DE2559411C2 - Verwendung von Clavulansäure - Google Patents
Verwendung von ClavulansäureInfo
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Description
Gegenstand vorliegender Erfindung ist die Verwendung von Clavulansäure, deren pharmakologisch verträglichen Salze oder Ester als Synergisten bei der
antibiotischen Behandlung mit einem Penicillin oder Cephalosporin.
Clavulansäure kann aus Streptomyces claviligerus isoliert werden und besitzt nachstehende Formel I:
CH2OH
(D
CO2H
Streptomyces clavuligerus ist ausführlich beschrieben
worden von Higgens und Mitarbeitern in InL ]. Systematic Bacteriology 21 (1971), S. 326. Dieser
Mikroorganismus war insofern interessant, als er
bestimmte ß-Lactam-Antibiotika erzeugt, wie Penicillin N, 7-(5-Amino-5-carboxyvaleramido)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 7-(5-Amino-S-carboxyvaleramidoJ-S-carbamoyloxy-methyl^-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure. Dieser Mikroorganismus ist bei der Agricultural Research Service Collection unter der Nummer NRRL 3585 und bei der
American Type Culture Collection unter der Nummer ATCC 27 064 hinterlegt worden. Streptomyces clavuligerus ist auch in der US-PS 37 70 590 und von
Nagarajan und Mitarbeitern in ]. Amer. Chem. Soc. 93
(1971), S. 2308, Brannon und Mitarbeitern in Antimicrob.
Agents Chömother. 1 (1972), S. 237 und 247, und Higgens und Mitarbeitern in J. Antibiotics 27 (1974),
S. 298, erwähnt worden.
/?-Lactamasen sind Enzyme, die den 0-Lactamring
von Penicillinen und Cephalosporinen öffnen und Produkte liefern, die keine antibakterielle Wirksamkeit
mehr besitzen. Derartige Enzyme werden von verschiedenen Bakterien erzeugt, z. B. Spezies oder Stämmen
von Escherichia. Klebsiella. Proteus, Pseudomonas,
Enterobacter und Staphylococcus. Diese Enzyme sind in vielen Fällen die Erklärung für eine Widerstandsfähigkeit bestimmter Stämme solcher Organismen gegenüber manchen Penicillinen und Cephalosporinen. Die
Bedeutsamkeit einer jS-Lactamase-Erzeugung wird verständlich, wenn offensichtlich wird, daß ein hoher
Anteil von klinisch isolierten Organismen 0-Lactamasen erzeugen (vgL zum Beispiel M. Wilson und I. A. Freeman
in Bacteriological Proceedings 80 [1969]), wo in dem
ίο Aufsatz »Penicillin Inactivation by Gram-negative
Bacilli« die Autoren gezeigt haben, daß 84 Prozent der gramnegativen Organismen, die in einem amerikanischen Krankenhaus isoliert worden sind, ß-Lactamase
erzeugen). In zahlreichen Fällen sind bestimmte
is Penicilline oder Cephalosporine unwirksam bei der
Behandlung von Krankheiten, die keine ß-Lactamase erzeugenden Organismen wegen des allgemeinen
Auftretens einer Nebeninfektion durch einen ß-Lactamase-Erzeuger zugeschrieben werden (vgL .aim Beispiel
R. May und Mitarbeiter in Brit J. Dis. ChesL 66 [1972],
S. 185). Von Gemischen von 0-Lactamase-Hemmsubstanzen mit einem Penicillin oder einem Cephalosporin
könnte man erwarten, daß das letztere vom Abbau durch bakterielle /?-Lactamase geschützt sei, so daß sie
dadurch ihre antibakterielle Wirksamkeit gegen zahlreiche infektiöse Organismen steigern. Eine derartige
Steigerung einer antibakteriellen Wirksamkeit nennt man Synergismus, wenn die antibakterielle Wirksamkeit
des Gemisches über eine einfache Addition der
Wirksamkeiten der beiden Einzelsubstanzen hinausgeht Die ß-Lactamase-Hemmsubstanz der Mischung
wird als Synergist bezeichnet Derartige Substanzen sind vorteilhaft zur Erhöhung der antibakteriellen
Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen
is gegen resistente Organismen. Es ist eine Aufgabe
vorliegender Erfindung, derartige Synergisten bereitzustellen.
Anwendungsbeispiele von bestimmten 0-Lactamaseresistenten halbsynthetischen Penicillinen und Cephalo-
spönnen als /7-Lactamase-Hemmstoffe und Synergisten
für Penicilline und Cephalosporine sind bereits in der Literatur beschrieben, z. B. von Sutherland und Mitarbeitern in Nature 201 (1964), 868; Sabath und
Mitarbeitern in Nature 204 (1964), 1066; O'Callaghan
und Mitarbeitern in Antmicrob. Agents and Chemotherapy 1968 (1969), 67. Jedoch besitzt keine dieser
bekannten Substanzen einen besonders eindrucksvollen Effekt auf das Spektrum des anderen, im Gemisch
vorliegenden Antibiotikums.
Es ist auch von einigen Actinomvcetes-Züchtungen
beschrieben worden, daß sie ß-Lactamase-Hemmstoffe erzeugen, die mit Penicillinen oder Cephalosporinen
synergistisch wirken, z.B. die in der GB-PS 13 63 075 und von Hata und Mitarbeitern in ]. Antibiotics 25
(1972), S. 473, und Umezawa und Mitarbeitern in J. Antibiotics 26 (1973), S. 51, beschriebenen Züchtungen.
Von diesen /J-Lactamase-Hemmstoffen von Actinomycetes ist bisher noch keine klinische Verwendbarkeit
festgestellt worden. Besonders bemerkenswerte Merk
male, die Clavulansäure von anderen 0-Lactamase-
Hemmstoffen von Actinomyceten unterscheiden, sind ihre Extrahierbarkcit in organische Lösungsmittel aus
dem Nährmedium bei pH 2, ihre hohe Stabilität in Menschenblut und ihr breites Antibiotika-Spektrum und
b5 /J-Lactamase-Hemmwirkung, ihr niedriges Molekulargewicht und ihr hoher Rf-Wert bei der Papierchromatographie bei Anwendung zahlreicher Lösungsmittelsysteme.
Durch aerobes Züchten von Streptomyces clavuligerus in üblichen Nährmedien bei etwa 25 bis 30° C unter
annähernd neutralen Bedingungen kann man eine /J-Lactamase-Hemmsubstanz erzeugen, die auch eine
antibakterielle Wirksamkeit besitzt Diese neue Substanz wird als »Clavulansäure« bezeichnet
(a) Sie ist eine Carbonsäure;
(b) sie bildet ein Natriumsalz, das ein charakteristisches Infrarot-Spektrum besitzt, wie es im wesentlichen aus der F i g. 1 hervorgeht;
(c) sie vermag das Wachstum von Staphylococcus aureus-Stämmen zu hemmen;
(d) sie kann die antibakterielle Wirksamkeit von Ampicillin gegenüber /2-Lactamase erzeugenden
Stämmen von Escherichia coli, Klebsiella aerogenes und Staphylococcus aureus synergistisch
beeinflussen;
(e) sie kann die antibakterielle Wirksamkeit von Cephaloridin gegenüber /J-Laciamase erzeugenden
Stämmen von Proteus mirabilis und Staphylococcus aureus synergistisch beeinflussen;
(f) sie bildet einen Methylester, der aufgrund der
Massenspektroskopie ein Molekulargewicht von 213,0635 entsprechend der Formel C9HnNO5
besitzt
Die Clavulansäure kann als einwertige Carbonsäure
der Formel CgtfeNOs betrachtet werden, die in Form
des Natriumsalzes ein charakteristisches Infrarot-Absorptionsspektrum besitzt, das im wesentlichen dem in
F i g. 1 gezeigten entspricht
Die von Streptomyces clavuligerus erzeugte Verbindung mit den vorgenannten Eigenschaften besitzt die
Formel II:
CH2OH
CO2H
Die Clavulansäure kann als 3-(/}-HvdroxyäthyIiden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclc{3A0pieptan-2-carbonsäure
bezeichnet werden.
In stereochemischer Hinsicht sind die Kohlenstoffatome in 2- und 5-Stellung der Clavulansäure gleich wie bei
den natürlich vorkommenden Penicillinen und Cephalosporinen, so daß die Clavulansäure durch die nachstehende Strukturformel (I) dargestellt werden kann:
Penicilline jedoch gehemmt werden, wenn gleichzeitig 5 μg/ml Clavulansäure vorhanden sind. Ähnliche Ergehnisse sind bei Gemischen mit einem Gehalt verschiedener Ester der Clavulansäure beobachtet worden. Zum
Beispiel werden Stämme von Klebsiella aerogenes A, deren Wachstum durch 125 μg/ml Ampicillin oder durch
10 μg/ml Clavulansäure-methylester nicht gehemmt
wird, jedoch von unter 12^5 ug/ml Ampicillin in
Gegenwart von 5 μg/ml Clavulansäure-methylester
ίο gehemmt Es ist ferner festgestellt worden, daß StCmme
von Staphylococcus aureus Russell, deren Wachstum durch die Gegenwart von 100μg/mI Ampicillin oder
durch 5 μg/ml Clavulansäure nicht gehemmt wird, durch
das Vorliegen von unter 10 μΗ/πι! Ampicillin in
Gegenwart von 1 μg/mi Clavulansäure gehemmt
werden. Bei Untersuchungen an weiblichen Mäusen ist festgestellt worden, daß beträchtlich über 5 μg/ml
liegende Mengen an Clavulansäure im Blut und Gewebe in einfacher Weise durch eine subcutane Verabreichung
von 100 mg/kg des Natriumsalzes der Clavulansäure erreicht werden können und daß brauchbare Mengen an
Clavulansäure nach einer oralen Verabreichung von 100 mg/kg des Natriumsalzes der Clavulansäure erhalten werden können.
Gegenstand vorliegender Erfindung ist daher die Verwendung von Clavulansäure, deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester als Synergisten bei
der antibiotischen Behsadlung mit einem Penicillin oder
Cephalosporin.
Beispiele für pharmakologisch verträgliche Salze der Clavulansäure sind das Natrium-, Kalium-, Calcium-,
Magnesium-, Alumimium- und das Ammoniumsalz, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie das Trimethylammoniumsalz, sowie weiterhin Benzathin-, Procain-
und ähnliche Salze, wie sie üblicherweise mit Penicillinen oder Cephalosporine!! gebildet werden.
Die Salze der Clavulansäure sind gewöhnlich stabiler als die freie Säure per se und werden daher bevorzugt
(II) eingesetzt
Besonders zweckmäßige Salze der Clavulansäure sind das Natrium- und das Kaliumsalz der nachstehenden Formeln III und IV:
CH2OH
(HD
CO2Na
CH2OH
(D
CH2OH
(IV)
CO2K
CO2H
Deshalb ist der vollständigere chemische Name für Clavulansäure Z-(2R£R)-3-(/?-Hydroxyäthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo[3^,0pieptan-2-carbonsäure.
Die hervorragende Brauchbarkeit der Clavulansäure wird erst richtig erkannt, wenn man sich vergegenwärtigt, daß bestimmte Stämme von Klebsiella aerogenes
A, deren Wachstum durch die Anwesenheit von 125μg/ml Ampicillin, Amoxycillin, Carbenicillin oder
Benzylpenicillin oder durch die Anwesenheit von 10 μg/ml Clavulansäure nicht gehemmt wird, durch das
Vorhandensein von unter 12,5 μg/ml der vorerwähnten
Kristalline Formen derartiger Salze können Hydratwasser enthalten.
Zweckmäßige Ester der Clavulansäure sind diejeni
gen, die sich von den betreffenden Alkoholen ableiten,
wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, 2,2,2-Trichloräthanol, 2,2,2-TrifluoräthanoI, Benzylalkohol, p-Nitrobenzylalkohol, Phenol, Acetoxymethanol, Trimethylacetoxymethanol, 2-Dimethylaminoäthanol und ande-
ren üblichen Alkoholen. Zahlreiche Ester der Clavulansäure sind wertvolle Zwischenprodukte bei bestimmten
Verfahren zur Reindarstellung der Clavulansäure. Viele Clavulansäureester sind wertvolle synergistische Ver-
bindungen. Die Wirksamkeit derartiger Ester dürfte in
einer Hydrolyse des Esters zur freien Säure liegen.
Wenn vorstehend der Ausdruck »Ester« verwendet wird, so schließt er die Ester mit ein, die sich begrifflich
von einem Alkohol oder einem Thiol der allgemeinen Formeln ROH oder RSH ableiten, in denen R ein
organischer Rest ist Geeignete Reste für R sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder andere
ähnliche Reste, die auch substituiert sein können. Um das Molekulargewicht nicht übermäßig zu erhöhen,
sollten die Reste R normalerweise nicht über 16 Kohlenstoffatome, zweckmäßigerweise nicht über 12
Kohlenstoffatome und besonders bevorzugt nicht über 8 Kohlenstoffatome enthalten.
Vorzugsweise leitet sich der Rest R in erster Linie von einem Alkohol ROH oder in zweiter Linie von einem
Thiol RSH ab, die pharmakologisch verträglich sind.
Beispiele von geeigneten Substituenten an den Resten R sind Halogenatome, Hydroxylgruppen, niedere
Alkoxy-, niedere Acyloxy-, niedere Alkylamino- oder niedere Dialkylaminoreste. Der Ausdruck »nieder« gibt
an. daß der Rest bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält
Demzufolge kann R die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, geradkettige oder verzweigte ßutyl-, Pentyl-,
Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-,
Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-,
Cyclohexadienyl-, Methylcyclopentyl-, Methylcyclohexyl-,
Benzyl-, Benzhydril-, Phenyläthyl-, Naphthylmethyl-,
Phenyl-, Naphthyl-, Propinyl-, ToIyI-, 2-Chloräthyl-,
2,2,2-TrichloräthyI-, 2^^-Trifluoräthyl-, Acetylmethyl-,
Benzoylmethyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-,
2-Diäthylaminoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-,
2-MorphoIinoäthyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, p-Chlorbenzyl-,
p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-,
m-Chlorbenzyl-, 6-Methoxynaphthyl-2-methyI-,
p-Chlorphenyl- und die p-Methoxyphenylgruppe und
ferner solche Gruppen bedeuten, die aus der Penicillinoder Cephalosporin-Chemie zur Herstellung solcher
Ester bekannt sind, die in vivo leicht zur antibiotischen Stammsubstanz hydrolysieren.
Leicht hydrolysierbare Ester umfassen auch die Ester der allgemeinen Formeln V und VI, doch sind sie nicht
auf diese beschränkt:
CH2OH
(V)
CO A,
O J- X CO A
O — v^ — X — CO — A3
CH2OH
(VI)
— τ
in denen A| ein Wisserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, A2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, A3 für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht, X und Y Sauerstoff- und/oder Schwefelatome sind und Z einen zweiwertigen organischen Rest darstellt Ester der allgemeinen Formeln V und VI1 die nach einer Verabreichung ziemlich leicht die Clavulansäure im Blutkreislauf freisetzen, schließen auch solche ein, in denen Ai ein Wasserstoffatom, A2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und A3 die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Benzyl- oder die Phenylgruppe sind, sowie solche, in denen X ein Sauerstoffatom, Y ein Sauerstoffatom ist und Z eine der Gruppierungen -CH2CH2-, -CH :CH-,
in denen A| ein Wisserstoffatom oder ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist, A2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet, A3 für einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest steht, X und Y Sauerstoff- und/oder Schwefelatome sind und Z einen zweiwertigen organischen Rest darstellt Ester der allgemeinen Formeln V und VI1 die nach einer Verabreichung ziemlich leicht die Clavulansäure im Blutkreislauf freisetzen, schließen auch solche ein, in denen Ai ein Wasserstoffatom, A2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und A3 die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Benzyl- oder die Phenylgruppe sind, sowie solche, in denen X ein Sauerstoffatom, Y ein Sauerstoffatom ist und Z eine der Gruppierungen -CH2CH2-, -CH :CH-,
60
oder
OCH3
O CH3
darstellt
Wenn in Verbindung mit den vorstehenden Formeln
Wenn in Verbindung mit den vorstehenden Formeln
der Ausdruck »Alkyl« verwendet wird, schließt er Alkylreste bis zu 6 Kohlenstoffatomen ein. Der
Ausdruck »Aryl« bedeutet die Phenyl- oder die Napiithylgruppe oder ferner einen Phenylrest, der durch
einen inerten Substituenten, wie ein Fluor- oder Chloratom oder die Methyl- oder Methoxylgruppe oder
dergleichen, substituiert ist Wenn hierin der Ausdruck »Aralkyl« verwendet wird, bedeutet er einen durch
einen Arylrest substituierten Alkylrest
Besonders zweckmäßige Ester der allgemeinen
Formeln V und VI sind diejenigen der allgemeinen Formeln VII und VIII:
CH2OH
CO — Ο — CH —Ο — CO — A5
(VID
CH2OH
50
(VIII)
In diesen Foimeln bedeutet A4 ein W&sserstofiatom
oder die Methylgruppe, A5 die Methyl-, tert-Butyl- oder die Phenylgruppe und Ae ein Wasserstoffatom und/oder
die Methoxyyruppe.
Zahlreiche Ester der Clavulansäure unterscheiden
sich von analogen Estern von Penicillinen oder Cephalosporinen darin, daß sie eine erhöhte Bereitschaft
zur Hydrolyse zu Clavulansäure unter milden Bedingungen zeigen. So hydrolysieren ζ. Β. einfache
Alkylester, wie der Methylester, langsam in auf pH 7 gepuffertem Wasser zu Clavulansäure. Ester, die schon
unter milden Bedingungen in gewissem Grad eine
Hydrolyse erleiden, sind solche der allgemeinen Formel IX:
CHjOH
(IX)
CO2R'
in der R1 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9
Kohlenstoffatomen ist, der durch Halogenatome·, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen oder durch
gegebenenfalls in Salzform vorliegende NR2R3-Reste
substituiert sein kann, wobei R2 und R3 gleich oder ι;
verschieden sind und Wasserstoffatome und/oder niedere Alkylreste bedeuten und auch zusammen mit
dem Stickstoffatom einen 5- oder 6gliedrigen Ring bilden können.
Wenn unter Bezugnahme auf die allgemeine Formel m
IX der Ausdruck »nieder« verwendet wird, bedeutet er, daß der Rest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Geeignete Reste für R1 sind Alkyl- und Aralkylreste,
die gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyl- oder Methoxygruppen oder durch in Salzform vorlie- 2ί
gende NR2R3-Reste substituiert sein können, wobei R2
der Methyl- oder Äthylrest und R3 der Methyl- oder Äthylrest ist oder mit dem Rest R2 unter Einschluß des
Stickstoffatoms zu einem Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinrest verbunden ist. jo
Die zweckmäßigsten Alkylreste für R1 sind geradkettige Reste bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls
durch eine Methoxy- oder eine Hydroxylgruppe, einen in Salzform vorliegenden NR2R3-Rest oder ein
Chlor-, Brom- oder Jodatom oder durch die CCIj- oder a
CF3-Gruppe substituiert sind.
Die Ester der Clavulansäure sind besonders brauchbar als Synergisten, wenn sie in Geweben von Säugern,
insbesondere im menschlichen Blut, unter Bildung von Clavulansäure oder dessen Salz hydrolysieren, da man
annimmt, daß Clavulansäure oder deren Salze etwas stärker wirksame antibakterielle Mittel als die Ester per
se sein dürften. Zahlreiche Ester der allgemeinen Formeln V bis IX sind für diese Zwecke brauchbar.
Eine weitere Gruppe besonders geeigneter Ester nach vorliegender Erfindung sind jene wertvollen
Zwischenprodukte, die leicht in Clavulansäure oder deren Salz durch chemische oder biochemische
Methoden, die aus der Penicillin- oder Cephalosporin-Chemie bekannt und ausreichend milde sind, die
reaktionsfähigen säurelabilen 0-Lactamringe aufzuspalten, überführt werden.
Am zweckmäßigsten ist natürlich ein Ester, der durch Hydrierung spaltbar ist Übliche Ester für ein derartiges
Verfahren sind die Benzyl-, substituierten Benzyl-, Benzhydril-, substituierten Benzhydril- oder die Tritylester.
Der Benzyiester hat sich als besonders zweckmäßig für dieses Verfahren erwiesen.
Im großen und ganzen ist die Art eines Substituenten im Esterrest ohne Bedeutung, solange er nicht bei der
Spaltung durch Hydrierung stört
Die Verwendung der Clavulansäure oder deren Salze oder Ester als Synergisten bei der antibiotischen
Behandlung mit einem Penicillin oder Cephalosporin erfolgt am vorteilhaftesten in Form von Arzneimitteigemischen,
die auch pharmakologisch unbedenkliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthalten
können.
Die erfindungsgemäße Verwendung der Clavulansäure, deren Salze oder Ester wird im folgenden an
Arzneimittelgemischen ausführlicher beschrieben.
Derartige Arzneimittelgemische umfassen solche in einer Form, die für eine orale, lokale oder parenterale
Anwendung geeignet sind und die zur Behandlung von Infektionen bei Säugern, einschließlich Menschen,
verwendet werden können.
Zweckmäßige Formen derartiger Arzneimittelgemische sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirupe, Suspensionen,
Lösungen, Trockensäfte und sterile, zu Injektions- oder Infusionszwecken geeignete Formen. Die
Arzneimittelgemische können übliche pharmakologisch verträgliche Substanzen, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel,
Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Zerfallhilfsmittel und dergleichen gemäß einer
üblichen pharmakologischen Praxis zur Formulierung von Antibiotika enthalten, wie sie dem Fachmann
bekannt ist. Injizierbare oder infundierbare Arzneimittel der Clavulansäure oder deren .Salze sind besonders
zweckmäßig, da große Mengen der Verbindung Clavulansäure im Gewebe nach einer Verabreichung
durch Injizieren oder Infundieren auftreten können. Demzufolge ist ein besonderes bevorzugtes Arzneimittel
nach vorliegender Erfindung die Clavulansäure oder deren Salz in steriler Form.
Einzeldosierungen mit einem Gehalt an Clavulansäure oder deren Salz oder Ester, die für eine orale
Verabreichung angepaßt sind, bilden ein weiteres bevorzugtes Arzneimittel im Hinblick auf vorliegende
Erfindung.
Unter bestimmten Voraussetzungen kann die Wirksamkeit der oralen Arzneimittelgemische mit Clavulansäure
und deren Salze oder Ester verbessert werden, wenn derartige Arzneimittel eine Puffersubstanz enthalten
oder mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen sind, so daß die Verbindungen keine lange
Eterührungszeit mit dem hochgradig sauren Magensaft haben. Derartige gepufferte oder mit einem erst im
Darm löslichen Überzug versehene Arzneimittel können nach den üblichen pharmazeutischen Techniken
hergestellt werden.
Die Verwendung von Clavulansäure oder deren Salze oder Ester als Synergisten bei der antibiotischen
Behandlung erfolgt zusammen mit Penicillinen oder Cephalosporine^ die als 0-Lactam-Antibiotika bezeichnet
werden und die nicht nur solche einschließen, die in hohem Maße gegen 0-Lactamase empfindlich sind,
sondern auch solche, die einen guten Grad an innewohnender Widerstandsfähigkeit gegen /?-Lactamasen
haben. Beispiele geeigneter /?-Lactam-Antibio':-
ka sind Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin,
Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, 6-Aminopenicillansäure,
7-Aminocephalosporansäure, 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin,
Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin und andere
gut bekannte Penicilline und Cephalosporine oder deren Vorstufen, wie Hetacillin, Metampicillin, ferner die
Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl- oder die Phthalidylester von Benzylpenicillin, Ampicillin, Amoxycillin
oder Cephaloglycin oder der Phenyl-, Tolyl- oder Indalyl-a-ester von Carbenicillin oder Ticarcillin.
Wenn natürlich das im Arzneimittelgemisch vorliegende Penicillin oder Cephalosporin nicht für eine orale
Verabreichung geeignet ist, dann wird das Arzneimittel für eine parenterale Verabreichung angepaßt
ίο
Bei einer bevorzugten Verwendung der Clavulansäure oder deren Salze oder Ester zusammen mit einem
/J-Lactam-Antibiotikum beträgt das Verhältnis von Clavulansäure oder deren Salz oder Ester zum
vorhandenen 0-Lactam-Antibiotikum 10:1 bis 1 : 10
und vorzugsweise 3 : 1 bis 1 : 3.
Die Gesamtmenge der in einer Einzeldosierungsform vorhandenen antibakteriellen Mittel liegt gewöhnlich
zwischen 50 und 1500 mg und üblicherweise zwischen 100 und 1000 mg.
Die Arzneimittelgemische können zur Behandlung von Infektionen von u. a. der Atemwege, des Harnsystems
und der Weichteile beim Menschen verwendet werden Sie können auch zur Behandlung von
Infektionen bei Haustieren, wie der Mastitis beim Vieh, eingesetzt werden.
Üblicherweise werden zwischen 50 und 6000 mg des Arzneimittelgemisches je Behandlungstag verabreicht,
jedoch vorzugsweise zwischen 500 bis 3000 mg je Tag. Jedoch für eine Behandlung schwerer Korperinfektionen
oder Infektionen eines besonders schwer beeinflußbaren Organismus können in Übereinstimmung mit der
klinischen Praxis höhere Dosen verwendet werden.
Die genaue Form der Arzneimittelgemische hängt in bestimmtem Maß von dem zu behandelnden Mikroorganismus
ab. Für eine Behandlung von Infektionen werden die Arzneimittelgemische üblicherweise so
eingestellt, daß sie ein Maximum beim Blutspiegel von mindestens 0,1 μg/ml, noch zweckmäßiger von mindestens
0,25 μg/ml und vorzugsweise von mindestens
1 'ig/ml Clavulansäure hervorrufen.
Die Penicilline oder Cephalosporine in den synergistisch wirkenden Arzneimittelgemischen sind üblicherweise
bis zu oder bei annähernd einer üblicherweise verwendeten Menge vorhanden, wenn das betreffende
Penicillin oder Cephalosporin als einziges, bei der Behandlung der Infektion verwendetes therapeutisches
Mittel vorliegt
Bei einer besonders bevorzugten Verwendung der Clavulansäuren beträgt das Verhältnis von Clavulansäure
oder deren Salze oder deren in vivo hydrolysierbaren Ester gegenüber Ampicillin oder Amoxycillin oder einer
Vorstufe davon 50 bis 500 mg zu 150 bis 1000 mg. Noch zweckmäßiger beträgt das Verhältnis eines pharmakologisch
verträglichen Salzes der Clavulansäure gegenüber Amoxycillin oder Ampicillin oder einer deren
Vorstufen 50 bis 250 mg zu 200 bis 500 mg.
Die Substanzen in derartigen Arzneimittelgemischen können gegebenenfalls in hydratisierter Form vorliegen.
Die Gewichte der Antibiotika in solchen Arzneimittelgemischen werden auf der Grundlage des in dem
Arzneimittelgemisch theoretisch verfügbaren Antibiotikums und nicht auf der Basis des Gewichtes pro
Arzneimittel ausgedrückt
Beschreibung 1
Zur Bestimmung der
Clavulansäure geeigneter Versuch
Clavulansäure geeigneter Versuch
Grundlagen des Versuchs
Lösungen mit einem Gehalt an Clavulansäure (Filtrat der Nährbouillon, Proben aus einem Isolierungsverfahren
oder dergleichen) werden 15 Minuten mit einem 0-Lactamase-Präparat bei 37° C in einer 0,05-m
Phosphatpufferlösung vom pH 7 bebrütet Währenddessen tritt eine Enzymhemmung oder eine Inaktivierung
auf. Dann wird ein Substrat (Benzylpenicillin)
60 zugegeben und das Bebrüten bei 37°C 30 Minuten fortgesetzt. Die Menge des enzymatischen Abbaus des
Substrats zu Penicillansäure wird mittels des Hydroxylamin-Versuchs
für Penicillin bestimmt. Die Menge der verwendeten /J-Lactamase errechnet sich aus einer
75prozentigen Hydrolyse des Benzylpenicillins in 30 Minuten bei 37°C.
Das Ausmaß der Hydrolyse ist der Einfluß der Menge des ungehemmt verbleibenden Enzyms. Die Ergebnisse
werden ausgedrückt in Prozent Hemmung der Enzymaktivität durch eine gegebene Verdünnung der Clavulansäure
enthaltenden Lösung (z. B. des Filtrats der Nährbouillon) oder durch die Konzentration der
Clavulansäure in μg/ml bei gegebener 50prozentigen
Hemmung des Enzyms unter den vorstehend genannten Bedingungen (I50).
/3-Lactamase-Enzym
Es wird die mittels Escherichia coli JT4 erzeugte
p-Lactamase ais Enzym verwendet Diese Zuleitung isi
ein Ampicillin-resistenter Stamm und verdankt seine Resistenz einer Erzeugung der den R-Faktor steuernden
/3-Lactamase. Gegebenenfalls können ähnliche den R-Faktor steuernde /?-Lactamasen verwendet werden.
Die auf einem Schrägagar gehaltene Züchtung wird in einem 400 ml sterilen Trypton-Medium bebrütet, das in
einer konischen Flasche von 2 Liter Inhalt enthalten ist. Dieses Medium hat die folgende Zusammensetzung:
32 g/Liter Trypton, 20 g/Liter Hefeextrakt, 5 g/Liter Natriumchlorid und 2,2 g/Liter Calciumchlorid mit 6
Mol Hydratwasser. Der pH-Endwert wird mit verdünnter Natronlauge auf 7,4 eingestellt. Die Flasche wird 20
Stunden auf einem Drehschüttler mit 240 UpM bei 250C
geschüttelt.
Die bakteriellen Zellen werden durch Zentrifugieren gesammelt, mit 0,05-m Phosphatpufferlösung vom pH 7
gewaschen (nochmals suspendiert und zentrifugiert) und dann in Wasser nochmals suspendiert, wodurch man
eine 25fache Zellkonzentration in dem Kulturmedium erhält Diese Zellsuspension wird dann bei 4°C in einem
MSE-Ultraschal!-Disintegrator zertrümmert Die Z~llbruchstücke
werden durch Zentrifugieren entfernt und aliquote Anteile der überstehenden Lösung werden im
tiefgefrorenen Zustand gelagert Zur Verwendung bei dem Versuchsverfahren wird das Überstehende mit
einer 0,005-m Phosphatpufferlösung verdünnt bis man eine etwa 75prozentige Hydrolyse einer 1 mg/ml
enthaltenden Lösung von Benzylpenicillin in 30 Minuten bei 37° C erhält.
Versuchsverfahren
Geeignete Verdünnungen des Hemmpräparats und der /J-Lactamase-Lösung werden vermischt und 15
Minuten bei 37° C bebrütet (Test). Ein Kontrollversuch mit einer Pufferlösung anstelle des Inhibitorpräparats
wird ebenfalls bebrütet Dann wird eine Benzylpenicillin-Lösung
(Substrat) zu dem Test- und dem Kontrollgemisch gegeben. Dann wird die Bebrütung weitere 30
Minuten bei 370C fortgesetzt Es wird dann das restliche
Benzylpenicillin in jedem Gemisch unter Verwendung des Hydroxylaminversuchs bestimmt wie er beschrieben
ist von Batchelor und Mitarbeitern in Proc Roy. Soc B 154 (1961), S. 498. Zu allen Tests werden 6 ml
Hydroxylamin-Reagens zugegeben. Die Kontrollversuche
und die Versuche mit den reinen Substanzen läßt man !0 Minuten bei Raumtemperatur reagieren, bevor
man 2 ml eines Eisen(III)-ammoniumsulfat-Reagens zusetzt Die Absorption der Endlösungen wird in einem
E.E.L-Colorimeter oder in einem Spektrophotometer
bei 490 nm gegenüber dem reinen Reagens gemessen. Die Zusammensetzungen der Reaktionslösungen, der
Testlösungen und der reinen Substanzen vor dem Hydroxylamin-Verriich sind wie folgt.
Bestandteile (alle gelösl in oder lest
verdünnt πν· 0,005-m
I'hosphatpulTer vom pH 7)
I'hosphatpulTer vom pH 7)
FschericSia coli-ß-Lactamasc-Lösung 1,9
Inhibitor 0,1
Benzylpenicillin 5 mg/ml 0,5
0,005-m PhosphatpufTcr vom pH 7 0,0
Berechnung der Ergebnisse
D\e prozentuale Hemmung der ß-Lactamase wird wie
folgt berechnet:
Absorption des reinen B8nzyipeniciiiins minus Absorption der Kontrollösung (nicht gehemmte
Reaktion) = χ
Absorption der Testlösung (gehemmte Reaktionslösung) minus Absorption der Kontrollösung (nicht
gehemmte Reaktion)=/
Hemmung in % -- — · 100.
.v
.v
Um den Ijo-Wert zu 8rhalten, wird das Hemmpräparat
verdünnt bis eine 50prozentige Hemmung der 0-Lactamase-Inaktivierung des Benzyipeniciiiins bei
dem vorgenannten Verfahren erhalten wird.
Beschreibung 2
Papierchromatographische Bestimmung
der Clavulansäure
der Clavulansäure
Das Filtrat der Nährbouillon und eine Bezugslösung der Clavulansäure (250 μg/ml eines teilweise gemnigten
Präparats) werden auf 1 cm breite Papierstreifen (Whatman No. 1) (20 μίΐΙεΓ der Ausgangslösung)
getüpfelt Die Chromatogramme laufen bei absteigender Chromatographie 16 Stunden bei 5° C unter
Verwendung eines Gemisches von n-Butanol/lsopropanol/Wasser
im Volumenverhältnis 7 :7 :6 als Lösungsmittel. Die Streifen werden bei 400C getrocknet und auf
Agarplatten ausgelegt die 6 μg/ml Benzylpenicillin enthalten und dann mit εϊηεηι ß-Lactamase 8rzeugenden
Stamm von Klebsieila aerogenes (synergistisches System) beimpft Die Platten werden über Nacht bei
30° C bebrütet und die Clavulansäure zeigt sich als Zone
eines gehemmten Wachstums. Der Rr-Wert der Zone ist 0,46. Die Menge von 6 μg/ml Benzylpenicillin allein liegt
unterhalb der erforderlichen Konzentration, um Klebsiella aerogenes abzutöten, jedoch in Gegenwart eines
/?-Lactamase-Hemmstoffes wird diese Konzentration toxisch, was hinsichtlich des Synergismus zu sagen ist
Die Verwendung des vorgenannten synergistischen Systems ermöglicht die Feststellung der Clavulansäure
bei Konzentrationen unterhalb denjenigen, bei denen sie eine antibakterielle Wirksamkeit zeigt
Beschreibung 3
Dünnschicht-chromatographische Bestimmung
des Natriumsalzes der Clavulansäure
des Natriumsalzes der Clavulansäure
Lösungen von Präparaten des Natriumsal2.cs der
Clavulansäure werden auf Glasplatten, die mit einer
Keines Benzyl | Kontroll- | Keines |
penicillin. | vcrsuch. | Reagens, |
ml | ml | ml |
0.0 | 1,9 | 1,9 |
0,0 | 0,0 | 0,0 |
0,5 | 0,5 | 0.0 |
2,(1 | 0,1 | 0,6 |
-, 0,25 mm dicken Schicht von Silikagel (F254) beschichtet
sind, in einer Menge von 5 μί^εΓ von 1 mg/ml getüpfelt
Die Chromatogramme laufen bei 22°C unter Verwendung einer oberen Phase eines Gemisches von
n-Butanol/Äthanol/Wasser im Volumenverhältnis von
:o 4 : i : 5. Die Chromaiogrammpiaiien werden bei 4ö"C
getrocknet. Das Natriumsalz der Clavulansäure wird durch Bioautographie auf Agarplatten mit einem Gehalt
von 6 μg/ml Benzylpenicillin angeordnet und mit Klebsieila aerogenes beimpft (synergistisches System
i-i wie bei der vorstehend besprochenen Papierchromatographie).
Die Agaroberfläche wird mit einem feinen Filtertuch abgedeckt, bevor die Dünnschicht-Chromaiographieplatte
darübergelegt wird. Nach 15- bis JOminütigem
Ruhenlassen zum Befeuchten und Diffundieren
in wird die Dünnschicht-Chromatographieplatte mit Hilfe
des Filtertuches abgehoben und die Agarplatte über Nacht bei 300C bebrütet, um die Zonen eines
gehemmten Wachstums aufzuzeigen. Der Rf-Wert des Natriumsalzes der Clavulansäure in dem vorgenannten
r. Lösungsmittel beträgt annähernd 037. Zwei sprühbare
Reagentien, nämlich Ehrlichsches Reagens und Triphenyltetrazolium-chlorid,
werden ebenfalls verwendet, um die Zone des Natriumsalzes der Clavulansäure aufzuzeigen.
Das erstgenannte Reagens besteht aus 300 mg
p-Dimethyiaminobenzaldehyd, das in 9 ml Äthanol,
54 ml n-Butanol und 9 ml konzentrierter Chlorwasserstoff
säure gelöst ist Beim 1- bis 2minütigen Erh.tzen der besprühten Dünnschicht-Chromatographieplatte auf
120°C erscheint das Natriumsalz der Clavulansäure als rosaroter Flecken. Das Triphenyltetrazolium-chlorid-Reagens
besteht aus einem Gemisch von 1 Volumenteil einer 4prozentigen Lösung dieser Verbindung in
Methanol und 1 Volumenteil methanolischer Natronlauge. Nach dem Aufsprühen werden die Dünnschicht-
,0 Chromatographieplatten auf 8O0C erhitzt Das Natriumsalz
der Clavulansäure erscheint als roter Punkt auf weißem Untergrund.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Antibaktericller Synergismus zwischen Ampicillin
und dem Natriumsalz der Clavulansäure
und dem Natriumsalz der Clavulansäure
Die Mindest-Hemmkonzentrationen von Ampicillin, von dem Natriumsalz der Clavulansäure und von
Ampicillin in Gegenwart von 1 u£/ml des Natriumsalzes
der Clavulansäure werden bei einer Reihe von 0-Lactamase-erzeugenden Bakterien bestimmt Die
Organismen werden in eine »Oxoidw-Empfindlichkeits-Testflüssigkeit
überimpft, die sich in kleinen Löchern in einer Piastikcuvette befinden und die unterschiedliche
Konzentrationsgradienten von einmal Ampicillin, zum
anderen von dem Natriumsalz der Clavulansärre und
/.tu;·'; dritten von Ampicillin plus 1 μg/ml des Natriumsalzes
der Clavulansäure (Mikrotiter-Methode) enthalten. Die Endverdünnung des Impfstoffes beträgt 0,5 χ ΙΟ"2.
Die Cuvette wird bei 37°C über Nacht bebrüte!. Eine Aufzeichnung der Endpunkte des bakteriellen Wachstums
wird am nächsten Morgen vorgenommen. Die Mindest-Hemmkonzentrationswerte in μg/ml sind in
der Tabelle I verzeichnet, die auch aufzeigt, daß der Synergismus bei der niedrigen Konzentration von
1 μg/ml in bemerkenswerter Weise die antibaktcrielle
Wirksamkeit von Ampicillin gegenüber bestimmten
grampositiven und gramnegativen Bakterien steigert. Der Mechanismus dieses Snyergismus besteht wahrscheinlich
darin, die Hemmung der Ampicillin-zerstörenden 0-Lactamase-Enzyme nach sich zu ziehen, doch
kann die Existenz anderer Mechanismen nicht ausgeschlossen werden.
Ähnliche Ergebnisse wie die in Tabelle-1 angegebenen
werden erhalten, wenn man Ampicillin durch Amoxycillin oder durch den Phthalidylester des Arnpicillins
ersetzt.
Tiibclle I
Antibakterieller Synergismus /wischen Ampicillin und dem Nalriumsal/ der Clavulansäure
Dakterienstanim | Mindesl-lle | mmkonzenlration - , | 1,8 | us/ml |
Nalriumsal/ | ' der Ampicillin | > 500 | Ampicillin in | |
Clavulansäure | 125 | Gegenwart | ||
125 | von I /ig/ml | |||
250 | Natriumsalz | |||
>500 | der Clavulan | |||
500 | säure | |||
Ischerichia aiii NCTC 10418 | 31 | 250 | <0,4 | |
lischerichia aiii B 11 | 62 | 125 | ||
Klebsiella aerogenes A | 31 | <0,4 | ||
Klcbsiclla sp 62 | 31 | <0,4 | ||
finterobacter cloacae | 62 | <62 | ||
Serratia ninrccscens | 125 | 62 | ||
Staphylococcus .ureus (Russell) | 15 | <0,4 | ||
Staphylococcus aureus | 62 | 7,5 | ||
Antibakteriell Synergismus zwischen Cephaloridin und dem Natriumsalz der Clavulansäure
Die Mindest-Hemmkonzentration von Cephaloridin, von dem Natriumsalz der Clavulansäure und von
Cephaloridin in Gegenwart von 5 ;ig/ml des Natriumsalzes der Clavulansäure werden nach dem in Beispiel 1
beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse in Tabelle II zeigen, daß ein Synergismus zwischen dem
Natriumsalz der Clavulansäure und Cephaloridin erhalten werden kann, insbesondere beim jS-Lactamase-erzeugenden
Stamm von Staphylococcus aureus (Russell).
Antibakterieller Synergismus zwischen Cephaloridin und dem Natriumsalz der Clavulansäure
Bakterienstamm | Mindest-Hemmkonzentration | , /ig/ml | in Gegenwart |
Natriumsalz der | Cephaloridin Cephaloridin | von 5 //g/ml | |
Clavulansäure | Natnumsalz | ||
der Clavulan | |||
säure | |||
7,5 | |||
<0,03+) | |||
Proteus mirabilis 899 | >500*) | 62 | 3,7 |
Staphylococcus aureus (Russell) | 15 | 3,1 | |
Staphylococcus aureus | 62 | 15 |
*) Endpunkt.
+) der gleiche Wert wird erhalten, wenn 1 /jg/ml anstatt 5 /jg/ml Synergist zugegeben wird.
Antibakterieller Synergismus zwischen dem Natriumsalz der Clavulansäure und verschiedenen Penicilliner.
Die in der Tabelle angegebenen Ergebnisse werden nach dem in Beispiel I beschriebenen Verfahren erhalten.
Die in der Tabelle angegebenen Ergebnisse werden nach dem in Beispiel I beschriebenen Verfahren erhalten.
15 16
Tabelle ΠΙ
Antibakterieller Synergismus zwischen dem Natnumsalz der Clavulansäure und verschiedenen Penicillinen gegenüber
Stämmen von KJebsielia aerogenes
Amoxycillin | +5 pg/ml | Carbenicillin*) | +5 //g/ml | Benzylpenicillin | +5 /ig/ml |
allein | Synergist | allein | Synergist | allein | Synergist |
0,97 | 7,8 | 7,8 | |||
500 | 3,9 | 500 | 15 | 250 | 15,6 |
500 | 15,6 | 500 | 7,8 | 500 | 15,6 |
250 | 125 | 250 | |||
*) Ähnliche Ergebnisse werden beobachtet, wenn Carbenicillin durch den Phenyl-d-ester des Carbenicillins oder durch Ticarciliin
ersetzt wird.
Antibakterieller Synergismus zwischen Ampicillin und Estern der Clavulansäure
Die in der Tabelle IV angegebenen Ergebnisse werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten.
Die in der Tabelle IV angegebenen Ergebnisse werden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten.
Antibakterieller Synergismus zwischen Ampiriifin und Estern der Clavulansäure gegenüber
Stämmen von KJebsielia aerogenes
Stämmen von KJebsielia aerogenes
Stamm
Ampicillin allein
Ampicillin + 5 pg/ml des Methylesters
der Clavulansäure
Ampicillin + 5 /ig/ml des Benzylesters
der Clavulansäure
A | 500 |
E 70 | 500 |
62 | 500 |
1,9 3,9 3,9
Weder Clavulansäure-methylester noch Clavulansäurebenzylester hemmen das Wachstum der Testorganismen
bei Konzentrationen von 100 ug/ml.
Synergistische Wirkung von Gemischen aus Ampicillin und Estern der Clavulansäure gegen Staphylococcus aureus
Russell
+ 1 //g/ml Ester
Ester +5/ig/ml
CHj | 62 | 125 | 0,06 | 0,03 |
CHjC6H5 | 16 | 250 | 0.4 | 0.08 |
CHjCOC6H5 | 62,5 | 500 | 0,9 | <0.l |
Phthalidyl | 62,5 | 500 | 4,0 | 1,6 |
CHjCOCH3 | 31 | 250 | 0,8 | <0,l |
CHjCH2OCOCH3 | 125 | 500 | 1,25 | 0,08 |
CH2CH2Br | 125 | 500 | 1,25 | 0,3 |
Cyclohexyl | 500 | 62,5 | 10 | 2,5 |
P-CH2C6H5CH3 | 62 | 500 | 1,25 | 0,3 |
CHjC - CH | 62 | 500 | 0,6 | 0,16 |
CHjCH2OCH, | 25 | 1000 | 2,5 | 0.6 |
C6H5 | 62,5 | 500 | 0,9 | <0,l |
6-Methoxynaphthylmethyl | 62 | 250 | 2,5 | 0,3 |
Carboxymethyl | 125 | 500 | 3.1 | 0,6 |
Benzylbenzyl | 250 | 500 | 10 | 1.25 |
Benzoaxazolunylmethyl | 500 | 500 | - | 0.1 |
Aminoäthoxyiithyl | 500 | 250 | 31 | 4.0 |
Piperidylmethyl | 62.5 | 125 | 0.3 | 0.08 |
p-Methoxybenzyl | 62 | 5(X) | 1.25 | 0.3 |
N-Benzyloxyciirbonyl-N-mcthylaniinoiithyl | 500 | 500 | 50 | 2.5 |
230 238/228 |
17
18
Synergistische Wirkung von Gemischen aus dem Natriumsalz des Clavulansäure-(carboxymethyO-esters
und Cephalosporinen gegen Staphylococcus areus Russell
Cephalosporin-Derivat
Cephaloridin Cephalothin Cefazolin Cephalexin Cephradin
Cefuroxim Cephamandol
des Clavulansäure-(carboxymethyl)-esters
2,5
0,156
0,31
0,6
2,5
2,5
2,5
2,5
Synergistische Wirkung von Gemischen aus dem Nairiumsaiz des Ciavu!ansäure-(carböxymethyl)-esters
und Penicillinen gegen Staphylococcus aureus Russell
säure-{carboxymethyl)-esters
0,6 0,6
1,25
2,5
2,5
Synergistische Wirkung von Gemischen aus Ampicillin und Clavulansäure-benzylester gegenüber
verschiedenen Bakterien
Mindesthemmkonzentrationen (//g/ml)
Ampicillin Benzylester Ampicillin
allein allein + 5 μ$/τη\
Ampicillin | >500 |
Amoxycillin | 500 |
Carbenicillin | 250 |
Ticarcillin | 250 |
Sulbenicillin | 62,5 |
Epicillin | >500 |
Cyclocillin | >500 |
Benzylpenicillin | >500 |
Tabelle VIII |
Staphylococcus aureus Russell | 125 | 62 | < Ο,Ρ.ι |
Klcbsiella A | 500 | 250 | 0,23 |
Eschcrichia CoIi JT4 | >4000 | 250 | 4000*) |
*) Die Mindestkonzentration liegt bei 250 /jg/ml beim Einsatz von 20 mg/ml.
Synergistische Wirkung von Gemischen aus Ampicillin und Clavulansäure-methylester gegenüber
verschiedenen Bakterien
Mindesihemmknnzentratinnen (^gZmI)
Ampicillin Methylester Ampicillin
allein allein + 5 ^g/ml
Staphylococcus aureus Russell | 250 | 31-62, | <0,5 |
Proteus C889 | >500 | 125 | 8 |
Escherichia coli JT 19 | >500 | 125 | 16 |
19
20
Synergistische Wirkung von Gemischen aus Ampicillin und Clavulansäure-phthalidylester
gegenüber verschiedenen Bakterien
Mindesthemmkonzenirutionen (/ig/ml)
Ampicillin Phthalidylester Ampicillin
allein (jedes Isomere) +■ 5 //g/ml
allein Phthalidylester
Staphylococcus aureus Russell | 500 | 62 | 1,6 |
Klebsieila E 70 | >500 | 125 | 3-6,2 |
Escherichia coli JT4 | 62 | >4000 | 2000 |
Synergistische Wirkung von Gemischen aus Ampicillir. und Clavulansäurephenyiester gegenüber
verschiedenen Bakterien
Mindesthemmkonzentrationen (//g/ml)
Ampicillin Phenylesier Ampicillin
allein allein + 5 //g/ml
Phcnylcstcr
Staphylococcus aureus Russell Klebsiella E 70 Escherichia coli JT4
Synergistische Wirkung von Gemischen aus dem Natriumsalz der Clavulansäure (=Synergist) und Cephalosporinen
gegen Proteus
62,5 | 62 | <0 |
500 | 62 | 6 |
>4000 | 62 | 250 |
Mindesthemmkonzentralioncn (//g/m!) | irabilis | C 889 | Proteus morganii | 1580 | Proteus vulgaris | WO91 | A | Q 3618 | |
"roteus | Q 2879 | 62.5 | DU 10 | >2000 | WO 90 | >2000 | 125 | >2000 | |
LO 8406 | ^2000 | 3.9 | 1000 | 3,9 | 1000 | 7,8 | 0,9 | 7,8 | |
Cephaloridin allein | >2000 | 15,6 | 7,8 | >25O | 1,9 | 7,8 | 7,8 | 3,9 | 3,9 |
Cephaloridin + Synergist 1 //g/ml | 250 | 7,8 | 7,8 | >25O | >2000 | 3,9 | >2000 | 500 | >2000 |
Cephaloridin + Synergist 5 //g/ml | 31,25 | 125 | 1,9 | 500 | 3,9 | 1000 | 7,8*) | K9 | 15,6 |
Cefazolin allein | 125 | 3,9 | 3,9 | >25O | 1,9 | 3,9 | 7,8 | 1,9 | 0,9 |
Cefazolin + Synergist I //g/ml | 125*) | 3,9 | 3,9 | >25O | 2000 | 3,9 | >2000 | 250 | >2000 |
Cefazolin + Synergist 5 /ig/ml | 125 | 500 | 0,9 | l-i,6-7,8 | 0,4 | 1000 | 3,9*) | <0,2 | 3,9*) |
Cephamandol allein | 500 | 7,8 | 0,2 | 7,8 | 0,4 | 3,9 | 0,4 | <0,2 | <0,2 |
Cephamandol + Synergist I //g/ml | 1,9 | 0,4 | <l,9 | 62,5-31 | >2000 | 1,9 | >2000 | 125 | 15,6 |
Cephamandol + Synergist 5 //g/ml | 3,9 | 15,6*) | 0.4 | 62.5 | 1,9 | >2000 | 0,2 | <0,2 | 0,9 |
Cefuroxim aliein | <1,9 | 7,8*) | 0,2 | 62.5 | 0,9 | 3,9 | 0,4 | <0,2 | 0,4 |
Cefuroxim + Synergist 1 //g/ml | 1,9 | 0,9 | 62,5 | 1,9 | |||||
Cefuroxim + Synergist 5 //g/ml | 3,9 | 125 | 62,5 | >500 | 15,6 | 250-125 | |||
Natriumsalz der Clavulansäure, | 125 | 31,25-62,5 | 15,6 | ||||||
allein | 31.25 |
*) Endpunkte (teilweise Hemmung bei niedrigeren Mengen).
Synergistische Wirkung von Gemischen aus dem Natriumsalz der Clavulansäure (=Synergist) und Cephalosporinen
gegen Klebsiella
Mindesthemmkonzentralionen (/zg/mi)
A 62 E 70
Cephaloridin allein
Cephaloridin +■ Synergist 1 μg/mI Cephalorodin + Synergist 5 /ig/ml Cephalothin allein
Cephalothin + Synergist 1 //g/ml Cephalothin + Synergist 5 /ig/ml
Cephaloridin +■ Synergist 1 μg/mI Cephalorodin + Synergist 5 /ig/ml Cephalothin allein
Cephalothin + Synergist 1 //g/ml Cephalothin + Synergist 5 /ig/ml
1,5 | 6,25 | 12,5 | 500 |
3,1 | 6.25 | 6,25 | 15.6 |
3.1 | 1,5 | 1,5 | 12,5 |
12.5 | 125 | 12,5 | 500 |
6,25 | 12,5 | 12,5 | 31,0 |
6.25 | 6.25 | 6.25 | 25.0 |
21
Fortsetzung
Mindeslhemmkonzenlrationen (//g/ml)
Λ bl E 70
Cephamandol allein Cephamandol + Synergist 1 //g/ml
Cephamandol + Synergist 5 pg/ml
Cefazolin allein Cefazolin + Synergist 1 /ig/ml Cefazolin + Synergist 5 /ig/ml
Cephalexin allein Cephalexin + Synergist I /ig/ml Cephalexin + Synergist 5 //g/ml
Natriumsalz der Clavulansäure, allein
*) Endpunkte (teilweise Hemmung bei niedrigeren Mengen).
Synergistische Wirkung von Gemischen aus rtem Nstriumsalz der Clavulansäure (=Synergist) und Penicillinen gegen
Proteus
3,1 | 3,1 | 6,25 | 1000 |
0,78 | 1,5 | 6,25 | 31,0 |
0,78 | 0,39 | 3,1*) | 6,25 |
1,5 | 3,1 | 6,2 | 250 |
6,2 | 3,1 | 3,1- | 15,6 |
1,5 | 0,8 | 3,1 | 3,! |
6,2 | 12,5 | 6,2 | 62,5 |
12,5 | 6,2 | 12,5 | 15,6 |
6,2 | 1,5 | 6,2 | 12,5 |
125-62 | 31,0 | 31,0 | 62,5 |
Mindcsthemmkonzentrationen (//g/ml) | Q 2879 | 108406" | Proteus π | ■organii | 31-62 | WO 91 | Proteus vulgaris | Q 3618 | WO 90 | |
Proteus mirabilis | >1000 | >1000 | l) DU 10 | 1580 | 500 | A | >1000 | 1000 | ||
C 889 | 62 | 250 | >1000 | ^ 1000 | 0.9 | 62 | 15 | 31 | ||
Ampicillin allein | >1000 | 15 | 15 | 500 | 7,8 | <0,9 | <0,9 | 1,9 | 7,8 | |
Ampicillin + Synergist 1 /ig/ml | 125-250 | >I000 | >1000 | 125 | 3,9 | 1000 | <0,9 | >1000 | 1000 | |
Ampicillin + Synergist 5 //g/ml | 15,6 | 125 | 500 | >1000 | >1000 | 1,9 | 125 | 15,31 | 31 | |
Amoxycillin allein | >IOOO | 7,8 | 31 | 500-1000 | 7,8 | 0,9 | <0,9 | 3,9 | 3,9 | |
Amoxycillin + Synergist 1 /ig/ml | 125 | >I000 | >1000 | 500 | 3,9 | 125 | <0,9 | 250 | 62 | |
Amoxycillin + Synergist 5 //g/ml | 31 | >1000 | 125-250 | 15 | ||||||
Carbenicillin allein | >1000 | 31 | 62-125 | <0,9 | 1,9-3,9 | 3,9-7,8 | ||||
Carbenicillin + Synergist | 500 | 7,8 | <0,9 | |||||||
I /ig/ml | 500 | 3,9-7,8 | 15 | 0,9 | 0,9-1,9 | 1,9-3,9 | ||||
Carbenicillin + Synergist | >1000 | >1000 | 31 | 0,9-1,9 | 125 | <0,9 | 125 | 31 | ||
5 //g/ml | 15,6 | 31 | 62 | >1000 | 125 | <0,9 | 31 | 1,9-3,9 | 3,9 | |
Ticarcillin allein | >1000 | 3,9-7,8 | 15-31 | 2j0 | 0,9 | <0,9 | <0,9 | 0,9 | 0,9 | |
Ticarcillin + Synergist 1 //g/ml | 250 | >IOOO | >1000 | 3,9 | <0,9 | 1000 | <0,9 | 1000 | 500 | |
Ticarcillin + Synergist 5 //g/ml | 15,6 | >1000 | 1000 | 125 | ||||||
Benzylpenicillin allein | >!000 | 62 | 250 | 7,8 | 7,8 | 31 | ||||
Benzylpenicillin + Synergist | >1000 | 31 | <0,9 | |||||||
1 //g/ml | 250 | 3,9-7.8 | 3! | 1,9 | 0,9-1,9 | 7,8-15 | ||||
Benzylpenicillin + Synergist | 1000 | 7,8 | <0,9 | |||||||
5 //g/ml | 15,6 | 125-250 | 62 | 125-250 | 62 | 15 | ||||
Natriumsalz der Clavulansäure | 31-62 | 62 | ||||||||
allein | 31 |
*) R+-Stamm.
Synergistische Wirkung von Gemischen aus dem Natriumsalz der Clavulansäure und Penicillinen gegen Klebsiella
Mindesthemmkonzentrationen (//g/ml)
Ampicillin + Synergist 0,5 /ig/ml Ampicillin + Synergist 5 //g/ml
Amoxycillin allein Amoxycillin + Synergist 0,5 /ig/ml
Amoxycillin + Syncrgis* 5 /ig/ml
Λ | 62 | E 70 | Ba 95 | LO 7 500*) |
250 | 500 | 2000 | >4000 | >8000 |
0,39 | 1,56 | 0.39 | >4000 | - |
<0,09 | 0,19 | 0,39-0,78 | 62 | >8000 |
500 | 500 | 2000 | >4000 | >8000 |
0,39 | 6,0 | 1,56 | >4000 | - |
0,19 | 0,39 | 0,39 | 250 | >8000 |
23
Fortsetzung
MiiKlesthemmkon/enlialionen (//g/ml)
Λ fi2 [·: 7O
Λ fi2 [·: 7O
ll.i '»5
Carbenicillin allein
Carbenicillin + Synergist 0,5 //g/ml Carbenicillin + Synergist 5 /ig/ml
Ticarcillin allein
Ticarcillin + Synergist 0,5 /ig/ml Ticarcillin + Synergist 5 /ig/ml
Benzylpenicillin allein Benzylpenicillin + Synergist 0,5 //g/ml
Benzylpenicillin + Synergist 5 /ig/ml Natriumsalz der Clavulansäure, allein
*) Rs werden auch 20 //g/rnl Natriumsal/ der Clavulansäure in ilen Gemischen verwendet, doch hemmt das Natriumsal.' d<
Clavulansäure allein das Wachstum des Mikroorganismus.
31 | 250 | 500 | >4000 | > 8000 |
3,1 | 12 | 6.2 | >4000 | - |
0,78 | 1,56-3,1 | 6.2 | >1000 | >8000 |
62-125 | 125 | 500 | >4000 | > 8000 |
1.56 | 6.2 | 3.1 | >4000 | - |
0,78 | 0.78 | 1.56 | 500 | >800() |
125 | 1000 | 1000 | >4000 | < 800(1 |
3.1 | 25 | 6.2 | >40()0 | - |
1,56 | 6.2 | 12.5 | 250 | 8(MMI |
31 | 15 | 15 | 31 | 31 |
Synergistische Wirkung von Gemischen aus dem Natriumsalz der Clavulansäure und Penicillinen gegen Staphylc
coccus aiircus
Ampicillin allein
Ampicillin + Synergist I /ig/ml Ampicillin + Synergist 5 /ig/ml
Amoxycillin allein
Amoxycillin + Synergist ΐ /ig/ml Amoxycillin + Synergist 5 /vg/ml
Carbenicillin allein
Carbenicillin + Synergist 1 /ig/ml Carbenicillin + Synergist 5 /ig/ml
Ticarcillin allein
Ticarcillin + Synergist 1 /ig/ml Ticarcillin + Synergist 5 /ig/ml
Benzylpenicillin allein Benzylpenicillin + Synergist 1 /ig/ml Benzylpenicillin + Synergist 5 /ig/ml
Natriumsalz der Clavulansäure, allein Mindesthemmkonzentrationen (μμ/mll
Russell II 5275
Nohel
1000 | 1000 | 500 | 500 |
0,6 | 1.25 | 2.5-1.25 | 0.6 |
0.019 | 0.3 | 0.15 | 0.03 |
1000 | 1000 | 500 | 500 |
1,25 | 1.25 | 2.5 | 0,6 |
0.15-0,07 | 0,3 | 0.15 | 0.15 |
62.5 | 62.5 | 62.5 | 31 |
5.0 | 5.0 | 5.0 | 2.5 |
0,6 | 2.5 | 0.6 | 1.25 |
31 | 62.5 | 62.5 | 31-15.6 |
5.0 | 2.5 | 5.0 | 2,5 |
0.6 | 1.25 | 1.25 | 2,5 |
1000 | 1000 | 1000 | 500 |
5.0 | 2,5 | 10 | 1,25 |
0,03 | 0,15 | 0.3 | 0.07 |
15,6 | 7.8 | 7.8 | 7.8 |
Synergistische Wirkung von Gemischen aus dem Natriumsalz der Clavulansäure und Anti-Pseudomonas-Penicilliner
gegen Pseudomonas aeruginosa
Mindesthemmkonzentrationen (//g/ml)
PU 11 P 22 Dalgleish
1822
Carbenicillin allein
Carbenicillin + Synergist 5 /2g/ml
Carbenicillin + Synergist 20 //g/ml Ticarcillin allein
Ticarcillin + Synergist 5 /zg/ml
Ticarcillin + Synergist 20 μ%!π\\
Natriumsalz der Clavulansäure, allein
15,6 | >4000 | >4000 | >4000 |
15,6 | 500-250 | 500 | 2000 |
15,6 | 250 | 250-125 | 125 |
15,6 | >4000 | >4000 | >4000 |
15,6 | 250-125 | 250 | 2000 |
!5,6 | 62 | 125 | |
62.5 | 250 | 250 | 250 |
26
Tabelle XVIII
Synergistische Wirkung von Gemischen aus dem Natriumsalz der Clavulansäure und Penicillinen gegen
Escherichia coli
Mindesthemmkonzentrationen (//g/ml)
JT 4 JT 9 JT 20 JT 39
JT
JT 77
JT 98
JT 159
Ampicillin allein
Ampi'.i iin + Synergist 1 //g/ml
Ticarcillin allein
Natriumsal/. der Clavulansäure, allein
>4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 |
>4000 | >4000 | 1000 | 4000 | . 2000 | 125-250 | 125 | 62,0 |
1000 | >!000 | 7,8 | 15,6 | 62,5 | 7,8 | 3,9 | 1.9 |
>4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 |
>4000 | >4000 | 2000 | >4000 | >4000 | 2000 | 250 | 250 |
>IOOO | >1000 | 62,5 | 62,5 | 250 | 31 | 7,8 | 15.5 |
>40OO | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 |
>4000 | >4000 | 2000 | >4000 | 4000 | 4000 | 1000-2000 | 1000 |
>1000 | >IOOO | 62,5 | 250 | 500 | 125-250 | 31 | 62,0 |
>4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 | >4000 |
>4000 | >40O0 | 4000 | >4000 | >4000 | 4000 | 500-1000 | 500 |
>1000 | >1000 | 62,5 | 125 | 500 | 125 | 31 | 31 |
>4000 | >4000 | >4000 | >4000 | 4000 | >4000 | 4000 | 4000 |
>4000 | >4000 | 1000 | 4000 | 2000 | 500 | 250 | 125 |
1000 | >1000 | 62,5 | 62,5 | 62,5 | 62,5 | 62,5 | 31 |
62,5 | 31 | 31 | 31 | 31-62 | 62,5 | 62-125 | 31 |
Claims (4)
1. Verwendung von Clavulansäure, deren pharmakologisch verträgliche Salze oder deren Ester als
Synergisten bei der antibiotischen Behandlung mit einem Penicillin oder Cephalosporin.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Clavulansäure oder deren Salze oder Ester gegenüber
Penicillin oder Cephalosporin 10:1 bis 1:10, vorzugsweise 3 :1 bis 1 :3, beträgt
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Clavulansäure oder deren Salze oder deren in vivo
hydrolysierbarer Ester gegenüber Amoxycillin oder Ampicillin oder einer Vorstufe davon 50 bis 500 mg
zu 150 bis 1000 mg beträgt
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis eines pharmakologisch verträglichen Salzes der Clavulansäure
gegenüber Arnoxycilüp. oder Ampicillin oder einer
deren Vorstufen 50 bis 250 mg zu 200 bis 500 mg beträgt
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YU (3) | YU39941B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3434708A1 (de) * | 1983-10-07 | 1985-04-18 | Laboratorio Italiano Biochimico e Farmaceutico LISAPHARMA S.p.A., Erba, Como | Pharmazeutische zusammensetzungen mit antibiotischer wirksamkeit |
Families Citing this family (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE41109B1 (en) | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
YU40452B (en) * | 1975-02-07 | 1986-02-28 | Beecham Group Plc | Process for the elimination of contaminating impurities from clavulinic acid |
JPS596796Y2 (ja) * | 1975-04-04 | 1984-03-01 | 株式会社東芝 | 脱水兼用洗濯機 |
US6051703C1 (en) * | 1975-04-17 | 2001-10-06 | Smithkline Beecham Plc | Purified clavulanic acid and salts thereof |
US6218380B1 (en) * | 1975-04-17 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical compositions |
GB1563103A (en) * | 1975-10-13 | 1980-03-19 | Beecham Group Ltd | Process for the preparation of clavulanic acid |
US4230622A (en) * | 1975-12-17 | 1980-10-28 | Glaxo Laboratories Limited | Halogen derivatives of clavulaic acid |
GB1515241A (en) * | 1976-01-27 | 1978-06-21 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotics |
NL7706242A (nl) * | 1976-06-08 | 1977-12-12 | Glaxo Lab Ltd | Werkwijze voor de bereiding van clavamderivaten. |
GB1562802A (en) * | 1976-06-26 | 1980-03-19 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing containing clavulanic acid |
GB1562902A (en) * | 1976-06-30 | 1980-03-19 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing clavulanic acid |
GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
GB1594001A (en) * | 1977-03-16 | 1981-07-30 | Beecham Group Ltd | Pellets suitable for use in the testing of microorganisms |
GB1582884A (en) * | 1977-05-19 | 1981-01-14 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives their preparation and use |
DE2912511C2 (de) * | 1977-06-07 | 1982-06-24 | Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. | Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure |
JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
JPS54126735A (en) * | 1978-03-24 | 1979-10-02 | Toyama Chem Co Ltd | Bactericidal composition for medical use |
DE2964817D1 (en) * | 1978-09-06 | 1983-03-24 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical compositions containing two beta-lactam derivatives |
JPS5545906U (de) * | 1978-09-21 | 1980-03-26 | ||
US4202819A (en) * | 1979-05-04 | 1980-05-13 | Hoffman-La Roche Inc. | 2-(3-Alanyl)clavam antibiotic |
DK330880A (da) * | 1979-08-03 | 1981-02-04 | Beecham Group Ltd | Fremgangsmaade til fremstilling af clavulansyrederivater |
EP0026044B1 (de) * | 1979-08-24 | 1983-06-08 | Beecham Group Plc | Aminsalz der Clavulansäure, seine Herstellung und Verwendung |
NZ199061A (en) * | 1980-12-09 | 1984-10-19 | Beecham Group Ltd | 9-(n-tetrazolyl)-deoxyclavulanic acids,salts,esters,and pharmaceutical compositions |
NZ199200A (en) * | 1980-12-23 | 1984-07-31 | Beecham Group Ltd | Clavulanic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
JPS58361A (ja) * | 1981-06-22 | 1983-01-05 | Kurosaki Refract Co Ltd | 溶融金属鋳造用ノズル |
US4533542A (en) * | 1983-08-22 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor |
US4684643A (en) * | 1983-08-22 | 1987-08-04 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical compositions for storage in plastic containers and process therefor |
JPS60151610U (ja) * | 1984-03-22 | 1985-10-08 | 住友重機械工業株式会社 | 回転ホイ−ル式連続金属押出装置におけるアバツトメント |
JPS6155889A (ja) * | 1984-08-28 | 1986-03-20 | 松下電器産業株式会社 | 高周波加熱装置 |
US4757066A (en) * | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
DE3725375A1 (de) * | 1987-07-31 | 1989-02-09 | Bayer Ag | Stabile oxapenem-3-carbonsaeuren |
GB9009446D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Beecham Group Plc | Veterinary composition |
DE4027928A1 (de) * | 1990-09-04 | 1992-03-05 | Bayer Ag | Neue 2-tert.substituierte methyl-oxapenem-3-carbonsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE4030706A1 (de) * | 1990-09-28 | 1992-04-02 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
GB9201639D0 (en) * | 1992-01-25 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical formulations |
AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
DE69425131T2 (de) * | 1993-01-22 | 2001-03-15 | Smithkline Beecham Plc | Verwendung von clavulansäure und einem antibiotikum zur behandlung von infektionen |
US5760218A (en) * | 1993-03-26 | 1998-06-02 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
RO112113B1 (ro) * | 1993-03-26 | 1997-05-30 | Gist Brocades Nv | Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora |
US5821364A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-13 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts of clavulanic acid |
US5741903A (en) * | 1993-03-26 | 1998-04-21 | Gist-Brocades N.V. | Diamine salts for purification of clavulanic acid |
GB9315393D0 (en) * | 1993-07-24 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel product |
US20030219867A1 (en) * | 1993-07-24 | 2003-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Clavulanic acid dehydrogenase, preparation and use for the production of clavulanic acid |
SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
US20030109503A1 (en) * | 1995-06-06 | 2003-06-12 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pharmaceutical formulations comprising clavulanic acid alone or in combination with other beta-lactam antibiotics |
GB9515809D0 (en) * | 1995-08-02 | 1995-10-04 | Smithkline Beecham Plc | Process |
SI9500265A1 (en) * | 1995-08-28 | 1997-02-28 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration |
AR004510A1 (es) * | 1995-09-07 | 1998-12-16 | Smithkline Beecham Plc | Composiciones que comprenden amoxicilina y clavulanato, procedimientos para su preparacion y el uso de las composiciones para la fabricacion de unmedicamento |
AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
US20030124187A1 (en) * | 1997-02-14 | 2003-07-03 | Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques, | Pharmaceutical formulations comprising amoxycillin and clavulanate |
PT970236E (pt) * | 1997-02-20 | 2006-08-31 | Dsm Ip Assets Bv | Producao fermentativa de compostos valiosos a escala industrial utilizando meios quimicamente definidos |
AR015825A1 (es) * | 1997-05-28 | 2001-05-30 | Gist Brocades Bv | Produccion fermentativa de acido clavulanico bajo condiciones controladas de fosfato |
CA2336363A1 (en) * | 1998-07-03 | 2000-01-13 | Dsm N.V. | Fermentation process to produce clavulanic acid at a low concentration of free amino acids |
US6294199B1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-09-25 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising administering amoxycillin |
US6878386B1 (en) | 1999-04-13 | 2005-04-12 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection comprising amoxycillin and potassium clavulanate |
US7250176B1 (en) * | 1999-04-13 | 2007-07-31 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Method of treating a bacterial infection |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US6565882B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
WO2002030392A2 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Formulation containing amoxicillin |
US6756057B2 (en) | 2000-10-12 | 2004-06-29 | Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited | Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form |
US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
US6541014B2 (en) | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
IL150907A (en) * | 2002-07-25 | 2007-07-04 | Stephan Cherkez | Process for the preparation of stable amorphous calcium pseudomonate |
WO2005009364A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005009368A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005009365A2 (en) | 2003-07-21 | 2005-02-03 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005016311A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Robust pellet |
AU2004264356B2 (en) | 2003-08-12 | 2011-01-27 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005023184A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2005027877A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
WO2006014427A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Tablet for pulsed delivery |
US20060194285A1 (en) * | 2005-02-08 | 2006-08-31 | Wei Lian | Biological production of clavulanic acid and related compounds |
DE102005009277B4 (de) * | 2005-02-25 | 2008-07-31 | Johnson Controls Interiors Gmbh & Co. Kg | Halterung für eine Komponente |
PL1965798T3 (pl) * | 2005-12-07 | 2012-02-29 | Basilea Pharmaceutica Ag | Użyteczne antybiotyki monobaktamowe |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
US20070218038A1 (en) | 2006-03-17 | 2007-09-20 | Pegasus Biologics, Inc. | Stabilized, sterilized collagen scaffolds with active adjuncts attached |
US8299052B2 (en) * | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
WO2011152809A2 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Bilgic Mahmut | Effervescent formulations comprising cephalosporin and clavulanic acid |
RU2654692C2 (ru) | 2012-12-07 | 2018-05-22 | Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. | Ингибиторы бета-лактамаз |
WO2014110442A1 (en) | 2013-01-10 | 2014-07-17 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
EP2970340B1 (de) | 2013-03-14 | 2020-02-12 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase-hemmer |
US9511142B2 (en) | 2014-06-11 | 2016-12-06 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
US20150361108A1 (en) * | 2014-06-11 | 2015-12-17 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable beta-lactamase inhibitors |
RU2686740C2 (ru) | 2014-06-11 | 2019-04-30 | Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. | Ингибиторы бета-лактамазы |
CN108472284A (zh) | 2015-09-11 | 2018-08-31 | 维纳拓尔斯制药公司 | β-内酰胺酶抑制剂 |
WO2017100537A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
SG11201811345TA (en) | 2016-07-14 | 2019-01-30 | Achaogen Inc | Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections |
WO2018027062A1 (en) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing compounds |
CN110959008A (zh) | 2017-05-26 | 2020-04-03 | 维纳拓尔斯制药公司 | 青霉素结合蛋白抑制剂 |
US11267826B2 (en) | 2017-05-26 | 2022-03-08 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
WO2021080598A1 (en) | 2019-10-25 | 2021-04-29 | Instrumentation Laboratory Company | Biocide compositions compatible with enzyme biosensors and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3801464A (en) | 1972-02-09 | 1974-04-02 | Lilly Co Eli | Antibiotic a16886 and process for production thereof |
IE41109B1 (en) * | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Novel -lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
US4123540A (en) * | 1974-12-18 | 1978-10-31 | Beecham Group Limited | Isoclavulanic acid as an antibacterial and a β-lactamase inhibitor |
US4140764A (en) * | 1974-12-18 | 1979-02-20 | Beecham Group Limited | β-Lactamase inhibitors and process for their preparation |
YU40452B (en) * | 1975-02-07 | 1986-02-28 | Beecham Group Plc | Process for the elimination of contaminating impurities from clavulinic acid |
US4144242A (en) * | 1975-02-07 | 1979-03-13 | Glaxo Laboratories Limited | Process for the purification of clavulanic acid |
JO984B1 (en) * | 1977-10-11 | 1979-12-01 | بيتشام غروب ليمتد | A dry pharmaceutical compound with a suitable dosage unit for oral administration |
-
1975
- 1975-04-08 IE IE792/75A patent/IE41109B1/xx not_active IP Right Cessation
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1978
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1979
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1980
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- 1980-08-29 KE KE3076A patent/KE3076A/xx unknown
- 1980-09-25 HK HK547/80A patent/HK54780A/xx unknown
- 1980-12-22 CH CH947280A patent/CH630631A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-09 US US06/272,030 patent/US4526783A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-02 SE SE8105829A patent/SE453600B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-11-23 YU YU2744/81A patent/YU42745B/xx unknown
- 1981-11-23 YU YU2743/81A patent/YU42744B/xx unknown
- 1981-12-03 US US06/327,253 patent/US4525352A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-14 US US06330456 patent/US4560552C1/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-12-30 MY MY195/81A patent/MY8100195A/xx unknown
-
1983
- 1983-11-16 SE SE8306328A patent/SE8306328D0/xx unknown
-
1986
- 1986-12-16 SE SE8605405A patent/SE8605405D0/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3434708A1 (de) * | 1983-10-07 | 1985-04-18 | Laboratorio Italiano Biochimico e Farmaceutico LISAPHARMA S.p.A., Erba, Como | Pharmazeutische zusammensetzungen mit antibiotischer wirksamkeit |
Also Published As
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---|---|---|
DE2559411C2 (de) | Verwendung von Clavulansäure | |
US4110165A (en) | Process for the production of clavulanic acid | |
US6218380B1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
US6051703A (en) | Purified clavulanic acid and salts thereof | |
US4529720A (en) | Antibiotic from Streptomyces clavulicerus | |
DE2537902C2 (de) | Als Rifamycin P, Q, R und U bezeichnete Antibiotika und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0640607A1 (de) | 2-Beta-Alkenyl-penem-Sulfonverbindungen als beta- Lactamase-Hemmer | |
DE2718782A1 (de) | Antibiotika | |
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US4525353A (en) | Antibiotics | |
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US4324783A (en) | Antibacterial composition for medical use | |
DE2813922A1 (de) | Antibiotikum ps-5-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von bakteriellen infektionen | |
DE3787765T2 (de) | Antibiotika "Mureidomycine A,B,C und D" genannt, deren Verfahren zur Herstellung und deren Verwendung. | |
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CH579147A5 (en) | Antiparasitic streptomyces hygroscopicus metabolite - i.e. septamycine, as antibacterials, antiprotozoals, anthelminthics and coccidiostats |
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