72322A1 (sv)
MY (1) MY8100195A (sv)
NL (1) NL163824C (sv)
NO (3) NO145247C (sv)
NZ (1) NZ177159A (sv)
OA (1) OA05203A (sv)
PH (1) PH16474A (sv)
RO (2) RO77320A (sv)
SE (8) SE422063B (sv)
YU (3) YU39941B (sv)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE41109B1 (en) 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
YU40452B (en) * 1975-02-07 1986-02-28 Beecham Group Plc Process for the elimination of contaminating impurities from clavulinic acid
JPS596796Y2 (ja) * 1975-04-04 1984-03-01 株式会社東芝 脱水兼用洗濯機
US6051703C1 (en) * 1975-04-17 2001-10-06 Smithkline Beecham Plc Purified clavulanic acid and salts thereof
US6218380B1 (en) * 1975-04-17 2001-04-17 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical compositions
GB1563103A (en) * 1975-10-13 1980-03-19 Beecham Group Ltd Process for the preparation of clavulanic acid
US4230622A (en) * 1975-12-17 1980-10-28 Glaxo Laboratories Limited Halogen derivatives of clavulaic acid
GB1515241A (en) * 1976-01-27 1978-06-21 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotics
NL7706242A (nl) * 1976-06-08 1977-12-12 Glaxo Lab Ltd Werkwijze voor de bereiding van clavamderivaten.
GB1562802A (en) * 1976-06-26 1980-03-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing containing clavulanic acid
GB1562902A (en) * 1976-06-30 1980-03-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical compositions containing clavulanic acid
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
GB1594001A (en) * 1977-03-16 1981-07-30 Beecham Group Ltd Pellets suitable for use in the testing of microorganisms
GB1582884A (en) * 1977-05-19 1981-01-14 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives their preparation and use
DE2912511C2 (de) * 1977-06-07 1982-06-24 Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration
JPS54126735A (en) * 1978-03-24 1979-10-02 Toyama Chem Co Ltd Bactericidal composition for medical use
DE2964817D1 (en) * 1978-09-06 1983-03-24 Beecham Group Plc Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives
JPS5545906U (sv) * 1978-09-21 1980-03-26
US4202819A (en) * 1979-05-04 1980-05-13 Hoffman-La Roche Inc. 2-(3-Alanyl)clavam antibiotic
DK330880A (da) * 1979-08-03 1981-02-04 Beecham Group Ltd Fremgangsmaade til fremstilling af clavulansyrederivater
EP0026044B1 (en) * 1979-08-24 1983-06-08 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
NZ199061A (en) * 1980-12-09 1984-10-19 Beecham Group Ltd 9-(n-tetrazolyl)-deoxyclavulanic acids,salts,esters,and pharmaceutical compositions
NZ199200A (en) * 1980-12-23 1984-07-31 Beecham Group Ltd Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions
JPS58361A (ja) * 1981-06-22 1983-01-05 Kurosaki Refract Co Ltd 溶融金属鋳造用ノズル
US4533542A (en) * 1983-08-22 1985-08-06 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor
US4684643A (en) * 1983-08-22 1987-08-04 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor
IT1207982B (it) * 1983-10-07 1989-06-01 Lisapharma Spa Composizioni farmaceutiche adattivita' antibiotica.
JPS60151610U (ja) * 1984-03-22 1985-10-08 住友重機械工業株式会社 回転ホイ−ル式連続金属押出装置におけるアバツトメント
JPS6155889A (ja) * 1984-08-28 1986-03-20 松下電器産業株式会社 高周波加熱装置
US4757066A (en) * 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
DE3725375A1 (de) * 1987-07-31 1989-02-09 Bayer Ag Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren
GB9009446D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Beecham Group Plc Veterinary composition
DE4027928A1 (de) * 1990-09-04 1992-03-05 Bayer Ag Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4030706A1 (de) * 1990-09-28 1992-04-02 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB9201639D0 (en) * 1992-01-25 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE69425131T2 (de) * 1993-01-22 2001-03-15 Smithkline Beecham Plc Verwendung von clavulansäure und einem antibiotikum zur behandlung von infektionen
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
RO112113B1 (ro) * 1993-03-26 1997-05-30 Gist Brocades Nv Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
GB9315393D0 (en) * 1993-07-24 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel product
US20030219867A1 (en) * 1993-07-24 2003-11-27 Smithkline Beecham Plc Clavulanic acid dehydrogenase, preparation and use for the production of clavulanic acid
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
US20030109503A1 (en) * 1995-06-06 2003-06-12 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) * 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AR004510A1 (es) * 1995-09-07 1998-12-16 Smithkline Beecham Plc Composiciones que comprenden amoxicilina y clavulanato, procedimientos para su preparacion y el uso de las composiciones para la fabricacion de unmedicamento
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
US20030124187A1 (en) * 1997-02-14 2003-07-03 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate
PT970236E (pt) * 1997-02-20 2006-08-31 Dsm Ip Assets Bv Producao fermentativa de compostos valiosos a escala industrial utilizando meios quimicamente definidos
AR015825A1 (es) * 1997-05-28 2001-05-30 Gist Brocades Bv Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato
CA2336363A1 (en) * 1998-07-03 2000-01-13 Dsm N.V. Fermentation process to produce clavulanic acid at a low concentration of free amino acids
US6294199B1 (en) * 1999-04-13 2001-09-25 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin
US6878386B1 (en) 1999-04-13 2005-04-12 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
WO2002030392A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Formulation containing amoxicillin
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
IL150907A (en) * 2002-07-25 2007-07-04 Stephan Cherkez Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009368A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009365A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005023184A2 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005027877A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2006014427A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Advancis Pharmaceutical Corporation Tablet for pulsed delivery
US20060194285A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-31 Wei Lian Biological production of clavulanic acid and related compounds
DE102005009277B4 (de) * 2005-02-25 2008-07-31 Johnson Controls Interiors Gmbh & Co. Kg Halterung für eine Komponente
PL1965798T3 (pl) * 2005-12-07 2012-02-29 Basilea Pharmaceutica Ag Użyteczne antybiotyki monobaktamowe
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US20070218038A1 (en) 2006-03-17 2007-09-20 Pegasus Biologics, Inc. Stabilized, sterilized collagen scaffolds with active adjuncts attached
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
WO2011152809A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Bilgic Mahmut Effervescent formulations comprising cephalosporin and clavulanic acid
RU2654692C2 (ru) 2012-12-07 2018-05-22 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамаз
WO2014110442A1 (en) 2013-01-10 2014-07-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
EP2970340B1 (en) 2013-03-14 2020-02-12 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
US20150361108A1 (en) * 2014-06-11 2015-12-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable beta-lactamase inhibitors
RU2686740C2 (ru) 2014-06-11 2019-04-30 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамазы
CN108472284A (zh) 2015-09-11 2018-08-31 维纳拓尔斯制药公司 β-内酰胺酶抑制剂
WO2017100537A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
SG11201811345TA (en) 2016-07-14 2019-01-30 Achaogen Inc Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections
WO2018027062A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Boron-containing compounds
CN110959008A (zh) 2017-05-26 2020-04-03 维纳拓尔斯制药公司 青霉素结合蛋白抑制剂
US11267826B2 (en) 2017-05-26 2022-03-08 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Penicillin-binding protein inhibitors
WO2021080598A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Instrumentation Laboratory Company Biocide compositions compatible with enzyme biosensors and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3801464A (en) 1972-02-09 1974-04-02 Lilly Co Eli Antibiotic a16886 and process for production thereof
IE41109B1 (en) * 1974-04-20 1979-10-24 Beecham Group Ltd Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
US4123540A (en) * 1974-12-18 1978-10-31 Beecham Group Limited Isoclavulanic acid as an antibacterial and a β-lactamase inhibitor
US4140764A (en) * 1974-12-18 1979-02-20 Beecham Group Limited β-Lactamase inhibitors and process for their preparation
YU40452B (en) * 1975-02-07 1986-02-28 Beecham Group Plc Process for the elimination of contaminating impurities from clavulinic acid
US4144242A (en) * 1975-02-07 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited Process for the purification of clavulanic acid
JO984B1 (en) * 1977-10-11 1979-12-01 بيتشام غروب ليمتد A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
DK141254C (sv) 1980-08-11
NO150838B (no) 1984-09-17
US4526783A (en) 1985-07-02
JPS533588A (en) 1978-01-13
NO145247C (no) 1982-02-10
DD121799A5 (sv) 1976-08-20
RO77320A (ro) 1981-08-17
US4560552A (en) 1985-12-24
JPS533589A (en) 1978-01-13
SE7811200L (sv) 1978-10-27
OA05203A (fr) 1981-02-28
AR206627A1 (es) 1976-08-06
NO751407L (sv) 1975-10-21
HK54780A (en) 1980-10-03
LU72322A1 (sv) 1975-08-20
PH16474A (en) 1983-10-25
AR216430A1 (es) 1979-12-28
DE2560074C2 (de) 1985-03-28
NL7504621A (nl) 1975-10-22
SE8105829L (sv) 1981-10-02
DK141254B (da) 1980-02-11
DK167275A (sv) 1975-10-21
SE8306328L (sv) 1983-11-16
SE435286B (sv) 1984-09-17
IL47087A0 (en) 1975-06-25
SE7811203L (sv) 1978-10-27
CH630631A5 (de) 1982-06-30
SE8605405L (sv) 1986-12-16
IE41109B1 (en) 1979-10-24
JPS532495A (en) 1978-01-11
SE422063B (sv) 1982-02-15
DE2559411A1 (de) 1976-10-21
IL47087A (en) 1979-07-25
FR2267778A1 (sv) 1975-11-14
YU90875A (en) 1982-05-31
YU42744B (en) 1988-12-31
NL163824C (nl) 1980-10-15
US4427690A (en) 1984-01-24
NL163824B (nl) 1980-05-16
IN140042B (sv) 1976-09-04
JPS50142789A (sv) 1975-11-17
JPS5549832B2 (sv) 1980-12-15
JPS50142591A (sv) 1975-11-17
AR219050A1 (es) 1980-07-31
SE446687B (sv) 1986-10-06
NO801852L (no) 1975-10-21
FI54144C (fi) 1978-10-10
KE3076A (en) 1980-10-03
JPS532494A (en) 1978-01-11
SE8605405D0 (sv) 1986-12-16
DD132297A5 (de) 1978-09-20
SE443562B (sv) 1986-03-03
RO69984A (ro) 1980-12-30
MY8100195A (en) 1981-12-31
YU274481A (en) 1983-06-30
JPS533590A (en) 1978-01-13
DE2517316C2 (de) 1985-03-07
NO145247B (no) 1981-11-02
US4560552C1 (en) 2001-10-16
FR2267778B1 (sv) 1978-11-17
CY1078A (en) 1980-12-27
IE41109L (en) 1975-10-20
US4525352A (en) 1985-06-25
YU274381A (en) 1983-06-30
SE7811202L (sv) 1978-10-27
YU39941B (en) 1985-06-30
SE7504541L (sv) 1975-12-19
JPS521996B2 (sv) 1977-01-19
FI751133A (sv) 1975-10-21
YU42745B (en) 1988-12-31
JPS5246957B2 (sv) 1977-11-29
JPS5549830B2 (sv) 1980-12-15
JPS5549833B2 (sv) 1980-12-15
SE453600B (sv) 1988-02-15
SE7811201L (sv) 1978-10-27
JPS5549831B2 (sv) 1980-12-15
US4556559A (en) 1985-12-03
DE2559410A1 (de) 1976-09-23
NO150838C (no) 1985-01-09
NZ177159A (en) 1978-03-06
DE2517316A1 (de) 1975-10-23
DE2559411C2 (de) 1982-07-01
SE8306328D0 (sv) 1983-11-16
FI54144B (fi) 1978-06-30
CH629252A5 (de) 1982-04-15
CA1059050A (en) 1979-07-24
NO791956L (no) 1975-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE435287B (sv) Analogiforfarande for framstellning av klavulansyraestrar
US4110165A (en) Process for the production of clavulanic acid
US6031093A (en) Solid salts of clavulanic acid
US6218380B1 (en) Pharmaceutical compositions
US4529720A (en) Antibiotic from Streptomyces clavulicerus
US3919415A (en) Substance MM 4550 and process for producing same
US4235882A (en) Antibiotic MM 4550A
US4261977A (en) Streptomycetal antibiotic
US4189473A (en) Antibiotic MM 13902
US4525353A (en) Antibiotics
US4060530A (en) Clavulanic acid amides
US4146610A (en) Antibiotics mm13902
US4140764A (en) β-Lactamase inhibitors and process for their preparation
US4426377A (en) Clavulanic acid derivatives their preparation and use
US4162304A (en) Streptomycetal antibiotic
JPS6250471B2 (sv)
US4172129A (en) Antibiotics
US4113856A (en) Antibiotic mm 13902
US4123540A (en) Isoclavulanic acid as an antibacterial and a β-lactamase inhibitor
US4061649A (en) Clavulanic acid sulphates
US4203973A (en) Antibiotics
US4206202A (en) Antibiotics
SU738517A3 (ru) Способ получени антибиотика
US4205067A (en) Antibiotics
MXPA01000905A (es) Derivados novedosos de c-2 s/o- y s/n de formaldehido acetal de acidos carbapenem-3- carboxilicos y su uso como antibioticos e inhibidores de -lactamasa.

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7811202-6

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7811202-6

Format of ref document f/p: F